DE3721223A1 - Glycinderivate - Google Patents

Glycinderivate

Info

Publication number
DE3721223A1
DE3721223A1 DE19873721223 DE3721223A DE3721223A1 DE 3721223 A1 DE3721223 A1 DE 3721223A1 DE 19873721223 DE19873721223 DE 19873721223 DE 3721223 A DE3721223 A DE 3721223A DE 3721223 A1 DE3721223 A1 DE 3721223A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diabetes
group
given
complications
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19873721223
Other languages
English (en)
Other versions
DE3721223C2 (de
Inventor
Masao Murase
Shigeaki Maruo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
Publication of DE3721223A1 publication Critical patent/DE3721223A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3721223C2 publication Critical patent/DE3721223C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Glycinderivate gemäß dem vorstehenden Patentanspruch, die eine ausgezeichnete inhibitorische Wirkung auf Aldosereduktase haben und nützliche Prophylaktika und therapeutische Mittel gegen Diabetes-Komplikationen sind.
Nervöse Störungen, Netzhauterkrankungen und Nierenerkrankungen sind drei wesentliche Diabetes-Komplikationen. Die ersteren wurden bei etwa 50% aller Diabetespatienten innerhalb von 10 Jahren nach Ausbruch des Diabetes beobachtet, und die letzteren beiden wurden bei etwa 80% innerhalb von 20 Jahren festgestellt. In der Tat verursachen die durch die genannten Erkrankungen repräsentierten Diabetes-Komplikationen bei den Patienten größte Beschwerden.
Die grundsätzliche Therapie bei Diabetes mellitus besteht in der Auswahl der Nahrungsmittel und Anwendung von Körperübungen sowie darin, daß je nach Notwendigkeit hilfsweise eine Arzneimitteltherapie, wie durch perorale, den Blutzuckerspiegel senkende Mittel oder Insulinpräparate, angewendet wird.
Wenn jedoch die Diabetestherapie mit Ziel auf den Blutzucker auf die Erreichung eines normalen oder annähernd normalen Zustandes nicht nur bei Hunger, sondern auch unmittelbar nach den Mahlzeiten gerichtet ist, so haben doch die konventionellen therapeutischen Maßnahmen derzeit nicht immer den gewünschten Effekt.
Folglich wurden neben der Einstellung des Blutzuckers auf einen guten Spiegel aus der Sicht der Verursachung von Diabetes-Komplikationen verschiedene therapeutische Maßnahmen vorgeschlagen.
Ein Zugang zu dem Stoffwechsel der Polyole, wie Sorbitol, Galaktitol usw., ist eine von ihnen, und es ist bekannt, daß bei diabetischen Zuständen ein Anstieg dieses Stoffwechselsystems zu beobachten ist.
Die Aldosereduktase ist ein Enzym, das Aldose (wie Glukose, Galaktose usw.) beim Menschen oder anderen Lebewesen zu dem entsprechenden Polyol (wie Sorbitol, Galaktitol usw.) reduziert, und Sorbitol, Galaktitol usw., die durch dieses Enzym erzeugt werden, sammeln sich in den Linsen des Auges, den peripheren Nerven, den Nieren usw. des an Diabetes und Galaktosämie leidenden Patienten an, woraufhin sich die vorstehend genannten Komplikationen einstellen.
Es gibt unter Bezugnahme sowohl auf Tierversuche als auch auf klinische Fälle viele Berichte, gemäß denen die Inhibierung der Aldosereduktase eine Verhütung oder Besserung der Diabetes-Komplikationen verursacht, einschließlich der durch Diabetes bedingten nervösen Störungen.
Somit werden die Aldosereduktase-Inhibitoren derzeit in erheblichem Maße weltweit als Prophylaktika und therapeutische Mittel bei Diabetes-Komplikationen angesehen.
Von Verbindungen, die denen der vorliegenden Erfindung ähnlich sind, ist beispielsweise Tolrestat (japanische Patentveröffentlichung 57/158756) bekannt geworden.
Im Rahmen der Erfindung wurde nach noch besseren Aldosereduktase-Inhibitoren gesucht, wobei eine Gruppe von Verbindungen gefunden wurde, die eine ganz ausgezeichnete pharmakologische Wirkung bei niedriger Toxizität aufweisen, was zu der vorliegenden Erfindung geführt hat.
Aufgabe der Erfindung ist es somit, neue Arzneimittel anzubieten, die eine noch ausgezeichnetere, die Aldosereduktase inhibierende Wirkung aufweisen als die herkömmlichen Mittel.
Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen gemäß dem vorstehenden Patentanspruch gelöst. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu und in der Literatur bisher nicht erwähnt. Das charakteristische Merkmal in bezug auf die chemische Struktur besteht darin, daß sie β-Hydroxyethylester des Glycins sind.
Beispiele für in der allgemeinen Formel (I) durch R repräsentierte niedere Alkylgruppen sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl usw.
Beispiele für Substituenten der durch A repräsentierten 1-Naphthylgruppe sind Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl usw. Diese Substituenten können gleich oder unterschiedlich und an einer oder beliebigen Positionen an den Naphthylring gebunden sein.
Solche Alkoxygruppen sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy usw.
Beispiele für Halogen sind Chlor, Brom, Jod, Fluor u. dgl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise auf die folgende Weise hergestellt werden:
(wobei R und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R¹ eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylniederalkylgruppe ist.)
Somit wird ein Ester (II) mit Ethylenglykol auf an sich bekannte Weise umgesetzt, um eine Umesterung herbeizuführen. Genauer gesagt, wird die Umesterung in Ethylenglykol unter Verwendung eines basischen Katalysators (wie Kaliumalkoxid, Natriumalkoxid usw.) durchgeführt (wenn R¹ die Methylgruppe ist, werden vorzugsweise Molekülsiebe A eingesetzt, um das gebildete Methanol selektiv zu adsorbieren), wodurch (I) in hoher Ausbeute erhalten wird. Die Reaktionstemperatur beträgt 50 bis 100°C, vorzugsweise 60 bis 80°C.
Alternativ wird ein saurer Katalysator (wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.) sowie ein großer Überschuß an Ethylenglykol verwendet, und wenn R¹ die Methylgruppe ist, wird das niedrigsiedende Methanol entfernt, wodurch (I) in hoher Ausbeute erhalten wird.
Noch eine andere Verfahrensweise besteht darin, daß die freie Carbonsäure von (II) auf an sich bekannte Weise verestert wird, wodurch (I) erhalten wird.
Schließlich kann (I) auch auf die folgende Weise hergestellt werden:
(wobei A und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R² eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe ist).
Als durch R² in der obigen Formel (IV) repräsentierte Schutzgruppe kann jede beliebige verwendet werden, solange sie leicht entfernbar ist, und es können alle die eingesetzt werden, die als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe üblich sind. Dies sind z. B. Methyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Acetyl, Tetrahydropyranyl, Methylthiomethyl, Methoxymethyl, β-Methoxyethoxymethyl, Benzyl u. dgl.
Jede dieser Stufen wird nachfolgend im einzelnen erläutert.
(III) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon wird mit (IV) umgesetzt, wodurch (V) erhalten wird. Diese Umsetzung kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann ein reaktionsfähiges Derivat von (III), wie z. B. Säureanhydrid, Säurehalogenid (Säurechlorid, Säurebromid usw.), aktivierter Ester (z. B. Imidazolid, 1-Benzotriazol, 2,4,5- Trichlorphenyl, Succinimid usw.) oder gemischtes Säureanhydrid (z. B. Anhydrid mit Methylcarbonat; Anhydrid mit Ethylcarbonat; Anhydrid mit Isobutylcarbonat; usw.), der Reaktion unterzogen werden.
Im Falle eines aktivierten Esters wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform usw.; einem etherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw.; und einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid usw.) mit 1-Hydroxybenzotriazol od. dgl. und einem Kondensationsmittel (z. B. N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid) bei -10°C bis Raumtemperatur durchgeführt, um den aktivierten Ester umzuwandeln und mit (IV) zu kondensieren.
Die Menge an Verbindung (IV) auf ein Mol (III) beträgt vorzugsweise 1,2 bis 2,5 Mole.
Dann wird ein Amidester von (V) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Xylol, Toluol usw.) mit Phosphorpentasulfid oder Lawesson-Reagens bei wasserfreien Bedingungen zu (VI) umgesetzt. Noch besser ist es, die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base, wie N-Ethylmorpholin, Triethylamin, Pyridin usw., durchzuführen.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise bei 80 bis 150°C, noch besser beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Menge an Phosphorpentasulfid auf ein Mol (V) beträgt 1,1 bis 3 Mole. Die Menge an Lawesson-Reagens beträgt 0,5 bis 2 Mole auf ein Mol (V).
Die Schutzgruppe(n) an (VI) wird/werden auf für die jeweils verwendete Schutzgruppe gebräuchliche Weise entfernt, wodurch (I) erhalten wird.
Das Ausgangsmaterial (II) kann auf bekannte Weise hergestellt werden (vgl. japanische Patentveröffentlichung 57/158756).
Die Verbindung (III) kann nach bekannten Verfahren gewonnen werden (vgl. japanische Patentveröffentlichung 57/158756).
Die Verbindung (IV) kann ebenfalls auf bekannte Weise hergestellt werden.
Das erhaltene (I) als solches kann nach an sich bekannten Verfahren, wie beispielsweise Einengen, Flüssigphasenumwandlung, Überführen in ein anderes Lösungsmittel, Extrahieren mit einem Lösungsmittel, Kristallisieren, Umkristallisieren, fraktionierte Destillation, Chromatographie usw., abgetrennt/gereinigt werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel eingesetzt werden, werden sie als solche oder als pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt von 0,1 bis 99,5% (vorzugsweise 0,5 bis 90%) an erfindungsgemäßer Verbindung in einem pharmazeutisch verträglichen und nichttoxischen und inerten Trägerstoff an Lebewesen, einschließlich den Menschen, verabreicht.
Als Trägerstoffe können ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und andere Hilfsmittel für pharmazeutische Rezepturen verwendet werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form dosierbarer Einheiten gegeben. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können peroral, perenteral (wie intravenös, intramuskulär, subkutan, rektal oder über das Auge) verabreicht werden. Selbstverständlich erfolgt die Gabe dosierbarer Einheiten mit für jeden Verabreichungsweg geeigneter Darreichungsform. Beispielsweise sind bei peroraler Gabe Tabletten oder Kapseln zu bevorzugen.
Es ist angebracht, die Dosis als Heilmittel gegen Diabetes- Komplikationen unter Berücksichtigung des Status des Patienten (wie Alter, Körpergewicht usw.), des Verabreichungsweges und der Art und des Ausmaßes der Erkrankungen geeignet auszuwählen. Im allgemeinen jedoch wird ein Bereich von 1 bis 1000 mg/Tag/Person (vorzugsweise 100 bis 500 mg/Tag/Person) empfohlen. In einigen Fällen kann eine kleinere Dosis ausreichen, während in anderen Fällen eine höhere Dosis erforderlich sein kann. Die Dosis kann auf mehrere Gaben pro Tag (d. h. zwei- bis dreimal täglich) verteilt werden.
Nachstehend wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand von einigen Beispielen näher erläutert. Diese Beispiele bedeuten jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches.
Beispiel 1 N-[(5-Trifluormethyl-6-methoxy-1-naphthalinyl)thioxomethyl]- N-methylglycin-β-hydroxyethylester
8,0 g N-[{5(Trifluormethyl)-6-methoxy-1-naphthalinyl}thioxo­ methyl]N-methylglycin-methylester, suspendiert in 50 ml Ethylenglykol, wurden mit 0,2 g Natriumhydrid (60%ig) auf 80°C erhitzt, 30 Minuten lang gerührt und zwei weitere Stunden im Vakuum gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung in mit Salzsäure schwach angesäuertes Eiswasser gegossen, das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel/Chloroform) gereinigt und die erhaltene ölige Substanz aus Isopropylether auskristallisiert, wonach aus Chloroform-Isopropylether umkristallisiert wurde. Es wurden 4,9 g eines blaßgelben Pulvers vom Fp. 82-83°C erhalten.
Elementaranalyse für C₁₈H₁₈F₃NO₄S:
Berechnet:C = 53,86%  H = 4,52%  N = 3,49% Gefunden:C = 54,11%  H = 4,64%  N = 3,45%
NMR (CDCl₃) δ: 2,64 (1H, s, OH, verschwand durch D₂O), 3,02 (3H, s, NCH₃), 3,90 (2H, m, -CH₂-CH₂-), 3,98 (3H, s, ArOCH₃), 4,40 (2H, m, CH₂-CH₂-), 4,47 (1H, d, J = 16 Hz, NCH₂-), 5,39 (1H, d, J = 16 Hz, NCH₂-), 7,1∼7,55 (3H, m, ), 8,0∼8,4 (2H, m, )
IR (KBr) γ cm-1: 3400, 1750, 1620, 1510, 1390, 1280, 1090
Beispiel 2 N-[(5-Jod-6-methoxy-1-naphthalinyl)thioxomethyl]-N-methyl­ glycin-β-hydroxyethylester
Zu 20 ml Ethylenglykol wurden 36 mg 60%iges Natriumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt. Dazu wurde eine Lösung von 1,95 g des N-[(5-Jod- 6-methoxy-1-naphthalinyl)thioxomethyl]-N-methylglycin- methylesters in 7 ml Toluol zugesetzt, wonach 10 ml Ethylenglykol zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei 80°C 4,5 Stunden lang gerührt. Dann wurde abgekühlt, in 10 ml 0,1 n Salzsäure gegossen, die zuvor mit kaltem Wasser verdünnt worden war. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel aus dem Filtrat verdampft, der Rückstand zum Abtrennen und Reinigen der Silikagelsäulenchromatographie unterzogen, zum Auskristallisieren mit Isopropylether versetzt und filtriert, wobei 0,98 g der Zielverbindung vom Fp. 115-119°C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C₁₇H₁₈JNO₄S:
Berechnet:C = 44,46%  H = 3,95%  N = 3,05% Gefunden:C = 44,37%  H = 3,99%  N = 3,10%
¹H-NMR (CDCl₃) δ:2,35 (1H, s, OH), 3,00 (3H, s, NCH₃), 3,50∼4,05 (2H, m, CH₂), 3,98 (3H, s, OCH₃), 4,25∼4,50 (2H, m, CH₂), 4,47 (1H, d, J = 17,0 Hz, NCH₂), 5,36 (1H, d, J = 17,0 Hz, NCH₂), 7,10∼8,21 (5H, m, arom. H)
IR (KBr) γ cm-1: 3400, 2920, 1750, 1605, 1500, 1450, 1400, 1270, 1190
Versuchsbeispiele
(A) Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm (Körpergewicht 150 bis 200 g), die man über Nacht fasten gelassen hatte, wurden bei dem Versuch eingesetzt (eine Gruppe bestand aus 4 Tieren). An alle Gruppen wurden peroral 5 g/kg Galaktose gegeben, dann wurden die Ratten nach 3 Stunden getötet, und der Ischiasnerv wurde herausgenommen und gewogen. Der Gehalt an Galaktitol in dem Ischiasnerv wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie nach der Methode von Jean-Marie Dethy (Anal. Biochem. 143, 119, 1984) gemessen. Die Testverbindung war peroral vier Stunden vor der Verabreichung der Galaktose gegeben worden. Der Vergleichsgruppe wurden 0,5% Methylcellulose gegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
(B) Männliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm (5 Tiere pro Gruppe) mit einem Körpergewicht von 150 bis 200 g, die man nicht fasten gelassen hatte, wurden eingesetzt. An alle Gruppen wurden 20% Galaktosediät (ein Gemisch von Galaktose und F-2, ein Erzeugnis der Funahashi-Farm) gegeben, die vier Tage lang gefüttert wurde. Die Testverbindung wurde peroral um 9 Uhr und um 17 Uhr vom ersten bis zum vierten Tag gegeben. Am fünften Tag wurden die Ratten getötet, der Ischiasnerv wurde herausgenommen, und die Mengen an Inositol und Galaktitol in dem Ischiasnerv wurden nach der vorstehend angegebenen Methode gemessen. Das Ergebnis ist in Tabelle 2 angegeben.
Es zeigt sich, daß die Verbindungen nach der Erfindung die in den Tabellen 1 und 2 ausgewiesenen pharmakologischen Wirkungen hatten.
Tabelle 1
Tabelle 2
Akute Toxizität
Männliche Mäuse vom ddY-Stamm (Alter 5 Wochen) wurden eingesetzt (eine Gruppe bestand aus 4 bis 5 Tieren). Das in 0,5%iger Methylcellulose in physiologischer Kochsalzlösung suspendierte Arzneimittel wurde peroral gegeben, danach wurde normal gefüttert, und die allgemeinen Symptome des Status von Tod oder Leben wurden zwei Wochen lang beobachtet. Die Todesrate ist in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
Es zeigt sich, daß alle getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrige Toxizität hatten und keine abnormen Veränderungen selbst bei Verabreichung von 1 g/kg beobachtet wurden.
Wirkung
Aus den vorstehenden Ergebnissen wird deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Ansammlung von Galaktitol inhibieren, eine bemerkenswerte, die Aldosereduktion inhibierende Wirkung bei niedriger Toxizität aufweisen und sicher als Arzneimittel für Prophylaxe und Therapie von Diabetes-Komplikationen, wie nervösen Störungen, Nieren- und Netzhauterkrankungen und grauem Star, eingesetzt werden können.

Claims (1)

1. Glycinderivate der folgenden allgemeinen Formel (I) in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und A eine substituierte oder unsubstituierte 1-Naphthylgruppe ist.
DE19873721223 1986-06-27 1987-06-26 Glycinderivate Granted DE3721223A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15214986 1986-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3721223A1 true DE3721223A1 (de) 1988-01-14
DE3721223C2 DE3721223C2 (de) 1991-11-14

Family

ID=15534103

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19873721223 Granted DE3721223A1 (de) 1986-06-27 1987-06-26 Glycinderivate
DE19873721222 Ceased DE3721222A1 (de) 1986-06-27 1987-06-26 Glycinderivate

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19873721222 Ceased DE3721222A1 (de) 1986-06-27 1987-06-26 Glycinderivate

Country Status (6)

Country Link
US (2) US4785018A (de)
JP (2) JPS63119455A (de)
DE (2) DE3721223A1 (de)
FR (2) FR2600647B1 (de)
GB (2) GB2193210B (de)
IT (2) IT1206822B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1196849B (it) * 1986-12-16 1988-11-25 Rotta Research Lab Nuovi derivati degli acidi 5 pentilammino 5 oxo pentaoico e 4 pentilammino 4 oxo butanoico ad attivita antagonista della colecistochinina e procedimento per la loro preparazione
CA1307537C (en) * 1987-12-23 1992-09-15 Jay E. Wrobel N-naphthoylglycines as aldose reductase inhibitors
US4962224A (en) * 1987-12-23 1990-10-09 American Home Products Corporation N-naphthoylglycines as aldose reductase inhibitors
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
IL124522A0 (en) * 1995-11-24 1998-12-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
CA2284035A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel quinoline- and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain
WO2002098421A1 (en) * 2001-06-05 2002-12-12 University Of Maryland, Baltimore Novel treatment for neurological and psychiatric disorders
WO2006034491A2 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Phenyl-substituted quinoline and quinazoline compounds for the treatment of diabetes

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059596A1 (de) * 1981-03-02 1982-09-08 Ayerst, Mckenna And Harrison Inc. N-Naphthoylglycin-Derivate

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3928610A (en) * 1970-06-06 1975-12-23 Hoechst Ag Benzene sulfonyl-urea preparation for treatment of diabetes mellitus and a method for treatment
US3939269A (en) * 1971-04-26 1976-02-17 Hoechst Aktiengesellschaft Benzenesulfon YL-semicarbazides for lowering blood sugar levels
JPS5216367A (en) * 1975-07-21 1977-02-07 Rikagaku Kenkyusho Plant growth control agent
US4195984A (en) * 1979-03-12 1980-04-01 Abbott Laboratories Herbicides derived from dihalo isonicotinoyl derivatives of amino acids
CA1176269A (en) * 1981-03-02 1984-10-16 Kazimir Sestanj N-naphthoylglycine derivatives
CA1182472A (en) * 1981-03-02 1985-02-12 Kazimir Sestanj N-[(2-naphthalenyl)thioxomethyl]glycine derivatives
US4337265A (en) * 1981-08-21 1982-06-29 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Cyclohepta[b]pyrrole derivatives
US4604406A (en) * 1984-11-16 1986-08-05 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. N-[6-methoxy-5-(perfluoroalkyl)-1-naphtholyl]-N-methylglycines and their thionaphthoyl analogs

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059596A1 (de) * 1981-03-02 1982-09-08 Ayerst, Mckenna And Harrison Inc. N-Naphthoylglycin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
IT1206823B (it) 1989-05-03
JPS63119455A (ja) 1988-05-24
IT8748117A0 (it) 1987-06-26
FR2600646B1 (fr) 1990-01-26
JPS6399057A (ja) 1988-04-30
DE3721222A1 (de) 1988-01-14
IT1206822B (it) 1989-05-03
GB2192002B (en) 1990-04-11
FR2600647A1 (fr) 1987-12-31
GB8715056D0 (en) 1987-08-05
DE3721223C2 (de) 1991-11-14
GB2193210A (en) 1988-02-03
GB2193210B (en) 1990-03-28
FR2600646A1 (fr) 1987-12-31
GB2192002A (en) 1987-12-31
US4970214A (en) 1990-11-13
US4785018A (en) 1988-11-15
IT8748116A0 (it) 1987-06-26
GB8715055D0 (en) 1987-08-05
FR2600647B1 (fr) 1991-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0171728B1 (de) Neue Tryptamin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0192056B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Labdan-Derivaten und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2305092C2 (de)
DE3114239C2 (de) N↑4↑-Carbamoylpiperazinpropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Mittel
EP0003029A2 (de) Neue 2-Oxo-1-pyrrolidinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung
EP0189370A2 (de) Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane
DE3721223C2 (de)
DE2234651A1 (de) Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu acetoxyessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
WO1981001285A1 (en) Substituted carboxylic ceto-acids,process for the preparation thereof,use thereof and medicinal compositions containing them
EP0665228B1 (de) Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3141387C2 (de)
DE2504045A1 (de) 16,17 dihydro-apovincaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH643830A5 (de) Bis-moranolin-derivate.
EP0405298A1 (de) Thienopyran-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0002672A2 (de) Substituierte Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2618936C3 (de) N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2727629C2 (de) 1-p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl- 3-indolyl-essigsäure-2'-phenyl-2'-carbonsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Mittel
DE1595870C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiolnicotinaten und deren Säureadditionssalzen
EP0003286B1 (de) Ergopeptidalkaloid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3718765C2 (de)
EP0196330B1 (de) Verwendung von pyrrothinderivaten
EP0665014A1 (de) 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen mit anti-arrhythmischer Wirkung
DE2513136B2 (de) N-(I -Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0313935A2 (de) Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE3520104A1 (de) Naphthoxazine, ihre herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: VOGESER, W., DIPL.-ING., PAT.-ANW., 81369 MUENCHEN BOECKER, J., DIPL.-ING. DR.-ING., PAT.- U. RECHTSANW., 60313 FRANKFURT ALBER, N., DIPL.-ING. UNIV. DIPL.-WIRTSCH.-ING.UNIV STRYCH, W., DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 81369 MUENCHEN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee