SE436424B - Forfarande for framstellning av furokumariner - Google Patents

Description

'77 1 2060 - 8 42-5 (1966): Chatterjee et al: Tetrahedron Letters åg, 5223-4 (1969) m.fl.).

, För framställning av föreningarna med formeln I använder man såsom utgângsmaterial substítüerade kumariner med den allmänna formeln [i Rñ' . no O. 'ÄQO » - . i II R i vilken R betecknar detsamma som i formeln I och vilka kan fram- ställas medelst i litteraturen beskrivna förfaranden. Genom att omsätta en kumarin med formeln II, eller företrädesvis ett alkali- metallsalt därav, med en haloacetal med den allmänna formeln Rl°\\\ J RIO CH - CH2 - Hal III i vilken Rl betecknar en lägre alkylgrupp och Hal klor eller brom - i ett inert lösningsmedel eller lösningsmedelsblandning, erhålles en substituerad kumarinacetal med formeln IV, som kan överföras i motsvarande aldehyd (formel V) genom upphettning 1 en utspädd syralösning. För framställning av slutprodukten isoleras och cykliseras aldehyden eller, om så önskas, cykliseras den utan föregående isolering till en slutprodukt med formeln I genom be- lhandling med en utspädd alkalilösning. Reaktionens förlopp kan illustreras medelst följande schema: R1°\ /R1° RP CH + jfl-GIZ-klal steg A “lå Ho o \0 E10 --è o 0 o R R II III Iv g cno I \ \ a Éæeg BE; çgåo ' F/ 0 Stgg Q; R ' v. 1 1v12oeo-a vari R, R1 och Hal betecknar detsamma som ovan.

Reaktionssteget A genomföres genom att uppvärma föreningen II eller företrädesvis dess natriumsalt och föreningen III i ett inert, vattenfritt, organiskt lösningsmedel eller lösningsmedels- blandning 2-48 timmar vid 70-l70°C. Det har visat sig fördelaktigt att använda bl.a. en blandning av tetrahydrofuran och dimetylform- amid samt kokning under 24 timmar, eller dimetylformamid och en reaktionstid av 8 timmar.

I stegen B och C kan upphettningstiden variera mellan 15 min och ca 4 timmar. Förfarandet kan lätt tillämpas även i industriell skala, varvid stegen B och C kan kombineras (jfr. exempel 2). I Syntesens totala utbyte är ca 50 % av det teoretiska då det i de tidigare förfarandena varit som bäst ca 8 %. U De i reaktionsstegena A och B ovan erhållna mellanprodukterna IV och V är i och för sig nya föreningar och faller som sådana inom uppfinningens ram. .

Alla mellan- och slutprodukter.har identifierats med NHR-, IR- och massaspektra samt smältpunkter och elementaranalyser, och deras renhet bestämts med tunnskiktskromatografi.

Följande exempel belyser uppfinningen.

Exemgel l Steg A: 19,2 g (=0,l mol) 7-hydroxi-8-metoxi-kumarin löses i 70 ml vattenfritt tetrahydrofuran och 5,05 g 50 %:ig NaH-dis- persion i olja tillföres, varefter man kokar under återloppsflöde och omrörning ca 30 min. Till blandningen tillföres under omrör- ning 23,6 g (=0,l2 mol) bromacetaldehyd-dietylacetal (=bromacctal) -upplöst i 140 ml vattenfri dimetylformamid och man kokar under återloppsflöde och omrörning 24 timmar. Blandningen avkyles och eter och vatten tillföres. Eterfasen avskiljes och vattenfasen tvättas med eter. Eterextrakten sammanslås och tvättas med vatten, en utspädd KZCO3-lösning och vatten samt torkas och avdunstas till en liten volym, samt avkyles, varvid acetalen faller ut. Denna- avskiljes genom filtrering och tvättas med kall eter samt torkas, varvid man erhåller ca 18,5 g (60 % teor.) av en produkt vilken, om så önskas, kan omkristalliseras från eter, s;p; 91-3°C. _. 'rv1zogc-a äteg B: Den ovan erhållna acetalen överföres till motsvarande aldehyd på följande sätt: 30,8 g (0,1 mol) råprodukt kokas under omrörning och återlopps- flöde i 1,5 timmar i en 0,1 normal HZSO4-lösning samt avkyles, varvid aldehyden faller ut. Produkten avskiljes medelst filtrering och tvättas med vatten samt torkas. Utbytet är ca 22 g (=87 % teor.) av en färglös produkt, sp. å11o-12°c (från aceton; 1 mol kristen- vatten).

Steg C: Furokumarin med formeln I (= metoxalen, R = -OCH3) kan framställas ur ovan erhållna aldehyd på följande sätt: 23,4 g (0,1 mol) aldehyd kokas under omrörning och âterlopps- flöde 30 min i en 0,1 normal NaOH-lösning samt avkyles och sur- göres med utspädd HÉPO4, varvid en ljusgul, mjölkliknande lösning erhålles. Lösningen extraheras med CHCI3 och extraktet avdunstas till torrhet i vakuum. Den fasta återstoden omkristalliseras ur metanol. Utbytet är ca 18,5 g (=85% teor.) av en färglös produkt, s.p. 147-8°C. f Exemgel 2 Reaktionen utföres såsom i exempel l, men stegen B och C kom~ bineras så, att den sura reaktionsblandningen efter en koktid av 1,5 timmar neutraliseras och göres 0,l normal i avseende å Na0H samt kokas ytterligare under 30 min. Slutprodukten isoleras enligt exempel l, steg C.

Exempel 3 Genom att genomföra reaktionen såsom i exempel l, men genom att använda 7-hydroxykumarin såsom utgångsämne (formel II, R = H) erhålles en slutprodukt enligt formel I (R = H), vid namn psoralwn, s.p. 1eo-2°c, utbytet as s.

Exempel 4 Genom att genomföra reaktionen såsom i exempel 1, steg A, men genom att använda såsom utgângsmaterial 7-hydroxy-kumarin (formel II, R = H) samt såsom lösningsmedel dimctylformamid samt en reak- tionstid av 8 timmar vid l50°C, erhålles en acetal med formeln IV (R = H) med ett utbyte av ca 75 %, s.p. 62-4°C (från eter).

Denna acetal kan enligt exempel l, steg B, överföras i alde- hyden med formeln V, s.p. ll8-20°C (l mol kristallvatten) med ett utbyte av 95 ä.

Claims (1)

1. 7712060-a Patentkrav Förfarande för framställning av furokumariner med den allmänna formeln i vilken R betecknar väte eller en lägre alkoxigruPP» k ä n ~ n e tie c k n a t av att en substituerad kumarin med den all- männa formeln i vilken R betecknar detsamma som ovan, eller ett alkalimetall- salt därav omsättes med en haloacetal med den allmänna formeln R1° _ _ CH - CH2 - Hal III RIO i vilken Rl betecknar en lägre alkylgrupp och Hal klor eller brom, i ett inert vattenfritt organiskt lösningsmedel eller lös- níngsmedelsblandning, och den så erhållna mellanprodukten med den allmänna formeln R 0 1 OR \CH/ l CH IV 2 0 _ R i vilken R och Rl betecknar detsamma som ovan, behandlas med en utspädd syra i förhöjd temperatur, varvid en förening med formeln 1v1zoço-s erhålles, i vilken R betecknar detsamma som ovan, vilken isoleras ' och cykliseras eller, om så önskas; utan isolering cykliseras till en slutprodukt med formeln I genom behandling med en utspädd alkalilösning.