DE2749825A1 - Verfahren zur herstellung von furokumarinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von furokumarinen

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    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
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Description

PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. C. STOEPEL · DIPL.-Ü7G. W. GOLLWITZER · DIPL.-ING. P.W. MOLL
TKL. O63 41/SOOO. βΟ 3» · TELEX 40333S POSTSCHECK: ·7 LVDWIC8HAFEN ΙΤ5«2-67β · BANK· DBtJTSCBB BANK «74 LANDAU-PFALZ
>«J^ 7. November 1977 Oy Star Ab, Tampere, Finnland
Verfahren zur Herstellung von Furokumarinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von pharmäkologisch wertvollen, 8-ständig substituierten Furokumarinen der allgemeinen Formel .
(I) O
R
worin R für Viasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxy gruppe, insbesondere eine Methoxygruppe, steht. Verbindungen der Formel I kommen ih geringen Mengen in gewissen Pflanzenarten (Ammi ma jus u.dgl.) vor, aus denen man sie für pharmakologische Zwecke isoliert hat.
Die in pharmäkologi scher Hinsicht wichtigsten, Gegenstand dieser Erfindung darstellenden Furokumarine sind die der Formel I entsprechenden Verbindungen, bei denen R eine Methoxygruppe oder Wasserstoff ist, und die unter den Namen Methoxalen (= Xanthotoxin) und Psoralen bekannt sind. Verbindungen der Formel I, u.a. föethoxalen, sind bereits synthetisch hergestellt worden, jedoch mit ausserordentlich niedriger Ausbeute und unter Einsatz von Verfahren, deren Anwendung t>eim Arbeiten im industriellen Massstab schwierig ist (vgl. Lagercrantz: Ajcta Chem. Scand. 10, 647-654 (1956); Rodighiero et al.: Annal. Chimica 46, 960-67, (1956); Seshadri et. al.: Indian J. Chem. 1 (7), 291-4 (1963); de Souza et al.: J. Heterocycl. Chem. 3, 42-5 (1966); Chatterjee et al.: Tetrahedron Letters 59, 5223-4 (1969) u.a.).
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I dienen als Ausgangsstoffe substituierte Kumarine der allgemeinen Formel
809815/0588
(II)
in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat; diese Ausgangsstoffe können nach von der Literatur her bekannten Verfahren gewonnen v/erden. Bringt man Kumarin der Formel II oder besser dessen Alkalimetallsalz in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit Haloazetal der allgemeinen Formel
R1O
R1O
CH - CH2 - Hai
(tu)
- in der R-, eine niedereAlkylgruppe und Hai Chlor oder Brom bedeuten - zum Reagieren, so erhält man substituiertes Kumarinazetal der Formel IV, das durch Erhitzen in schwachkonzentrierter Säurelösung in das entsprechende Aldeliyd (Formel V) überführt werden kann. Zur Herstellung des Endproduktes wird der Aldehyd durch Erwärmen in schwachkonzentrierter basischer Lösung zyklisiert. Der Reaktionsablauf ist durch folgendes Schema charakterisiert:
R1O
III
Stufe B
Stufe C
V I
R, R, und Hai haben die gleiche Bedeutung wie in den vorangehenden Formeln,
Die Reaktionsstufe A erfolgt durch Erhitzen von II - oder besser von dessen Natriumsalz - und III in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch; Y.'ärmebehandlungsdauer 2-4-8 h, Temperatur 70-17O0C. Als günstig haben sich u.a. ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid und
909«15/058·
24sttindiges Kochen sowie Dimethylformamid und eine Reaktionszeit von 8 h erwiesen.
In den Stufen B und C kann die Erhitzungsdauer zwischen 15 min und etwa 4 h variieren. DasVerfahren lässt sich auch leicht auf industrielle Herstellung anwenden, wobei die Stufen B und C dann vereint werden können (vgl. Beispiel 2). Die Gesamtausbeute der Synthese beträgt etwa 50 % des theoretischen Viertes, während sie bei den früher dargelegten Verfahren bestenfalls ca. 8 % betragen hatte.
Die in den vorgenannten Reaktionsstufen A und B entstehenden Zwischenprodukte IV und V stellen ihrerseits neue Verbindungen dar und gehören als solche auch in den Bereich der Erfindung.
Sämtliche Zwischen- und Endprodukte wurden an Hand von KTiR-, IR- und Massenspektren, Schmelzpunkten und Elementaranalysen identifiziert, und ihre Reinheit wurde dünnschichtchromatographisch nachgewiesen.
Im folgenden wird die Erfindung an Hand von Beispielen näher beschrieben.
Beispiel 1
Stufe A
19,2 g (= 0,1 Mol) 7-Hydroxy-8-methoxy-kumarin werden in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst; der Lösung werden 5,05 g 50prozentige NaH-Di sper si on in Öl zugesetzt, und das Ganze wird unter Rühren und Rückfluss ca. 30 min lang gekocht. Dem Gemisch werden 23,6 g (= 0,12 Mol) in 140 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgelöstes Bromazealdehyd-diäthylazetal ( = Bromazetal) untergerührt; das Ganze wird unter Rühren und Rückfluss 24 h lang gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, dann werden Äther und Wasser zugesetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt, und die Wasserphase wird mit Äther gewaschen. Die Ätherextrakte (Extraktphasen) werden vereinigt, mit Wasser, schwachkonzentrierter K2C0~-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet, auf geringes Volumen eingedampft und gekühlt, wobei das Azetal ausfällt. Letzteres wird abfiltriert, mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet; das Ergebnis sind etwa 18»5 g ( β 60 % der theoretischen Menge) Produkt, das bedarfsfalls erneut aus Äther auskristallisiert werden kann. Schmp. 91-3°C.
Stufe B
Das vorangehend erhaltene Azetal wird wie folgt in den entsprechenden Aldehyd überführt:
90981g/058i
30,8 g (= 0>l Mol) Rohprodukt werden unter Rühren und Rückfluss 1,5 h lang in 1,0-normaler HoSO.-Lösung gekocht und dann abgekühlt, wobei der Aldehyd ausfällt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Als Ausbeute erhält man etwa 22 g (= 87 % der theoretischen Menge) farbloses Produkt. Schmp. 110-12 C (aus Aceton; enthält 1 Mol Kristallwasser).
Stufe C
Furokumarin der Formel I (= Methoxalen) (R = -OCH3) kann aus dem vorangehend erhaltenen Aldehyd wie folgt gewonnen werden:
23,4 g (= 0,1 Mol) Aldehyd werden unter Rühren und Rückfluss 30 min lang in 0,1-normaler Natronlauge gekocht, gekühlt und mit schwachkonzentrierter H.JPO4 gesäuert, wobei eine hellgelbe, milchige Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit CHCl3 extrahiert, und der Extrakt (Extraktphase) wird im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird in Methanol umkristallisiert. Ausbeute: ca. 18,5 g (= 85 % der theoretischen Menge) farbloses Produkt. Schmp. 147-8°C.
Beispiel 2
Die Umsetzung erfolgt wie im Beispiel 1, jedoch werden die Stufen B und C in der Form vereint, dass das saure Reaktionsgemisch nach anderthalbstündigem Kochen neutralisiert und in bezug auf NaOH 0,1-normal gemacht sowie dann noch 30 min lang gekocht wird. Die Abtrennung des Endproduktes geschieht gemäss Beispiel 1, Stufe C.
Beispiel 3
Führt man die Reaktion wie in Beispiel 1 durch, verwendet aber als Ausgangsstoff 7-Hydroxykumarin, (Formel II, R = H) , so erhält man ein Endprodukt der Formel I (R = H), bekannt unter der Bezeichnung Psoralen, Schmp. 160-20C, Ausbeute 85 %.
Beispiel 4
Führt man die Reaktion wie in Beispiel 1, Stufe A, durch, aber verwendet als Ausgangsstoff 7-Hydroxykumarin (Formel II, R = H) und als Lösungsmittel Dimethylformamid sowie eine Reaktionszeit von 8 h bei 1500C, so erhält man bei einer Ausbeute von ca. 75 % Azetal der Formel IV (R = H), Schmp. 62-4°C (aus Äther).
Dieses Azetal kann wie in Beispiel 1, Stufe B, in das Aldehyd der Formel V übergeführt werden, Schmp. 118-200C (enthält 1 Mol Kristallwasser), Ausbeute 95 %.
909815/058Ö
ORIGINAL INSPECTED

Claims (3)

Patentansprüche
1. / Verfahren zur Herstellung von Purokumarinen der allgemeinen
(D
rormel
worin R für Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man substituiertes Kumarin der allgemeinen Formel
(II)
worin R die gleiche Bedeutung wie vorangehend hat, oder dessen Al kalimetallsalz mit Haloazetal der allgemeinen Formel
CH - CH2 - Hai
(IH)
worin R, eine niedere Alkylgruppe und Hai Chlor oder Brom "bedeuten, in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zum Reagieren bringt, und man das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
OR
(IV)
worin R und R, die gleiche Bedeutung wie vorangehend haben, bei erhöhter Temperatur mit sch v/achkonzentriert er Säure behandelt, wobei man ein Produkt der Formel
909815/0588
-6-
CnO
erhält, worin R die gleiche Bedeutung wie vorangehend hat, das man durch Behandlung mit schv/achkonzentrierter basischer Lösung in das Endprodukt gemäss Formel I überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IV durch Kochen erst in saurer und danach in basischer Lösung unmittelbar in das gewünschte Endprodukt der Formel I überführt wird.
3. Zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I geeignete Verbindungen der allgemeinen Formeln
CHO
(IV und V)
worin R und R^ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben.
909815/0588
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