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Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Mercaptothiazol-5-aldehyden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Mercaptothiazol-5-aldehyden.
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Bekannt ist, daß man mit Hilfe von Formamid-Phosphoroxychlorid-Komplexen
Aldehydgruppen in Verbindungen einführen kann, die iso- oder heterocyclische Athylengruppierungen
aromatischen Charakters enthalten (A. Vilsmeier, A. Haack, Berichte der Deutschen
Chemischen Gesellschaft, Bd. 60 [1927], S. 121). Gute Ergebnisse liefert dies Verfahren
besonders bei geeignet substituierten Derivaten der Benzol-, Naphthalin-, N-Alkylindol-und
N-Alkylcarbazol-Reihe, sowie ferner bei bestimmten externen Äthylengruppierungen
(vgl. A. von Dormael, »Industrie Chimique Belge«, Bd. 16, [1951], S. 433 bis 440).
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Jedoch konnten bisher trotz zahlreicher Versuche N-heterocyclische
Systeme aromatischen Charakters, in welchen ein tertiäres Stickstoffatom mit seinen
3 Valenzen ringgebunden ist, nicht im Kern formyliert werden. So ist beispielsweise
bislang kein Fall bekanntgeworden, in dem Derivate des Pyridins, Pyrimidins, des
Thiazols oder des Oxazols mit Formamid-Phosphoroxychlorid-Komplexen in die betreffenden
kernsubstituierten Aldehyde übergeführt werden konnten.
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Da in diesen stark basischen Heteroxylen das dreiwertige ringgebundene
Stickstoffatom eine relativ hohe Elektronendichte aufweist, mußte erwartet werden,
daß das Formylchloridamidanion des Chlorphosphorsäurekomplexes an diesem Stickstoffatom
elektrophil unter Bildung eines mehr oder weniger stabilen Komplexes angreifen würde,
wodurch einerseits die Konzentration des Formylierungsmittels herabgesetzt, andererseits
der N-Heterocyclus für Kemsubstitutionen desaktiviert werden würde.
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Es wurde nun gefunden; daß man in einfacher Weise und in guten Ausbeuten
substituierte 2-Mercaptothiazol-5-aldehyde der allgemeinen Formel
in der R1 für ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest
steht und in der R2 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest
bedeutet, erhält, wenn man 2-Mercaptothiazole der allgemeinen Formel
in der die Substituenten R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls
in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, mit Addukten aus Formamid oder seinen N-substituierten
Derivaten und Phosgen, Oxalylchlorid, Cyanurchlorid oder vorzugsweise Phosphoroxychlorid,
bei 10- bis 150"C umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte der Hydrolyse unterwirft.
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Im Hinblick auf den Stand der Technik muß die erfindungsgemäße Reaktion
als überraschend bezeichnet Werden. Sie liefert in glatter Weise ausschließlich
und in hoher Reinheit die in 5-Stellung formylierten 2-Mercaptothiazole in Ausbeuten
zwischen 60 und 100010 der Theorie.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in 4-Stellung substituierten
2-Mercaptothiazole sind bis auf Ausnahmen aus der Literatur bekannt. Die bisher
nicht
beschriebenen 2-Mercaptothiazole können in gleicher Weise
hergestellt werden wie die bekannten. Die in 4-Stellung substituierten 2-Alkylmercaptothiazole
sind entweder durch Alkylierung der entsprechenden freien 2-Mercaptothiazole oder
durch Umsetzung der entsprechenden Dithiocarbamidsäurealkylester mit a-Halogenketonen
gut zugänglich. Zur Herstellung von 2-Arylmercaptothiazolen empfiehlt sich die Umsetzung
von 2-Halogenthiazolen mit den Salzen der entsprechenden Arylmercaptane. Die bisher
nicht beschriebenen, in 4-Stellung unsubstituierten 2-Mercaptothiazole können in
besonders vorteilhafter Weise aus Dithiocarbamidsäureestern und Bromacetaldehyd-acetalen
erhalten werden. Als charakteristisches Beispiel sei die Herstellung des 2-Äthylmercaptothiazols
(Beispiel 1) angeführt. (Für die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe wird
ein Schutz nicht begehrt.) Die substituierten Formamide können am Stickstoff durch
zwei Alkyl- oder einen Alkyl- und einen Arylrest substituiert sein. Als Beispiele
seien genannt: N - Formylmethylanilin, N - Formylpiperidin und Dimethylformamid.
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Die Herstellung der Addukte erfolgt in an sich bekannter Weise durch
Zutropfen des Säurechlorids zu der etwa äquimolaren Menge der N-Formylverbindung.
Dabei ist gegebenenfalls Kühlung notwendig.
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Als Lösungsmittel kommen für das erfindungsgemäße Verfahren alle
inerten organischen Lösungsmittel in Frage, insbesondere alle araliphatischen und
aromatischen Kohlenwasserstoffe und deren Halogenierungsprodukte. Als Beispiele
seien genannt: Benzol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol. Außerdem können auch die N-Formylverbindungen
im Überschuß eingesetzt werden und auf diese Weise als Lösungsmittel dienen. So
kann z. B. Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen
liegen für die erfindungsgemäße Umsetzung etwa zwischen 10 und 150"C vorzugsweise
zwischen 40 und 100"C. Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung läßt man das entsprechende
2-Mercaptothiazol mit dem Addukt in Gegenwart oder Abwesenheit von indifferenten
Lösungsmitteln bis zur vollständigen Umsetzung reagieren. Dabei ist es zweckmäßig,
daß gerührt wird. Man setzt im allgemeinen 1 bis 1,5 Mol des Komplexes auf 1 Mol
des 2-Mercaptothiazols ein.
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Das erhaltene Reaktionsprodukt wird zur Hydrolyse unter Rühren in
Wasser, vorzugsweise Eiswasser, gegeben. Die erhaltene Lösung bzw. Suspension wird
neutralisiert und der ausgeschiedene Thiazolaldehyd isoliert. Scheidet er sich nicht
oder nicht vollständig ab, so kann er durch Extraktion aus der wäßrigen Phase gewonnen
werden. Zur Extraktion eignen sich die üblichen organischen Lösungsmittel, wie Äther
und niedere Ester. Wird die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt,
so wird dies zweckmäßig vor der Isolierung des Thiazols entfernt.
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Der Thiazolaldehyd kann nach dem Trocknen durch Detillation im Vakuum
oder durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol
und Essigester, gereinigt werden. Im allgemeinen liegen die Ausbeuten zwischen 60
und praktisch 100010.
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Die Verfahrensprodukte stellen wertvolleZwischenprodukte zur Herstellung
von verschiedenartigen Endprodukten, z. B. Farbstoffen, dar.
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Beispiel 1
230 g Phosphoroxychlorid werden unter Rühren in 300 g Dimethylformamid einfließen
gelassen, wobei man durch Außenkühlung einen zu starken Temperaturanstieg vermeidet.-In
diese Mischung gießt man 145 g 2-Athylmercaptothiazol, einhelles, schwach gelbliches
Ö1 (Kp.12 = 85 bis 87°C), und erwärmt den Ansatz unter Rühren auf 800 C. Das Reaktionsgemisch
wird noch 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten; anschließend läßt man erkalten,
rührt das dunkelrote Gemisch in 1,5 1 Eiswasser und stellt mit Natronlauge schwach
alkalisch. Die erhaltene ölige Suspension wird mit Äther erschöpfend extrahiert,
der Ätherextrakt abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Verdampfen
des Äthers zurückbleibende Öl wird unter vermindertem Druck destilliert. Nach einem
Vorlauf von 77,5 g nicht umgesetzten Äthylmercaptothiazol gehen 49,5 g 2-Äthylmercaptothiazol-5-aldehyd
(61,5°/o der Theorie, unter Berücksichtigung des wiedergewonnenen Ausgangsmaterials)
als hellgelbes O1 unter einem Druck von 0,15 mm Quecksilbersäule bei 84 bis 86"C
über.
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Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 231 Ammoniumdithiocarbamat
in 350 ml Methanol mit 218 g Äthylbromid 2 Stunden bei 40"C und 1 Stunde bei 60
bis 64"C gerührt. Man läßt abkühlen, saugt von ausgefallenem Ammoniumbromid ab und
versetzt die so erhaltene, klare methanolische Lösung von Dithiocarbamidsäureäthylester
unter Rühren bei etwa 60"C tropfenweise mit 375 g Bromacetaldehyddiäthylacetal.
Das Reaktionsgemisch hält man noch 1all2 Stunden unter Rückfluß in gelindem Sieden
und destilliert dann das Methanol ab, wobei man durch Zugabe von heißem Wasser das
Volumen der Lösung konstant hält. Schließlich wird abgekühlt, mit Natronlauge schwach
- alkalisch gemacht und das ausgeschiedene 2-Äthylmercaptothiazol ausgeäthert.
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Der ätherische Extrakt wird getrocknet und das nach dem Abdampfen
des Athers zurückbleibende rohe 2-Äthylmercaptothiazol unter vermindertem Druck
destilliert. Man erhält 196 g reines Produkt, entsprechend einer Ausbeute von 71°/o
der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Bromacetal.
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Beispiel 2
170 g Phosphoroxychlorid werden bei 35 bis 40"C zu 150 g N-Methylformanilid getropft.
Nach lstündigem Rühren wird das Gemisch mit 400 ml Chlorbenzol verdünnt und dann
tropfenweise mit 145 g 2-Methylmercapto-4-methylthiazol versetzt. Man rührt 4 Stunden
bei 60"C und gießt das Reaktionsgemisch auf Eiswasser. Nach dem Neutralisieren mit
Natronlauge werden Chlorbenzol und Methylanilin mit Wasserdampf abgetrieben. Der
abgekühlte Destillationsrückstand wird ausgeäthert und der Extrakt mit Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers bleiben 104 g (6001o der Theorie) 2-Methylmercapto
-4-methylthiazol-5- aldehyd in Form
hellgelber Kristalle zurück,
die nach dem Umlösen aus Methanol-Wasser bei 104 bis 105"C schmelzen.
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Beispiel 3
Zu 260 g Dimethylformamid tropft man unter Rühren 185 g Phosphoroxychlorid, wobei
man durch geeignete Außenkühlung die Temperatur unterhalb von 35"C hält. In dieses
Gemisch läßt man 145 g 2-Methylmercapto-4-methylthiazol (helles Öl, Kp.12 = 91 bis
93"C) allmählich einfließen. Die Temperatur steigt dabei auf etwa 60° C. Anschließend
rührt man noch 21/2 Stunden bei 75 bis 80"C, läßt erkalten und trägt das Reaktionsgemisch
in 11 Eiswasser ein. Die erhaltene klare Lösung wird unter Kühlung mit Natronlauge
schwach alkalisch gemacht, wobei sich der entstandene 2-Methylmercapto-4-methylthiazol-5-aldehyd
in hellen, körnigen Kristallen abscheidet. Nach dem Absaugen und Auswaschen mit
Eiswasser löst man ihn aus Methanol-Wasser um und erhält ihn so vollständig rein
in Form fast farbloser Kristalle (F. = 104 bis 105"C). Die Ausbeute beträgt 150
g (86,6°/o der Theorie). Durch Extraktion der mit den Waschwässern vereinigten Mutterlaugen
mit Äther oder Essigester, Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und
Abdampfen des Lösungsmittels lassen sich noch geringe Mengen des Aldehyds isolieren.
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Beispiel 4
In ein nach Beispiel 3 aus 260 g Dimethylformamid und 185 g Phosphoroxychlorid hergestelltes
Gemisch werden 159 g 2-Äthylmercapto-4-methylthiazol (helles, schwach gelbliches
Öl, Kp.12 = 94 bis 95"C) eingetropft, wobei der Ansatz sich auf etwa 55 bis 60"C
erwärmt. Nach beendeter Zugabe der Thiazolverbindung rührt man noch 2 Stunden bei
70"C und gießt das erkaltete Reaktionsgemisch in 1,2 1 Eiswasser. Der gebildete
Aldehyd scheidet sich ab als hellbraunes Ol beim Versetzen der klaren Lösung mit
Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion. Man extrahiert ihn erschöpfend
mit Äther, trocknet den Extrakt mit Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und
destilliert den öligen Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhält 133 g (710/0
der Theorie) 2-Äthylmercapto-4-methylthiazol 5-aldehyd (Kp.o,z = 100 bis 103"C),
der nach einiger Zeit in der Vorlage zu schwach gelblichen Kristallen erstarrt.
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Beispiel 5
192 g Phosphoroxychlorid werden unter Rühren in 260 g Dimethylformamid getropft
wobei man
durch Außenkühlung die Temperatur unterhalb von 40"C hält. Anschließend
tropft man 187 g 2-n-Butylmercapto-4-methylthiazol (helles Ö1, Kp.n = 123,5 bis
124,5°C) hinzu und läßt das Reaktionsgemisch sich erwärmen. Man rührt noch 3 Stunden
bei 60 bis 65"C und 1 Stunde bei 80"C. Das erkaltete Reaktionsgemisch gießt man
unter Rühren in 1,5 1 Eiswasser ein, stellt mit Natronlauge schwach alkalisch und
extrahiert das ausgeschiedene Ö1 mit Äther.
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Die abgetrennte und mit Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung
wird auf dem Wasserbad eingedampft und der verbleibende hellbraune ölige Rückstand
unter vermindertem Druck destilliert. Nach einem Vorlauf von 31 g nicht umgesetztem
2-n-Butylmercapto-4-methylthiazol gehen 146 g (81 0/o der Theorie) reiner 2-n-Butylmercapto-4-methylthiazol-5-aldehyd
als schwach gelbliches bl unter einem Druck von 0,2 mm bei 115 bis 117"C über.
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Beispiel 6
207 g 2-Methylmercapto -4-phenylthiazol (helles, schwach gelbliches Ö1, Kp.o,34
= 127 bis 129"C) werden unter Rühren in ein nach Beispiel 3 hergestelltes Gemisch
aus 185 g Phosphoroxychlorid und 260 g Dimethylformamid gegeben. Der Ansatz wird
dann 1 Stunde auf 60"C gehalten, erkalten gelassen und unter Rühren in 1,5 1 Eiswasser
gegossen. Dabei scheidet sich ein gelbes Kristallisat ab. Man stellt mit Natronlauge
schwach alkalisch, rührt noch kurze Zeit nach und filtriert das Rohprodukt ab.
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Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 213 g (90,50in
der Theorie) reinen 2-Methylmercapto4-phenylthiazol-5-aldehyd in Form hellgelber
Nadeln (F. = 92,5 bis 93,5"C).
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Beispiel 7
171 g 2 - Allylmercapto - 4 - methylthiazol (ein hellgelbes Öl, Kp.12 = 108 bis
112"C), hergestellt durch Umsetzung von Dithiocarbamidsäureallylester mit Chloraceton,
tropft man unter Rühren in ein Gemisch aus 230 g Phosphoroxychlorid und 300 g Dimethylformamid
ein, bringt die Temperatur auf 85"C und hält sie 3 Stunden auf dieser Höhe.
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Man läßt erkalten und gibt das Reaktionsgemisch unter Rühren in 2
1 Eiswasser. Nach dem Neutralisieren mit Natronlauge extrahiert man die erhaltene
Lösung mit Äther, trocknet den Extrakt mit Natriumsulfat und dampft den Äther ab.
Der verbleibende ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck an einer kleinen
Kolonne destilliert. Es gehen zunächst 21 g unverändertes 2-Allylmercapto-4-methylthiazol
über, worauf man anschließend bei 112 bis 114"C und einem Druck von 0,25mm 120 g
2-Allylmercapto-4-methylthiazol-5-aldehyd als hellgelbes Öl
erhält.
Unter Berüeksichtigung des wiedergewonnenen Ausgangsmaterials beträgt die Ausbeute
680/0 der Theorie.