DE2705844A1

DE2705844A1 - 2-amino-3-benzoxazolylpropionsaeureverbindungen

Info

Publication number: DE2705844A1
Application number: DE19772705844
Authority: DE
Inventors: Patrick Stephen Callery; Clement Addison Stone; Jeremy Wright; Nicholas Zenker
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1976-02-13
Filing date: 1977-02-11
Publication date: 1977-08-18
Also published as: SE7701504L; NL7700948A; CH624397A5; FR2340937B1; DK31177A; FR2340937A1; US4034100A; GB1520699A; JPS5297963A

Description

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Patentanwalt« ^N Dr.-Ing. Walter Abttz Dr. Dieter F. M ο rf
Dipl.-Pliys. M. üiuschneder
8 München 86, Pienzenauerstr. 28

11. Februar 1977 15861

MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

2-Amino-3-Benzoxazolylpropionsäureverbindungen

Die Erfindimg betrifft Verbindungen der Formel

O=C

mit blutdrucksenkender Aktivität. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wie auch pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Verwendung als blutdrucksenkende Mittel.

Die Erfindung betrifft blutdrucksenkende bzw. anti-hypertonische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung. Die Erfindung betrifft insbesondere blutdrucksenkende Mittel, die eine 3-(2-subst.-Benzoxazol-5-yl)-alanin-Verbindung enthalten, Verfahren zur Herstellung und zur Verwendung der blutdrucksenkenden Mittel.

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In der Literatur wird seit langem über die Suche nach Mitteln berichtet, die zur Behandlung von hypertonischen Patienten mit annehmbaren klinischen Ergebnissen geeignet sind, geringe Nebenwirkungen, wenn überhaupt welche, zeigen. Im Handel ist natürlich eine Reihe von Produkten erhältlich, die für diesen Zweck geeignet sind. Ein Produkt, das für die Behandlung von Hochdruck besonders geeignet ist, ist die L-Form von 3-(3»4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin. Diese Verbindung und ein Verfahren zu ihrer Verwendung werden in der US-PS 3 344 023 beschrieben. Obgleich eine Anzahl anderer Verbindungen als blutdrucksenkende Arzneimittel bekannt ist, geht die Suche nach wirksameren Mitteln weiter.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind ebenfalls Alaninderiva te, wie die, die oben beschrieben wurden, sie unterscheiden sich jedoch deutlich von den bekannten Verbindungen dadurch, daß sie ein 3-(2-subst.-Benzoxazol-5-yl)-alanin enthalten.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen, die als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden können, zu schaffen.

Erfindungsgemäß sollen blutdrucksenkende Mittel geschaffen werden, bei denen die Schwierigkeiten, die auf diesem Gebiet sonst auftreten, vermieden werden oder sonst umgangen werden.

Erfindungsgemäß sollen neue Benzoxazolon-alanin-Verbindungen, die eine blutdrucksenkende Aktivität besitzen, wie auch Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen geschaffen werden.

Erfindungsgemäß sollen pharmazeutische Zubereitungen für die Verabreichung dieser Benzoxazolon-alanin-Verbindungen geschaffen werden.

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Erfindungsgemäß sollen weiterhin Verfahren zur Behandlung von Subjekten, die an Hochdruck leiden, geschaffen werden.

Gegenstand der Erfindung sind neue blutdrucksenkende Mittel bzw. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

R¹ 2

' R

ι ■

CH₂-C-CO₂R³

NH-,

worin jeder der Substituenten R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die vorstehende allgemeine Formel soll die racemischen Gemische, die D- und L-Enantiomorphen und die pharmazeutisch annehmbaren Carbonsäuresalze und Säureadditionssalze mit umfassen. Gegenstand der Erfindung weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel wie auch pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren für ihre Verwendung bei der Behandlung von an Hochdruck leidenden Subjekten zur Erniedrigung des Blutdrucks bei diesen Subjekten.

Wie angegeben, betrifft die Erfindung neue blutdrucksenkende Mittel, von denen gefunden wurde, daß sie eine blutdrucksenkende Aktivität besitzen. Diese Mittel sind somit für die Erniedrigung des Blutdrucks von Subjekten, die an Hochdruck bzw. Hypertonie leiden, geeignet. Die blutdrucksenkenden Mittel können am besten so beschrieben werden, daß sie eine Verbindung der folgenden allgemeinen Strukturformel

CH₂-C-CO₂R" NH,

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enthalten, worin jeder Substituent R ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Spezifische erfindungsgemäße Verbindungen sind z.B. die folgenden:

2-Amino-3-(2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)-propionsäure; 2-Amino-2-methyl-3- ( 2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl) -propionsäure; 2-Amino-3- (3-methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl) -propionsäure;

2-Amino-2-methyl-3- (3-methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl) -propionsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Hydrierung von 3-Nitrotyrosin unter Bildung von 3-Aminotyrosin und Umsetzung der letzteren Verbindung mit Phosgen hergestellt werden. Die erfindungsge-

mäßen Verbindungen, worin R eine Alkylgruppe bedeutet, können durch reduktive Alkylierung des Alkylesters von O,N-Diacyl-3-nitrotyrosin und anschließende Hydrolyse unter Bildung der 3-Alkylaminotyrosin-Verbindung und Behandlung der letzteren mit Phosgen hergestellt werden. Diese Umsetzungen finden bei Standardbedingungen statt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Erniedrigung von erhöhtem Blutdruck bei Säugetierspecies, z.B. Ratten, geeignet, und sie sind somit nützliche blutdrucksenkende Mittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zusammen mit einer a-Hydrazino-oc-niedrig-alkyl-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure oder ihren Salzen oder ihren niedrigen Alkylestern wirksam. Diese Verbindungen sind selbst bei der Erniedrigung des Blutdrucks in Säugetierspecies unwirksam. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden, und sie können nach Üblichen pharmazeutischen Verfahren für die Verwendung zur Erniedrigung des Blutdrucks bei Subjekten, die an Hochdruck leiden, formuliert werden. Die

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Dosiseinheiten für die Verbindungen können von etwa 0,05 bis etwa 100 mg/kg/Tag variieren. Die normalen Dosiseinheiten für die Verbindungen für die orale Verabreichung werden von etwa 10 bis etwa 500 mg/kg/Tag variieren. Für die orale Verabreichung an Menschen wird die Dosis im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 5 g/Tag, bevorzugt von etwa 0,5 bis etwa 1,5 g/Tag, liegen, üblicherweise werden die Verbindungen in kleinen, aber häufigen Gaben, z.B. 1 bis 4 Gaben/Tag, verabreicht.

Die erfindungsgemäßen blutdrucksenkenden Mittel können in den angegebenen Dosiseinheiten oral verabreicht werden. Man kann jedoch auch andere Wege, wie die lntraperitoneale, subkutane, Intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, verwenden.

Für die orale therapeutische Verabreichung können die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen mit Arzneimittelträgerstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln, Kaugummis u.a. verwendet werden. Die Menge an aktiver Verbindung in solchen therapeutisch nützlichen Zubereitungen oder Präparationen ist so, daß die geeignete Dosis erhalten wird.

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln u.a. können die folgenden Mittel enthalten: ein Bindemittel wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; und Arzneimittelträgerstoffe« wie Dicalciumphosphat; ein Desintegrationsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure u.a.; ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; und ein. Süßstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, oder ein Geschmacksmittel, wie Pfefferminz, Ul von Wintergrün oder Kirschgeschmack, kann zugegeben werden. Verschiedene andere Materialien können als überzüge oder zur sonstigen Modifizierung der

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physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können die Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein. Ein Sirup oder ein Elixier kann die aktiven Verbindungen, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie einen Kirschoder Orangen-Aromastoff, enthalten. Selbstverständlich sollte irgendein Material, das zur Herstellung irgendeiner Dosiseinheitsform verwendet wird, pharmazeutisch rein sein und im wesentlichen in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.

Als pharmazeutisch annehmbare Salze werden von der vorliegenden Erfindung die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umfaßt. Säuren, die zur Herstellung dieser Säureadditionssalze geeignet sind, umfassen inter alia anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure oder Methansulf onsäure.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiel 1

2-Amino-3- ( 2-OXObBnZOXaZoI-S-vl) -proplonsäure-hvdrochlorid

Eine Lösung aus 5,0 g (22,ImMoI) 3-Nitrotyrosin in 100 ml Essigsäure wird über Nacht mit Wasserstoff (Anfangsdruck 2,46 kg/cm = 35 psi) und 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator geschüttelt. Die Suspension wird durch eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Phosgengas (etwa 60 ml/minZ wird durch eine Lösung des Rückstands in 1n HCl (100 ml) während 1 h geblasen. Der sich beim Abkühlen bildende Niederschlag wird gesammelt und aus

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Methanol/Äther umkristallisiert, Fp. 265° (Zers.).

Beispiel 2

2-Amino-2-methyl-3-(2-oxobenzoxazol-5-yl)-propionsäurehydrochlorid

Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber 2-Amino-2-methyl-3-(3-nitro-A-hydroxyphenyl)-propionsäure anstelle von 3-Nitrotyrosin. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 3

2-Amino-3-(3-methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)-propionsäurehydrochlorid

5,0 g 3-Nitrotyrosin werden 1 h mit einem geringen Überschuß an Acetylchlorid am Rückfluß erhitzt. Das entstehende Produkt wird dann durch Kontakt mit einem Überschuß an Methanol bei sauren Bedingungen verestert. Beim Verdampfen des überschüssigen Alkohols wird der Methylester von 0,N-Diacetyl-3-nitrotyrosin gewonnen. Die reduktive Alkylierung dieses Produktes mit Wasserstoff, Formaldehyd, Natriumacetat und Raney-Nickel-Katalysator [j.Amer.Chem.Soc., 62, 69 (1940)] ergibt das 3-Methylamino-Produkt. Dieses Produkt wird dann mit 1Obiger HCl 2 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und dann mit Phosgengas unter Bildung der Titelverbindung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 behandelt.

Beispiel 4

2-Amino-2-methyl-3-(3-methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)-propionsäure

Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet aber 3-Nitro-a-methyltyrosin anstelle von 3-Nitrotyrosin. Man erhält die Titelverbindung.

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15861 Beispiel

2-Amlno-3- ( 2-oxobenzoxazol-5-Yl) -propionsäure-methvlester

Das Produkt von Beispiel 1 (0,1 Hol) wird In 1500 ml Methanol, das mit HCl-Gas gesättigt ist, 6 h am Rückfluß erhitzt. Die alkoholische Lösung wird eingedampft; man erhält ein Produkt, das aus V/asser oder Methanol/Äther umkrlstallisiert wird. Man erhält die Titelverbindung.

Claims

Merck & Co., Inc. * 15861

Patentansprüche 1. Verbindung der Formel

O»c

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worin jeder der Substituenten R¹, R und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

ρ daß jeder der Substituenten R¹, R ui atom oder eine Methylgruppe bedeutet.

daß jeder der Substituenten R¹, R und R^ ein Wasserstoff-
3. Verbindung nach Anspruch 1: 2-Amino-3-(2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)-propionsäure; 2-Amino-2-methyl-3-(2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)-propionsäure; 2-Amino-3-(3-methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)-propionsäure oder 2-Amino-2-methyl-3-(3-methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)-propionsäure .
4. Verbindung nach Anspruch 1: 2-Amino-3-(2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)-propionsäure.
5. Verbindung nach Anspruch 1: 2-Amino-2-methyl-3-(2-oxo-2H-benzoxazolr5-yl)-propionsäure.
6. Verbindung nach Anspruch 1: 2-Amino-3-(3-methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)-propionsäure.

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7. Verbindung nach Anspruch 1: 2-Amino-2-methyl-3-(3-

methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl) -propionsäure.

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