JPS601126A - 血糖レベルを下げかつ血清中のビタミンａレベルを上げるための剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式〇） ８２Ｎ　（ＣＨ２）ｍ　Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）ｎ　Ａ　（
１）（式中、Ａは式−０ＰＯ（ＯＦ＋）　２または一３
Ｏ□０１１の基であり、モしてｍおよびｎはそれぞれが
２または３を表わす） の化合物またはその塩を有効成分とする血糖レベルを下
げかつ血清中のビタミンＡレベルを上げるための経口投
与剤に関する。

一般式（１）の化合物およびその塩、特にガンマ−アミ
ノブチリル−エタノールアミンホスフェートおよびガン
マ−アミノブチリル−タウリンならびにそれらの塩は、
非常に低濃度（体重１ｋｇあたり数マイクログラム）で
投与されても、ラッ］〜において相当に血糖量を低下し
、血清中のビタミンＡ濃度を上昇させ、ニワトリの胚の
肺組織に標識された硫酸イオンの蓄積をたかめることが
わかった。

これらの化合物の薬学的性質はつぎの試験によってたし
かめられた。

この試験はおのおの２０匹からなるラットの群番；つい
て遂行された。血糖濃度値は１８時間の飢餓後に測定さ
れた。試験対象の化合物は毎日体重１ｋｇあたり１μｇ
を水溶液の形で４日間経口投与された。

測定結果はつぎのとおりである。

対照：　１０６ｍｇ％ γ−アミノブチリンコラミン・ホスフェート：　９５ｍ
ｇ％γ−アミノブチリルタウリン：　９２ｍｇ％有意水
準：おのおのｐ（０，０５ この試験は体重２００ｇの雄のウィスター・ラット（Ｖ
ｉｓｔ、ａｒ　ｒａｔ）について遂行され、各２０匹か
らなる群が使用された。試験期間は６日であった。結果
は第１表にまとめられている。

第一よ一人 投与量　ビタミンＡ　投与量　ビタミンＡ体重２００ｇ
　濃度　体重２００ｇ　濃度た糺力組　−ＬＣヒー　た
避力組　−Ｌｖし−０９，００，１１６，６）Ｋ ５　１１．５※　０．０５　１５．２＊１　１２．５＊
　０．０１　１４．８＊０．３　１３．５＊　０．００
５　１４．８＊※　有意水準：　Ｐ（０，０５ この試験は体重２．５〜３ｋｇの純系繁殖の雄ウサギに
ついてなされた。対象化合物は下記第２表にしめす量で
毎日経口投与された。血中のシリコン濃度はＧａｕｂａ
ｔｚの方法（にｌｉｎ、　Ｗｓｃｈｒｆｔ、　１４．１
７５３（１９３５））でみみの静脈から採取された５ｍ
（ｌの血液試料についておこなわれた。結果は第２表に
しめされている。

第−ｌ−表 ０（対ａ　Ｏ，１０００，０９８０，１２００，１２２
０，１３００，１５３±０．００５　±０．０１１　±
０．０１７　±０．０１６　±０．０１１　±０．０１
６５μシ日　０．０り０　０．１５６　０．１５４　０
．Ｌ８４　０．３０５　０．３３６１０μｄ日　０．１
０５　０．１７４　０．１７０　．０．２００　０．３
６８　０．３５９結果は１３日以後Ｐ　＜０．０１につ
いて有意であり。

２０日以後ｐ　＜ｏ、ｏｏｉについて有意である。

この試験は体重１１Ｏ〜１２０ｇの雄のスプレイブ・ド
ーリ−・ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ　ｒａ
ｔ）についておこなわれた。肉芽腫形成はＬｅｅ等の方
法（Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、　６２．８９５（１９７３））にしたがってな
された。背中側の皮下にうめこまれた綿球は１０日後に
除去された。綿球は６５℃で定重量になるまで乾燥され
秤量された。結果は第３表にしめされている。

Ｉ苅照　−−−５０±１．３ ■鵬　−一−５１±３．０ ＩＩＩ　２　−　−　６２±２２．Ｉ ＩＶ　２　０．１　６３±２．２ Ｖ−−０，１７５＋２．４ Ｖｌ　２　−　０．１　９２±４．０ ※　ｌｌｏｆｍａｎ−Ｌａ　Ｒｏｃｈｃ　製有意水準は
つぎのとおり ■群とｎ１群の間：　Ｐ　＜０．０５ １１群とＶ群の間：　ｐ＜ｏ、ｏｏｔ ■群と４群の間：　Ｐ＜０．０１ γ−アミノブチリルタウリンについてなされた試験にお
いて同様な結果が得られた。

一般式（りの化合物は、一般式（ＩＩ）Ｒ”　ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｍ　Ｃ０ＯＨ（ｎ）（式中。

Ｒ２はアラルコキシカルボニルであり、そしてｒｎは上
に定義したとおりである） の化合物の活性化されたエステル誘導体、好ましくはフ
ェニルエステルを一般式（Ｉｆｆ）８２Ｎ　（ＣＨ２）
。−Ａ　（ＩＩＩ）（式中。

Ａおよび■１は上に定義したとおりである）と反応させ
、そして、生成した一般式（ｒＶ）Ｒ２ＮＨ（ＣＨ２）
ｍ　Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）ｎ　Ａ　（ＩＶ）（式中。

Ａ、Ｒ２，ｒｎおよびｎは上に定義したとおりである） の化合物から保護基Ｒ２を離脱することからなる方法に
より、好都合に製造できる。この方法に含まれるアミド
結合を形成する方法はいわゆるｒ活性化エステル法」で
ある。（Ｅ、　５ｃｈｒｏｄｅｒ　ａｎｄ　Ｋ。

Ｌｉ１ｂｅ　：　”Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ″’、　
Ｖｏｌ、　１　：　Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆＰｅｐｔ、ｉｄ
ｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ
ｓｓ、　１９６５　をみよ。）得られた一般式（１）の
化合物は、所望なら。

その塩にかえることができる。保護基Ｒ１の離脱は接力
虫水添によりまたは加水分解により行うのが有利である
。

次に参考例を挙げ９本発明の剤に有効成分として使用で
きる化合物のいくつかの製法を説明する。

９’２　（飢Ｊ−（ガンマ−アミノブチリルタウリンの
調製） （ａ）　３．９４ｇ（１１ミリモル）のＮ−カルボベン
ゾキシ−γ−アミノ酪酸ｐ−ニトロフェニルエステル（
Ｊ。

（ｌｒｇ、　ＣＩ＋ｅｍ、　２７．６８４（１９６２）
）を７５ｍ　Ｑの無水ピリジンに溶解し、この溶液を０
℃に冷却する。１．２５ｇ（１０ミリモル）のタウリン
を１０ｍ　Ｑの水に溶解した溶液を上記の溶液に攪拌下
にさらに冷却することなくくわえ、さらに１．４ｍ　Ｑ
　（１０ミリモル）のトリエチルアミンをくわえる。こ
の反応混合物は室温に７２時間放置される。それから３
５℃で真空中で蒸発させる。残渣を１０ｍＱの水に溶解
し、溶液を濃塩酸で酸性化し、この酸混合物を連続抽出
器で８時間抽出してｐ−二１−口フエノールを除去する
。水相を真空中で蒸発させ、残渣を１０ｍＱの水に溶解
し。

溶液を、Ｈ＋型のＤｏｗｅｘ５０　Ｘ　２イオン交換樹
脂を充填したクロマトグラフカラムにそそぐ。カラムは
水で溶出し１５０ｍＱの溶出液をあつめる。この溶液は
もはやトリエチルアミンをふくまず３５℃で真空中で蒸
発させる。残渣は五酸化りんデシケータ−中で乾燥し、
　３．２３ｇ（９４％）のＮ−カルボベンゾキシ−γ−
アミノブチリルタウリンをうる。

（ｂ）前記の操作で得た１、４１ｇのＮ−カルボベンゾ
キシ−γ−アミノブチリルタウリンをｌ０ＩＩＩＱの水
に溶解し、その溶液を炭素を担体とするｌＯ％パラジウ
ム触媒１００ｍｇをくわえる。この混合物を２時間水素
化し、触媒を濾別し、濾液を３５℃で真空中で蒸発させ
る。えられた粗生成物を１＝１０水／アセトン混合物か
ら晶出させて０．７９８　ｇ（７６％）γ−アミノブチ
リルタウリンをうる。ＩＩｌ、Ｐ、　２４７℃。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）の特性バンドは。

３３５０　（アミド＝Ｎｌ（）　、３２００　２５００
（ＮＨ３＋）　ｖ　１６４７（アミド＝Ｃ０）　、　１
５５０（＝ＮＩｌ）　、　１１７５．１０４１．５５０
（５０３−）ａｍ−’　。

分析値　Ｃ６１１，、Ｎ２ｏ４Ｓ　（２１０，２６）と
して８１算１直　：　Ｃ：　：３４．２７％、Ｈ：　６
．７１％、Ｎ　：　１３．３２％。

Ｓ　：　１５．２５％ 実測値：　Ｃ：３４．３０％、Ｈニア、１０％、　Ｎ　
：　１２．８３％。

Ｓ　：　１／１．９０％ 参考例２（ガンマ−アミノブチリルタウリンの調ｆＭ） １０ｍｆｌの氷酢酸と１５ｍＲの３．３Ｍ臭化水素氷酢
酸溶液を３．２３ｇのＮ−カルボベンゾキシ−γ−アミ
ノブチリルタウリン（参考例１（ａ）で合成されたもの
）にくわえる。この混合物を室温で２時間放置し、それ
から３５℃で真空中で蒸発させる。油状残渣をエーテル
中で数回すりつぶし、エーテル相を傾瀉し。

残渣を水酸化カリウムのデシケータ−中で乾燥し。

えられた油状物を２ｍＡの水に溶解し、２０ｍｆｌのア
セトンをくわえて結晶させる。このようにしてえられた
粗生成物は１：１０水／アセトン混合物より再結晶させ
て１．８９．ｇ（出発物質タウリンに対して９０％）の
γ−アミノブチリルタウリンをうる。

！（ベーターアラニル−タウリンの調製）（ａ）　１．
９ｇ（５，５ミリモル）のＮ−カルボベンゾキシ−β−
アラニン−Ｐ−二トロフェニル・エステル（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓシｒｙ　４．１８８４（１９６５））を０．６
３ｇ（５ミリモル）のタウリンと参考例１　（ａ）に記
載されたように反応させて１．３５ｇ（８２％）のＮ−
カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリンをうる。

（ｂ）　Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリン
（１，３５ｇ）の保護基を参考例２に記載したように除
去する。粗生成物は１．：９水／アセトン混合物より再
結晶させて０．７４５ｇ　（出発物質のタウリンに対し
て７６％）のβ−アラニルタウリンをうる。ｍ、ｐ。

２０７〜２０９℃。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）の特性バンドは。

３３１５、３３００（アミド＝ＮＨ）、　３２００−２
６００（Ｎｌ＋３”　）。

１６８３、１６４８（アミド＝ｃｏ）、　１６４Ｂ（Ｎ
ｌ＋３”　）、　１５６３゜１５４０（アミド＝Ｎ１１
）、　１１８５．１０３４．５４０．５３５（３０３”
’　）ｃｍ−’。

実施例４　（ベーターアラニル−タウリンの調製）Ｎ−
カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリン（１、３５ｇ
）の保護基を参考例１（ｂ）に記載したように除去する
。粗生成物を１：９水／アセトン混合物または８０％水
性アルコールから再結晶させて０．７８５．（８０％）
のβ−アラニルタウリンをうる。

実施例５（ベーターアラニル−ホモタウリンの調製） （ａ）　１．９ｇ（５，５ミリモル）のＮ−カルボベン
ゾキシ−β−アラニン−Ｐ−二１−口フェニル・エステ
ルを６９６ｍｇ　（５ミリモル）のホモタウリンと参考
例１（ａ）に記載されたように反応させて、　１．３８
ｇ（８０％）のＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルホ
モタウリンをうる。

（ｂ）　１．３８．のＮ−カルボベンゾキシ−β−アラ
ニルホモタウリンの保護基を参考例２に記載したように
氷酢酸中で臭化水素で除去する。粗生成物は】：９水／
アセトン混合物が８０％水性エタノールから再結晶させ
て０．７５ｇ（７１％）のβ−アラニルホモタウリンを
うる。ｍ、ｐ、　２０５　２０７℃。

参考例６（ベーターアラニルホモタウリンの調製）１　
、３８ｇのＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルホモタ
ウリンの保護基を参考例１（ｂ）に記載したように接触
水素化によって除去して０．８０８ｇ（７７％）のβ−
アラニルホモタウリンをうる。

ｃ笈（Ｆ１７（ガンマ−アミノブチリル−エタノールア
ミンホスフェートの調製） （ａ）　３．９／Ｉｇ（１１ミリモル）のＮ−カルボベ
ンゾキシ−アミノ酪酸−ｐ−ニトロフェニル・エステル
を６０ｎｕの無水ピリジンに溶解し、その溶液を０℃に
冷却し、冷却浴をとりのぞいてから、それに１．／１１
ｇ（１０ミリモル）のリン酸エタノールアミンを２０ｍ
　Ｑの水に溶解した溶液を滴下して添加し攪拌する。

その後この溶液にさらに２．８ｍ　Ｑ　（２０ミリモル
）のトリエタノールアミンをくわえ、混合物を室温で７
２時間放置する。この溶液を３５℃で真空中で蒸発させ
、えられる油状残渣をｌｏｍＱの水で希釈し２この水溶
液を濃塩酸で酸性にし、該酸性混合物をエーテルで８時
間連続抽出する。水相を真空中で蒸発させ、油状残渣は
２０ｍ　Ｑの蒸留水に溶解し、この溶液を１１＋型のＤ
ｏｗｅｘ　５０Ｘ２イオン交換樹脂を充填したクロマト
グラフカラム（３６Ｘ　２．２ｃｍ）にそそぐ。カラム
を蒸留水で溶出し、　２５０＋ｎＱの溶出液をうる。こ
の溶出液を３５℃で真空中で蒸発させ、残渣を五酸化リ
ンデシケータ−中で乾燥し、白色の吸湿性固体をうる。

これを１＝９水／アセトン混合物から再結晶すると３．
１３ｇ（８７％）のＮ−カルボベンゾキシ−γ−アミノ
ブチリルエタノールアミン・ホスフェ−１〜かえられる
。ｍ、ｐ、　１６９−１７１℃。

赤外線吸収スペクトル（ＫＩｌｒ）の特性バンドは。

３３２３（アミド＝ＮＨ）、’　３５００−２０００（
Ｐ−０１１）、　１６８４（カルボベンゾキシ−０−Ｃ
Ｏ−Ｎｌ＋）、　１６４２（アミド＝Ｃ０）。

１５４８（アミド、＝Ｎ１１）、　１０８０（ＩＩ−結
合中のＰ＝Ｏ）、　１２８３（−ｃ−ｏ−ｐ＝ｏ）　、
りん酸エステル）、１０５０．９５０（Ｐ−０−。

アルキル）ｃ＋ｎ−’　。

（ｂ）　Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−アミノブチリルエ
タノールアミン・ホスフェート（−３，１３ｇ）の保護
基を参考例２に記載したように除去する。粗生成物は１
：９水／メタノール混合物から再結晶して１．８３ｇ（
８１％）のγ−アミノブチリルエタノールアミン・ホス
フェートをうる。ｍ、ｐ、　２０７℃。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）の特性バンドは。

３９２５、（アミド＝ＮＨ）、　３２００　２０００（
ＮＨ３＋０）ｌ−）。

１６／１２（アミド＝ｃｏ）、　１’５５８（アミド＝
Ｎ１１）、　１１４５（Ｈ−結合中のＰ＝０）、　ＬＯ
４５（巾広、不均斉ｐ−ｏ〜Ｃ−）、　９５７（均斉Ｐ
−０−Ｃ−）ｃｍ−１゜ 分析値　Ｃ６１１１５Ｎ２０５　Ｐ　（２２６，１８２
）計算値：　Ｃ”：　３１．８６％、　ＩＩ　：　６．
６８％、　Ｎ　：　１２．３９％。

Ｐ　：　１３．７０％ 実■り値：　Ｃ，：　３１．５０％、＋　ＩＩ　：　６
．９７％、　Ｎ’：　１２’、０４％。

Ｐ：１３．／１０％ 特許出願人　キノイン・ジョージセル・ニーシュ・ヴエ
ジェーセテイ・テルメーケク・ ジャーク・エルチー 代理人弁理士松井政広（外２名） 第１頁の続き ＠ｌ！　間者　ヨラーン・ヘルチェル ハジガリー国ブダペスト９マー ルトン・ウッツア３５／アー 手続補正書（１） 昭和５９年６月１日 特許庁長官　若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５９年特　許　願第０８８５４５号事件との関係　
特許出願人 一セティ０テルメーケク・ジャーク・エルチー４、代理
人 ５、　補正命令の日付自発 ６、　補正により増加する発明の数　なし全文訂正明細
書 １、発明の名称 血糖レベルを下げかつ血清中のビタミンＡレベルを上げ
るための剤 ２、特許請求の範囲 １、一般式（Ｉ） Ｈ２Ｎ　（ＣＨ２）ｍ　Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）ｎ　Ａ　（
１）（式中、Ａは式−〇ＰＯ（ＯＨ）　２または−５ｏ
２０Ｈの基であり、そしてｍおよびｎはそれぞれが２ま
たは３を表わす） の化合物またはその塩を有効成分とする血糖レベルを下
げかつ血清中のビタミンＡレベルを上げるための経口投
与剤。

２、　有効成分がガンマ−アミノブチリル−エタノール
アミンホスフェートまたはその塩である特許請求の範囲
第１項記載の剤。

３、　有効成分がガンマ−アミノブチリル−プロパノー
ルアミンホスフェートまたはその塩である特許請求の範
囲第１項記載の剤。

４、　有効成分がベーターアラニル−エタノールア゛ミ
ンホスフェートまたはその塩である特許請求の範囲第１
項記載の剤。

５、　有効成分がベーターアラニル−プロパツールアミ
ンホスフェートまたはその塩である特許請求の範囲第１
項記載の剤。

６、　有効成分がガンマ−・アミノブチリル−タウリン
またはその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。

７、　有効成分がベーターアラニル−タウリンまたはそ
の塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。

８、　有効成分がガンマ−アミノブチリル−ホモタウリ
ンまたはその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。

９、　有効成分がベーターアラニル−ホモタウリンまた
はその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤・ ３、発明の詳細な説明 本発明は、一般式（１） ％式％（１） （式中、Ａは式−〇Ｉ’０（ＯＲ）　２または一５Ｏ２
０１（（７）基であり、そしてｍおよびｎはそれぞれが
２または３を表わす） の化合物またはその塩を有効成分とする血糖レベルを下
げかっ血清中のビタミンＡレベルを上げるための経口投
与剤に関する。

一般式（、■）の化合物およびその塩、特にガンマ−ア
ミノブチリル−エタノールアミンホスフェートおよびガ
ンマ−アミノブチリル−タウリンならびにそれらの塩は
、非常に低濃度（体重１ｋｇあたり数マイクログラム）
で投与されても、ラットにおいて相当に血糖量を低下し
、血清中のビタミンＡ濃度を上方させ、ニワトリの胚の
肺組織に標識された硫酸イオンの蓄積をたがめることが
ゎがった。

これらの化合物の薬学的性質はつぎの試験によってたし
かめられた。

血糖濃度におよぼす効果 この試験はおのおの２０匹からなるラットの群について
遂行された。血糖濃度値は１８時間の飢餓後に測定され
た。試験対象の化合物は毎日体重１ｋｇあたり１μｇを
水溶液の形で４日間経口投与された。

測定結果はつどのとおりである。

対照：　１０６　ｍｇ％ γ−アミノブチリンコラミン・ホスフェート：　９５　
ｍｇ％γ−アミノブチリルタウリン：　９２　ｍＢ％有
意水準：おのおのＰ＜０．０５ 血清中ビタミンＡ濃度におよぼす軟化 この試験は体重２００ｇの雄のウィスター・ラット（Ｗ
ｉｓｔａｒ　ｒａｔ）について遂行され、各２０匹から
なる群が使用された。試験期間は６日であった。結果を
第１表に示す。

第−１−人 投与量　ビタミンＡ　投与量　ビタミンＡ体重２００ｇ
　濃度　体重２００ｇ　濃度あたりμｇ　μｇ％　あた
りμｇ　μｇ％０　９．０　．０．１　１６．６）ｅＥ
５　１１．５＊　０．０５　１５．２＊１　１２−５＊
　０．０１　１４．８＊０．３　１３．５＊　０．００
５　１４．８＊×　有意水準：　ｒ＜０．０１ γ−アミノブチリルタウリン 投与量　ビタミンＡ　投与量　ビタミンＡ体重２００ｇ
　濃度　体重２００ｇ　濃度あたりμｇ　μｇ％　鼻に
ツ）Ｉ　＝ｒ虹−０９，００，１１３，５＊ ５　１１．５＊　０．０５　１４．ＯＸ１　１１．０＊
　０．０１　１４．５＊０．３　１２．５＊　０．００
５　１４．５＊×　有意水準：　Ｐ＜０．０１ 血　シリコン゛　におよぼ　果 この試験は体重２．５〜３ｋｇの純系繁殖の雄ウサギに
ついてなされた。対象化合物は下記第２表にしめす量で
毎日経口投与された。血中のシリコン濃度はＧａｕｂａ
ｔｚの方法（にｔｉｎ、　Ｗｓｃｈｒｆｔ、４４．１７
５３（１９３５））でみみの静脈から採取された５ｍＱ
の血液試料についておこなわれた。結果を第２表に示す
。

０（対照）　０．１００　０．０９８　０．１２０　０
．１２２　０．１３０　０．１５３±０．００５±０．
０１１±０．０１７±０．０１６±０．０１１±０．０
１６５μシ日　０．０９０　０．１５６　０．１５４　
０．１８４　０．３０５　０．３３６有意水準：　※ｐ
＜ｏ、ｏｔ　ｍ来Ｉ’＜０．００１γ−アミノブチリル
タウリン ０（対照＞　０．１１０　０．１００　０．１３０　０
．１３４　０．１５０　０．１６０±０．００６　±ｏ
、ｏｉｏ　±０．０１５　±０．０１２　±０．０１０
　±０．０２１５μν日　０．１００　０．１４０　０
．１５２　０．１８０　０．３１０　０．３１０１０μ
ｄ日　０．１００　０．１６４　０．１５６　Ｑ、ＩＯ
２０，３５４０，３５０結果は１３日以後Ｐ　＜０．０
１について有意であ一す。

２０日以後ｐ　＜ｏ、ｏｏｔについて有意である。

この試験は体重１１０〜１２０ｇの雄のスプレイブ・ド
ーリ−・ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　ｒａ
ｔ）についておこなわれた。肉芽腫形成はＬｅｅ等の方
法（Ｐｈａｒｍ　。

Ｓｃｉ’、　６２．８９５（１９７３））にしたがって
なされた。背中側の皮下にうめこんだ綿球は１０日後に
取出した。

綿球を６５℃で定重量になるまで乾燥し秤量した。

結果を第３表に示す。

第−Ｊ−宍 １対照　−ｍ−５０±１．３ ■溶媒　５１±３．０ ＩＩＩ　２−−　６２±２２．ｌ ＩＶ　２　０．１　６３＋２．２ Ｖ　−−０，１７５±２．４ ＶＩ　２　−　０．１　９２±４．０ Ｉ対照　−−−５１±３．１ ■溶媒　−−−５３±５．６ １１　２　−　−　６１±６．Ｉ ＩＶ　２　０．１　６４±６．２ Ｖ　−−０，１７４±７．Ｏ Ｖｌ　２　−　０．１　９１±１５．ＯＸ　Ｈｏｆ＆１
ｎ−Ｌａ　Ｒｏｃｈｅ製有意水準はつどのとおり ■群と■群の間：　Ｐ　＜０．０５ ■群とｖ群の間：　Ｐ　＜０．００１ ■群と■群の間：　Ｐ　＜０．０１ １−爪 本発明の活性成分は、常用のアミノ酸製剤法により製剤
できる。たとえば、　Ｄｉｅ　Ｔａｂｌｅｔｔｅ。

Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ　ｕｎｄ　Ｐｒａｘｉｓ　ｄ’ｅ
ｓ　Ｔａｂｌｅｔ、ｔｉｅｒｅｎｓ。

Ｇｒａｎｕｌｉｅｒｃｎｓ　ｕｎｄ　Ｄｒａｇｉｅｒｅ
ｎｓ　（Ｅｄ、　Ｋ６ｎｔｏｒ　Ｋ、　ＧΔｕｌｅｎｄ
ｏｒｆ　ｉ、　ＷｉＪｒｔ、ｔ、　１９６６）を参照さ
れよ。たとえば、　１５０Ｂの錠剤を製造するには２次
のようにすることができる。

望亙■處 活性成分　０．０５〜１ｍｇ 殿粉（ポテト、コーンまたは小麦）６２　〜６３ｍｇマ
ンニット（またはソルビット）　８４ｍＢステアリン酸
マグネシウム　０．５〜３ｍｇタルカム　１〜２ｍｇ 計　１５軸ｇ 活性成分を表記量当り５００ｇの水に溶かし、所要量の
約半量のマンニット（またはソルビット）と混合する。

残りの量のマンニット（またはソルビット）を内相のＩ
Ｉｉ粉と混合し、これを少量宛、活性成分含有混合物に
混合する。

急性毒性（Ｌ　Ｄ　、。

本発明の活性成分は、無毒であることがよく知られてい
るアミノ酸とコラミンホスフェート、タウリンまたはホ
モタウリンとの結合体であるというその化学構造から予
期されるように完全に無毒性である。そのＬＤ、ｏは１
０’　ｍｇ／ｋｇ体重のオーダーであって、療法上無毒
性とされているレベルよりもオーダーが大である。

このように本発明の活性成分は、常用の食品添加剤であ
る食塩やグルタミン酸ナトリウムよりも毒性が低く、使
用にあたり、その毒性を問題にする必要はない。事実、
　ＬｉｃｈｔｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎの方法
により、マウスおよびラットに８日間−１０００ｍｇ／
ｋｇ体重／日を投与して観察したが。

供試動物に死はもとより認めうる異変は何らおこらなか
った。

一般式（１）の化合物は、一般式（ＩＩ）Ｒ２−ＮＨ−
（ＣＨ２）ｍ　”−ＣＯＯＨ（１１）（式中。

Ｒ２はアラルコキシカルボニルであり、そしてｍは上に
定義したとおりである） の化合物の活性化されたエステル誘導体、好ましくはｐ
−二１〜口フェニルエステルのようなフェニルエステル
を一般式（ｍ） ８２　Ｎ　（ＣＨ２）ｎ　Ａ　（ＩＩＩ）（式中。

Ａおよびｎは上に定義したとおりである）と反応させ、
そして、生成した一般式（ＩＶ）Ｒ”　−ＮＨ（ＣＨｚ
）ｍ　−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ　Ａ　（ＩＶ）（式中。

Ａ、Ｒ”、ｍおよびｎは上に定義したとおりである） の化合物から保護基Ｒ２を離脱することからな６方法に
より、好都合に製造できる。この方法に含まれるアミド
結合を形成する方法はいわゆる「活性化エステル法」で
ある。（Ｅ、　５ｃｈｒｏｄｅｒ　ａｎｄ　Ｋ。

Ｌｊ、ｉｂｅ　：“Ｔｈｅ　Ｉ”ｅｐｔｉｄｅｓ”、　
Ｖｏｌ、　１　：　Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆＰｅｐｔｉ、ｄ
ｅ　Ｓｙｒ＋ｔｈｅｓｉｓ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ
ｅｓｓ、　１９６５　をみよ。）得られた一般式（１）
の化合物は、所望なら。

その塩にかえることができる。保護基Ｒ２の離脱は接触
水添によりまたは加水分解により行うのが有利である。

次に参考例を挙げ２本発明の剤に有効成分として使用で
きる化合物のいくつかの製法を説明する。

髪ｊｒ例」工（ガンマ−アミノブチリルタウリンの調製
） （ａ）　３．９４ｇ（１１ミリモル）のＮ−カルボベン
ゾキシ−γ−アミノ酪酸Ｐ−ニトロフェニルエステル（
Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２７．６８４（１９６２））を
７５ｍＱの無ホビリジンに溶丘し、この溶液を０℃に冷
却する。１．２５ｇ（１０ミリモル）のタウリンを１０
ｍΩの水に溶解した溶液を上記の溶液に攪拌下にさらに
冷却することなくくわえ、さらに１．４ｍ　Ｑ　（１０
ミリモル）のトリエチルアミンをくわえる。この反応混
合物は室温に７２時間放置される。それから３５℃で真
空中で蒸発させる。残渣を１０ｍＱの水に溶解し、溶液
を濃塩酸で酸性化し、この酸混合物を連続抽出器で８時
間抽出してｐ−ニトロフェノールを除去する。水相を真
空中で蒸発させ、残渣を１０ｍ１２の水に溶解し。

溶液を、Ｈ＋型のＤｏνｅｘ５０　Ｘ　２イオン交換樹
脂を充填したクロマトグラフカラムにそそぐ。カラムは
水で溶出し１５０ｍ　Ｑの溶出液をあつめる。この溶液
はもはやトリエチルアミンをふくまず３５℃で真空中で
蒸発させる。残渣は五酸化りんデシケータ−中で乾燥し
、　３．２３ｇ（９４％）のＮ−カルボベンゾキシ−γ
−アミノブチリルタウリンをうる。

（ｂ）前記の操作で得た１、４１ｇのＮ−カルボベンゾ
キシ−γ−アミノブチリルタウリンを１０＋ｎＱの水に
溶解し、その溶液を炭素を担体とする１０％パラジウム
触媒１００ｍｇをくわえる。この混合物を２時間水素化
し、触媒を濾別し、濾液を３５℃で真空中で蒸発させる
。えられた粗生成物をｌ：１０水／アセトン混合物から
晶出させて０．７９８　ｇ　（７６％）γ−アミノブチ
リルタウリンをうる。　ｍ、ｐ、　２４７℃。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）の特性バンドは。

３３５０　（アミド＝ＮＨ）、　３２００−２５００（
Ｎｌ（３＋）ｔ　１６４７（アミド＝Ｃ０）、　１５５
０（＝ＮＨ）、　１１７５．１０４１．５５０（ＳＯａ
−）。ｌ１１−１゜ 分析値　ｃ６Ｈ１４Ｎ２０．　Ｓ　（２１０，２６）と
して計算値：　Ｃ：　３４．２７％、Ｈ：６．７１％、
　Ｎ　：　１３．３２％。

Ｓ　：　１５．２５％ 実測値：　Ｃ：　３４．３０％、Ｈ：　７．１０％、　
Ｎ　：　１２．８３％。

Ｓ　：　１４．９０％ 参ＪＬ剋メー（ガンマ−アミノブチリルタウリンの調製
） １０ｍｌｌｔの氷酢酸と１５ｍＱの３．３Ｍ臭化水素氷
酢酸溶液を３．２３ｇのＮ−カルボベンゾキシ−γ−ア
ミノブチリルタウリン（参考例１（ａ）で合成された力
の）にくわえる。この混合物を室温で２時間放置し、そ
れから３５℃で真空中で蒸発させる。油状残渣をエーテ
ル中で数回すりつぶし、エーテル相を傾瀉し。

残渣を水酸化カリウムのデシケータ−中で乾燥し。

えられた油状物を２ミリの水に溶解し、２０ｍｆｌのア
セトンをくわえて結晶させる。このようにしてえられた
粗生成物は１：１０水／アセトン混合物より再結晶させ
て１．８９ｇ　（出発物質タウリンに対して９０％）の
γ−アミノブチリルタウリンをうる。

側九但主（ベーターアラニル−タウリンの調製）（ａ）
　１．９ｇ（５，５ミリモル）のＮ−カルボベンゾキシ
−β−アラニン−Ｐ−ニトロフェニル・エステル（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ迭、　１８８４（１９６５））を
０．６３ｇ（５ミリモル）のタウリンと参考例１（ａ）
に記載されたように反応させて１．３５　ｇ　（８２％
）のＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリンをう
る。

（ｂ）　Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリン
（１，３５ｇ）の保護基を参考例２に記載したように除
去する。粗生成物は１：９水／アセトン混合物より再結
晶させてｏ、７４５ｇ　（出発物質のタウリンに対して
７６％）のβ−アラニルタウリンをうる。ｍ、ｐ。

２０７〜２０９℃。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）の特性バンドは。

３３１５、３３００（アミド＝ＮＨ）、　３２００．−
２６００（ＮＨ３”　）。

１６８３、１６４８（アミド＝Ｃ０）、　１６４８（Ｎ
）ｌａ　＋）、　１５６３゜１５４０（アミド＝ＮＨ）
、　１１．８５．１０３／Ｉ、　５４０．５３５（−８
Ｏ３”’　）ｃｍ−’　。

雀ワケ］ｔＡ−（ベーターアラニル−タウリンの調製）
Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリン（１，３
５Ｇ）の保護基を参考例１（ｂ）に記載したように除去
する。粗生成物を１：９水／アセトン混合物または８０
％水性アルコールから再結晶させて０．７８５　ｇ　（
８０％）のβ−アラニルタウリンをうる。

ｉ（ベーターアラニル−ホモタウリンの調製） （ａ）　１．９ｇ（５，５ミリモル）のＮ−カルボベン
ゾキシ−β−アラニン−Ｐ−ニトロフェニル・エステル
を６９６ｍｇ（５ミリモル）のホモタウリンと参考例１
（ａ）に記載されたように反応させて、　１．３８ｇ（
８０％）のＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルホモタ
ウリンをうる。

（ｂ）　１．３８ｇのＮ−カルボベンゾキシ−β−アラ
ニルホモタウリンの保護基を参考例２に記載したように
氷酢酸中で臭化水素で除去する。粗生成物は１：９水／
アセトン混合物か８０％水性エタノールから再結晶させ
て０．７５ｇ（７１％）のβ−アラニルホモタウリンを
うる。ｍ、ｐ、　２０５−２０７℃。

参１１１６（ベーターアラニルホモタウリンの調製）１
．３８ｇのＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルホモタ
ウリンの保護基を参考例１（ｂ）に記載したように接触
水素化によって除去して０．８０８ｇ（７７％）のβ−
アラニルホモタウリンをう、る。

！Ｌ！ＬＪＩＬＬ（ガンマ−アミノブチリル−エタノー
ルアミンホスフェートの調製） （ａ）　３．９４ｇ（１１ミリモル）のＮ−カルボベン
ゾキシ−アミノ醋酸−ｐ−ニトロフェニル・エステルを
６０ミリ　の無水ピリジンに溶解し、その溶液を０℃に
冷却し、冷却浴をとりのぞいてから、それに１．４１ｇ
（１０ミリモル）のリン酸エタノールアミンを２０ｍΩ
の水に溶解した溶液を滴下して添加し攪拌する。

その後この溶液にさらに２．８ｍ　Ｑ　（２０ミリモル
）のトリエタノールアミンをくわえ、混合物を室温で７
２時間放置する。この溶液を３５でで真空中で蒸発させ
、えられる油状残渣を１０ミリの水で希釈し、この水溶
液を濃塩酸で酸性にし、該酸性混合物をエーテルで８時
間連続抽出する。水相を真空中で蒸発させ、油状残渣は
２０ｍ　Ｑの蒸留水に溶解し、この溶液を１１＋型のＤ
ｏｗｅｘ　５０Ｘ２イオン交換樹脂を充填したクロマト
グラフカ゛ラム（３６Ｘ２．２ｃｍ）にそそぐ。カラム
を蒸留水で溶出し、　２５０ｍｆｌの溶出液をうるにの
溶出液を３５℃で真空中で蒸発させ、残渣を五酸化リン
デシケータ−中で乾燥し、白色の吸湿性固体をうる。こ
れを１：９水／アセトン混合物から再結晶すると３．１
３ｇ（８７％）のＮ−カルボベンゾキシ−γ−アミノブ
チリルエタノールアミン・ホスフェートかえられる。ｍ
、ｐ、１６９　１７１℃。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）の特性バンドは。

３３２３（アミド＝ＮＨ）、　３５００−２０００（［
’−０Ｈ）、　１６８４（カルボベンゾキシ−〇−ＣＯ
−Ｎ）Ｉ）、　１６４２（アミド＝　ＣＯ）　。

１５４８（アミド＝ＮＨ）、　１０８０（Ｈ−結合中の
１’＝０）、　１２８３（−Ｃ−０−Ｐ＝Ｏ）、りん酸
エステル）、　１０５０，９５０（Ｐ−０−アルキル）
ｃ「１゜ （ｂ）　Ｎ−カルボベンゾキシ＝γ−アミノブチリルエ
タノールアミン・ホスフェート（３，１３ｇ）の保護基
を参考例２に記載したように除去する。粗生成物はｌ：
９水／メタノール混合物から再結晶して１．８３ｇ（８
１％）のγ−アミノブチリルエタノールアミン・ホスフ
ェ−１−をうる。ｍ、ｐ、　２０７℃。

赤外線吸収スペクトル（にＢｒ）の特性バンドは。

３９２５　（アミド＝ＮＩ＋）、　３２００−２０００
（ＮＨ，”　０１１−　）。

１６４２（アミド＝ｃｏ）、　１５５ｇ（アミド＝ＮＨ
）、　１１４５（Ｉ＋−結合中のＰ＝０）、　１０４５
（巾広、不均斉＋ｌ−０−Ｃ−）　、　９５７（均斉Ｐ
−０−Ｃ−）ｃｍ”。

分析値　Ｃ，Ｈ１ｂＮ２０．　Ｐ　（２２６，１８２）
計算値：　Ｃ：　３１．８６％、　１１　：　６．６８
％、　Ｎ　：　１２．３９％。

１’　：　１３．７０％ 実測値：　Ｃ：　３１．５０％、Ｈ：６．９７％、　Ｎ
　：　１２．０４％。

Ｓ　：　１３．４０％ 特許出願人　キノイン・ジョージセル・ニーシュ・ヴエ
ジェーセテイ・テルメーケク・ ジャーク・エルテー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１’） Ｉ４２　Ｎ−（ＣＨ２）ｍ　Ｃ０ＮＨ（ＯＨ２）ｎ　Ａ
   　（１）（式中、Ａは式−０ＰＯ（ＯＨ）　２または一
   ５Ｏ２０）１の基であり、そしてｍおよびｎはそれぞれ
   が２または３を表わす） の化合物またはその塩を有効成分とする血糖レベルを下
   げかつ血清中のビタミンＡレベルを上げるための経口投
   与剤。 ２、　有効成分がガンマ−アミノブチリル−エタノール
   アミンホスフェートまたはその塩である特許請求の範囲
   第１項記載の剤。 ３、　有効成分がガンマ−アミノブチリル−プロパノー
   ルアミンホスフェートまたはその塩である特許請求の範
   囲第１項記載の剤。 ４、　有効成分がベーターアラニル−エタノールアミン
   ホス、フェートまたはその塩である特許請求の範囲第１
   項記載の剤。 ５、有効成分がベーターアラニル−プロパツールアミン
   ホスフェートまたはその塩である特許請求の範囲第１項
   記載の剤。 ６、　有効成分がガンマ−アミノブチリル−タウリンま
   たはその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。 ７、　有効成分がベーターアラニル−タウリンまたはそ
   の塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。 ８、　有効成分がガンマ−アミノブチリル−ホモタウリ
   ンまたはその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。 ９、　有効成分がベーターアラニル−ホモタウリンまた
   はその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。