CS196395B2

CS196395B2 - Process for preparing linear furocumarines

Info

Publication number: CS196395B2
Application number: CS777342A
Authority: CS
Inventors: Juhani I Maeki; Pentti J Maelkoenen; Heikki E Nupponen
Original assignee: Star Oy Ab
Priority date: 1977-10-03
Filing date: 1977-11-09
Publication date: 1980-03-31
Also published as: SE436424B; FR2404641A1; SU715026A3; JPS5459280A; DE2749825A1; US4169840A; CH634575A5; BE870296A; FI772899A; PL202305A1; FR2404641B1; HU174622B; FI59598B; LU80224A1; GR63112B; FI59598C; NO773682L; JPS6139949B2; NO146540C; DK142989C

Description

Vynález se týká způsobu výroby farmakologicky významných furokumarinů substituovaných v poloze 8, obecného vzorce I

kde R značí atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo Ci-s alkoxylovou skupinu. Sloučí s výhodou methoxylovou skupinu. Sloučeniny obecného vzorce I se nalézají v malých množstvích v určitých rostlinných druzích (Ammi majus atd.), ze kterých mohou být isolovány pro farmakologické účely.

Farmakologicky nejdůležitějšími furokumariny jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R je methoxylová skupina nebo atom vodíku a které jsou známy jako methoxalen (xanthotoxin) a psoralen. Ze sloučenin obecného vzorce I byl syntetizován methoxalěn avšak s velmi nízkými výtěžky a při použití method, jejichž aplikace je v průmyslovém měřítku obtížná (sry. Lagercrantz: Acta Chem. Scand. 10, 647-654 (1956); Ródighiero a spol.: Annal. Chimica 46, 960-67 (1956)1 Seshadri a spol.: Indián J. Chem. 1 (7),

291-4 (1963); de Souza a spol.: J. Heterocycl. Chem. 3, 42-45 (1966); Chatterjee a spol.: Tetrahedron Letters 59, 5223-4 (1969) a jiní).

Sloučeniny obecného vzorce I lze podle vynálezu upotřebit při použití substituovaných kumarinů obecného vzorce II jako výchozích látek

kde R má shora uvedený význam. Výchozí látky mohou být vyrobeny způsoby známými z literatury. Reakcí kumarinu obecného vzorce II, nebo s výhodou jeho soli s alkalickým kovem, s halogenacetalem obecného vzorce III:

RiO\

CH—CH2—Hal

RiO/ (III),

19В395 kde Ri značí C1-4 alkylovou skupinu a I-Ial znamená atom chloru a bromu, v Inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel se získá kumarinacetal obecného vzorce IV, který se může přeměnit na odpovídající aldehyd obecného vzorce V zahříváním se zředěnou kyselinou. Aldehyd se cyklizuje na teplotu od 40 do 100 °C ve zředěném alkalickém roztoku a tím se vytvoří konečný produkt. Reakci ilustruje následující schéma:

CHO *

kde R, Ri a Hal mají shora uvedený význam.

Reakční stupeň A se provede zahříváním sloučeniny obecného vzorce II nebo s výhodou její sodné soli a sloučeniny obecného vzorce III v inertním bezvodém organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel po dobu 2 až 48 hodin při teplotě 70 až 170 °C. S výhodou lze použít směs tetrahydrofuranu a dimethylformamldu a vařit po dobu 24 hodin nebo lze použít dimethylformamid s reakční dobou .8 hodin.

Ve stupních В a C se může doba ohřevu pohybovat mezi 15 minutami a 4 hodinami. Tuto metodu lze snadno použít i v průmyslovém měřítku, přičemž stupně В a C se mohou spojit (srv. příklad 2). Celkový výtěžek synthesy je asi 50 % theoretlckého množství, zatímco při dřívějších způsobech toto množství nepřesahovalo 8 %.

Meziprodukty obecného vzorce IV а V získané v reakčních stupních А а В jsou nové sloučeniny.

Všechny meziprodukty a konečné produkty mohou být identifikovány pomocí infračervených spekter, spekter nukleární magnetické resonance a hmotových spekter jakož i teplotní tání a elementární analysou a jejich čistota se určí chromatografií na tenké vrstvě.

Následují příklady ilustrují předložený vynález.

Příklad 1

Stupeň A: 19,2 g (= 0,1 molu) 7-hydroxy-8-methoxykumarinu se rozpustí v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu a přidá se 5,05 g 50% olejové disperze hydridu sodného a směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 30 minut. Ke směsi se za míchání přidá 23,6 g [0,12 molu) bromacetaldehyd-diethylacetalu (bromacetal) rozpuštěného ve 140 ml bezvodého dimethylformamidu a směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 24 hodin. Směs se 0chladí a přidá se ether a voda. Etherová fáze se oddělí a vodná fáze se promyje etherem. Etherové extrakty se spojí a promyjí vodou, zředěným roztokem uhličitanu draselného a opět vodou a dále se suší a odpaří na malý objem a ochladí se, přičemž se vysráží acetal. Tento se oddělí filtrací a promyje se chladným etherem a vysuší, čímž se získá asi 18,5 g ( = 60 % teoretického množství) produktu, který se popřípadě může rekrystalisovat z etheru, teplota tání 91 až 93 °C.

Stupeň B: Acetal získaný shora uvedeným způsobem se přemění na odpovídající aldehyd následujícím způsobem:

30,8 g (= 0,1 molu) surového produktu se vaří pod zpětným chladičem v 0,1 N roztoku kyseliny sírové za míchání po dobu

1,5 hodiny a pak se ochladí, čímž se vysráží aldehyd. Produkt se oddělí filtrací a promyje se vodou a vysuší. Výtěžek je asi 22 g ( = 87 0/0 teoretického množství) bezbarvého produktu, teplota tání 110 až 112 °C (z acetonu; obsahuje 1 mol krystalové vody).

Stupeň C: Furokumarin [ = methoxalen; R = —OCHs) obecného vzorce I se může vyrobit z aldehydu získaného výše následujícím způsobem:

23,4 g [=0,1 molu) aldehydu se zahřívá pod zpětným chladičem v 0,1 N roztoku hydroxidu sodného za míchání po dobu 30 minut a pak se ochladí a okyselí zředěnou kyselinou fosforečnou, čímž se získá světle žlutý mléčný roztok. Roztok se extrahuje trichlormethanem a extrakt se odpaří do sucha ve vakuu. Pevný zbytek se rekrysta19 В 395

S lisuje z methanolu. Výtěžek je asi 18,5 g (—85 % teoretického množství) bezbarvého produktu, teplota tání 147 až 148 °C.

P ř í к 1 a d 2

Reakce se provede stejně jako v příkladě 1 s tím rozdílem, že stupně В a C se spojí tak, že se kyselá reakční směs po 1,5 hodinovém zahřívání neutralisuje pomocí 0,1 N roztoku hydroxidu sodného a dále se vaří po dobu 30 minut. Konečný produkt se isoluje podle příkladu 1, stupeň C.

Příklad 3

Reakce se provede stejně jako v příkladě 1 s tím rozdílem, že se jako výchozí látka použije 7-hydroxykumarin (obecný vzorec II, R = H) a získá se konečný produkt o becného vzorce I (R — H) nazývaný psoralen, teplota tání 160 až 162 °C, výtěžek 85 %.

Přikládá

Reakce se provede stejně jako v příkladě I, stupeň A s tím rozdílem, že se jako výchozí látka použije 7-hydroxykumarin (obecný vzorec II, R = H) a jako rozpouštědlo dlmethylformamid a reakční doba 8 hodin při 150 °C. Získá se acetal obecného vzorce IV (R = H) s výtěžkem asi 75 °/o, teplota tání je 62 až 64 °C (z etheru).

Podle příkladu 1, stupeň B, se tento acetal může přeměnit na aldehyd obecného vzorce V, teplota tání 118 až 120 °C (obsahuje 1 mol krystalické vody) s výtěžkem 95 procent.

předmět vynalezu

1. Způsob výroby lineárních furokumarinů obecného vzorce I

Claims

předmět vynalezu

1. Způsob výroby lineárních furokumarinů obecného vzorce I směsi rozpouštědel za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV kde R značí atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo Ci-5 alkoxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat substituovaný kumarin obecného vzorce II kde R má shora uvedený význam nebo jeho sůl s alkalickým kovem, s halogenacetalem obecného vzorce III

R1O\ < CH—СНг—Hal R1O/ (III), kde Ri značí C1-4 alkylovóu skupinu a Hal znamená atom chloru a bromu, v inertním bezvodém organickém rozpouštědle nebo ve kde R a Ri mají shora uvedený význam, který se nechá reagovat se zředěnou kyselinou při teplotě od 40 do 100 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce V kde R má shora uvedený význam, která se přemění na konečný produkt obecného vzorce I reakcí s roztokem alkalie.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV přímo přemění na konečný produkt obecného vzorce I nejprve zahříváním na teplotu *d 40 do 100 °C v kyselém roztoku a po té v alkalickém roztoku.