DE2203373C3 - Neue 2- [(2- Alkylbenzofuran-3-yl)-methyl] -A2 -imidazoline - Google Patents

Neue 2- [(2- Alkylbenzofuran-3-yl)-methyl] -A2 -imidazoline

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DE2203373C3
DE2203373C3 DE2203373A DE2203373A DE2203373C3 DE 2203373 C3 DE2203373 C3 DE 2203373C3 DE 2203373 A DE2203373 A DE 2203373A DE 2203373 A DE2203373 A DE 2203373A DE 2203373 C3 DE2203373 C3 DE 2203373C3
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Description

CIl, C
(II)
C)
O RlIX
worin R' eine Alkylgruppc mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, X das Anion einer starken Säure und R dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, umsetzt und Jas gebildete Säurcadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit einer Base zur freien Base umsetzt, die gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz der Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.
i. Arzneimittel mit vasokonstriktorischcr Wirkung, wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch I enthaltend.
Gegenstand der F.rfindting sind 2[(2-Alkylben/.ofuraniyl)melhyl]-tl-'-imidazoline der allgemeinen Formel I "
N
I
Il
Verbindung der allgemeinen Formel Il
NH
N
N
wobei R eine gerad- oder verzweigtkcttigc Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dargestellt sowie deren pharmazeutisch verwendbare .Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet,daß man in einem niederen Alkohol Äthylendiamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin R cmc gerad· oder vcrzwcigtketiigc Alkylgrtippe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureaddilioiissalze.
(!in weilerer Gegenstand der ΙτΠικΙιιημ ist ein Verführen /iir Herstellung der Verbindungen der Formel I. das dadurch gekennzeichnet ist. dal.) man in einem Miederen Alkohol Älhylcmliatiiin mit einer (^n"'1 c"
(U)
C) RHX
worin R' eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, X das Anion einer starken Säure darstellt, und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzt, umsetzt, und das gebildete Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit einer Base zur freien Base umsetzt, die gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz der Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.
Bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise das Athylendianiin mit dem Salz einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere dem Hydrochlorid einer Verbindung der allgemeinen Forme! II, umgesetzt werden, wobei die Umsetzung in Äthanol durchgeführt werden kann. Zur Herstellung der freien Base der Formel I kann ein einsprechendes Säureadditionssalz mit einer I0°/oigen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd umgesetzt werden.
Die durch die allgemeine Formel Il dargestellten Verbindungen können aus den entsprechenden 2-Alkylbenzofuran-Verbindungen hergestellt werden, die alle bekannte Verbindungen darstellen. Diese 2-Alkyl-benzofurane können mit Chlorwasscrstoffsäurc in Gegenwart von Trioxan umgesetzt werden, wie es von Gacrtner in J. Am. Chem. Soc. 74, 5319 (1952), beschrieben wird. Die so erhaltenen 2-Alkyl-J-chlormethyl-benzofurane können dann der Hinwirkung von Kaliumcyanid in Gegenwart von Kaliumiodid unterworfen weiden, wie es ebenfalls an gleicher Stelle beschrieben wird, um 2-Alkyl-J-cyanmcthyl-bcnzofuranc /υ schaffen.die durch die allgemeine Formel 111
C)
cn, cn
(III)
dargestellt werden, worin R dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzt.
Wenn Verbindungen der Formel III mil einer praktisch wasserfreien starken Säure, vorzugsweise mit einer wasserfreien llalogenwasscrstoffsäure, wie z.H. wasserfreie Chlorwasserstoffsäure, in einem niederen Alkohol, wie /.. B. Äthanol, behandelt werden, so erhält man die durch die allgemeine Formel Il dargestellten Verbindungen.
Ks ist nun gefunden worden, daß die crfiiu!;ingsgcmä-Den Verbindungen wertvolle pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Insbesondere ist gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im menschlichen und tierischen Körper eine bemerkenswerte periphere Vasokonsiriktorwirkung ausüben, die die crfindungsgemäßen Verbindungen für die Linderung einer Kongestion der N.iscnschlcimhaiil wertvoll macht.
Ils sind Tierversuche durchgeführt worden, um die Vasokonstriktorwirkiing der ei findungs^cmallcn Verbindungen /w untersuchen und insbesondere die Verwendbarkeit dieser Verbindungen als Vasokonstrik-
lorcn in Beziehung auf die .Schleimhaut und Haul zu bestimmen und ihre Wirkung auf die Ziliarbewegungsfähigkeit zu prüfen. Rs ist in der Tat wichtig, daß ein Mittel, das zur Bekämpfung von Kongestionszuständen der Gewebe, insbesondere von Kongestionen der Nasenschleimhaul, verwendet wird, Vasokonstriktoreigenschaften besitzt. Darüber hinaus ist es im Falle von Kongestionen der Nasenschleimhaut äußerst wünschenswert, daß das »'ngewendeie Mittel die Bewegungsfähigkeit der Zilien nicht beeinflußt, da diese zur Entfernung der Sekretion und Fremdteilchen beitragen und zur Säuberung und zum Schutz des Atmungstraktes dienen.
Vasokonstriktorwirkung auf die Schleimhaut
Dieser Versuch wurde bei einem anästhetisierten Hund durchgeführt. Es ist möglich, mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung (Temperatursonde) die Temperatur der Zahnfleischschleimhaut des Tieres aufzuzeichnen. Jedes Absinken der Temperatur zeigt eine entsprechende Reduzierung der Blutversorgung des Zahnfleisches als Folge einer Kontraktion der Blutgefäße an.
Sobald 0,01 mg/kg der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich 2-[(2-Äthy!benzofuran-3-yl)-methyl]-zl2-imidazolin in Form seines Hydrochlorids auf intravenösem Weg verabreicht war, wurde ein deutlicher und ausgedehnter Temperaturabfall der Zahnflcischschleimhaut festgestellt, der im Durchschnitt bei den verwendeten drei Gruppen von Hunden so viel wie durchschnittlich 0,5"C ausmachte.
Vasokonstriktorwirkung auf die Haut
Dieser Versuch ermöglicht die Durchfunrung einer kontinuierlichen Messung des Ausmaßes an Diffusion eines Farbstoffe!) in der behandelten Haut einer Ratte. 24 Stunden vor dem Versuch wurden die Haare von der unteren Hälfte des Rückens der angewendeten Ratten entfernt. Zu Beginn des Versuchs wurde Trypanblau intraperitoneal injiziert und IG Minuten später ein mit Chloroform getränkter Tampon 20 Sekunden lang auf den haarlosen Teil des Rückens gegeben. Ein mit einer erfindungsgemäßen Verbindung (aktive Lösung) getränkter Tampon wurde dann auf dieselbe Stelle des Körpers aller Tiere, mit Ausnahme der Vergleichsgruppe, gegeben. Bei letzterer wurde ein mit dem Verdünnungsmittel, das zur Herstellung der die erfindungsgemäßc Verbindung enthaltenden Lösung verwendet wurde, getränkter Tampon auf den haarlosen Teil des Rückens gegeben. Der Tampon wurde 1J Minuten lang auf der Stelle gehalten und dann entfernt. Line kontinuierliche Messung der Diffusion des Farbstoffes wurde dann mit einem lileklrorefleklometer sowohl bei den behandelten Tieren als auch bei den Verglcichsiieren I Stunde lang durchgeführt. Die reduzierte Diffusion des Farbstoffes bei den behandelten Tieren, wenn sie mit den Verglcidisiieren verglichen wurden, zeigt eine ansprechende Kontraktion der Blutgefäße, die den Farbstoff führen, an.
Bei dem VcrMich mit der bevorzugten crfimliingsgernäßen Verbindung, nämlich 2 [(2 Äihylben/ofuran-3-yl)-mclhyl]-<l-'-imida/olin in Form seines Hydrochlorids, wurden 6 Gruppen von fieren angewendet, wobei jede Gruppe 10 Killten umfaßt. ri (!nippen wurden mit der crfindiingsgemallen Verbindung behandelt, und I Gruppe bildete die Vergleiehsgriippe. Man erhielt die folgenden I TKcbnisse:
Prozentuale Konzentration
tier aktiven Lösiintü
I "A)
Prozentuale Reduzierung der Dill'iisinn des Farbstoffe·, im Vergleich zu den Vergk-ichslieren
IS
22
4.1
A1)
65
Darüber hinaus wurde festgestellt, daß mit der Konzentration von 10 - die Reduzierung der Diffusion des Farbstoffes noch 6 Stunden nach der Anwendung der aktiven Lösung sehr ausgeprägt war.
Ein identischer Versuch wurde mit einem anerkannten Vasokonstriktoren derselben chemischen Familie wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich '-(l-NaphthylmethylJ-imidazolin-Hydrochlorid, im folgenden kurz Naphazolin genannt, durchgeführt. Bei diesem Versuch erwies sich das Naphazolin in einer so hohen Konzentration wie 5% selbst nach einer 20 Minuten dauernden Anwendung als unwirksam.
Die Vasokonstriktorwirkung auf der Haut, die zu verminderter Diffusion des Farbstoffes führt, kann auch durch Anwendung des selben Verfahrens, außer, daß die erfindungsgemäße Verbindung zuerst auf oralem Wege verabreicht wird, demonstriert werden. Bei diesem Versuch wurde festgestellt, daß I mg/kg an 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-/]--imidazolin-Hydrochlorid eine 50%ige Reduzierung der Farbstoffdiffusion erzeugt, wobei die Verabreichung mindestens 2 Stunden dauerte.
Wirkung auf die Ziliarbewegungsfähigkeit
Dieser Versuch wurde bei gesunden Meerschweinchen, die ohne Anästhesie getötet worden waren, durchgeführt. Die Luftröhre wurde entfernt und bei 37°C in einer Locke-Ringer-Lösung aufbev. ahrt. Nachdem die Luftröhre aufgespalten war, wurden kleine Teile der Schleimhaut durch leichtes Kratzen des Ephithels mit einem Skalpel entfernt. Die überschüssige Locke-Ringer-Lösung wurde entfernt, und die Teile wurden auf einem Objektträger in einen Tropfen der Lösung, die die zu untersuchende erfindungsgemäße Verbindung enthielt, gegeben. Beobachtungen wurden mit einem Mikroskop angestellt. Es wurde auch ein Vergleichsversuch durchgeführt, bei dem das Verhalten der Zilien in einer 0,5%igen Lösung von NaCI, die die Wirkung besitzt, die Aktivität der Zilien von isoliertem Epithel aufrechtzuerhalten, untersucht wurde. Zu Vergleichszwecken wurde derselbe Versuch mit Naphazolin durchgeführt.
Als dieser Versuch mit 2-[(2-Äthylbenzofuran-Jyl)-methyll-J^-imidazolin-Hydrochlorid durchgeführt wurde, wurden die folgenden Ergebnisse aufgezeichnet:
Siihslaii/ Anzahl Prozentuale Dun liM hnill
der Men- K(IlIZCMIr. llillll hthc D.iiii-r
der I (isiiMi; der /ill.ir
hcVVCL'UMli
NaCI IO 0.5 2} Minuten
I rliiulunus- IO 0.005 2 ' MilUIICM
ΙιηκΙ,ι/πΙιη
Naphazolin 7 O.I I I Mmiil'-M
Versuche hinsichtlich der akuten Toxizitäl, die bei der Ratte auf oralem Wege durchgeführt wurden, zeigten, daß der LDy)-Wert der bevorzugten erfindungsgemä-Qen Verbindung, nämlich 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-y|)-meihyl]-il-'-iniidazolin als I lydrochloridsalz, 7,0 mg/kg betrug, was einige hundert Male größer ist als die Konzentration, die notwendig ist, um eine optimale Vaskonstriktorwirkung zu erhallen.
Zum weiteren Nachweis der Fortschrittlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden therapeutische Indices für das 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-mcthyI]-.42-imidazolin-HydrochIorid, im folgenden kurz Verbindung A genannt, bestimmt und diese den therapeutischen Indices der bekannten Verbindung Naphazolin gegenübergestellt.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Toxiziiäts-F.rgebnisse von Verbindung A und Naphazolin zusammengefaßt.
Wr- 1.1),,, von K.illcn I.Dsn von Mäusen hei oraler Wr-
ahreidiunu
ηίηιΐιιημ hei intr;ipcrilo-
iK'iilcr Wr-
ahrcichuny		 inlrapcrilonciiler
Verabreichung		 (πιμ/Κμ)
(πιμ/ΐιμ) (πιμ/ky) ft.5
C'uni-
;izolin		 0.65 1.9(1 265
Verbin
dung Λ		 5(1 ftf»
Aus diesen Toxi/.iläls-Lrgcbnissen wurden nun toxicopharmakologische Indices mit den obenerwähnten Resultaten aufgestellt:
a) Vasoconstrictor- liffckt auf die Haut
Dieser Versuch wurde mil Ratten durchgeführt.
Indices:
11 Verbindung' Λ :
2) Naphazolin:
Ι.Π,,.'-Ρ·
Hl)
0.65
0.01
IO
b) Lffeki auf die /iliarbcwegungsfähigkeit
Ls wurde ein Versuch be/iiglich des Effektes auf die Ziliarbcwfgungsfähigkcit mil Rallen durchgerührt.
Dieser Versuch verlief wie folgt: Line Ratte wurde durch intraperilonealc Verabreichung von 0.23 ecm einer b°/oigen Nairiunipcntobarhiliil-Lösung belaubt; darauf wurde ihr die Luftröhre entfernt und !>ci Zimmcrteniperaiiir in die Lösung einer physiologischen flüssigkeit gelegt. Die Luftröhre wurde in 10 bis 14 Ringe zerschnitten, wobei die Schnitte quer durch die inlcrcartilaginöscn Zwischenräume gelegt wurden. Ls wurden H his Kl Ringt' in eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung gelegt; die übrigen Ringe dienten als Koniiolle. Die Ziliarbcwcgungsfähigkeil wurde mil einem Mikroskop (2U()fachc Vergrößerung) senkrecht zu den Schnittflächen beobachtet. Dann wurde der Prozentsatz an Ringen, bei denen die gesamte Ziliarbcwcgungsfühigkcii nach 15 Minuten jufhorle. aiiftic/cichnci.
s wurden
L'rhallv-Ίΐ:
K ι hi /Lin ι .ι [ ic in in '
(li-'l Ι.ιΐΜΗΐμ
· 11 ei
Κιημυ. hei
(lit.· /iliar-
.iilllnirle
Verbindung Λ
Naphazolin
(1.(105
0.0(125
IU
25
25
5(1
Toxiko-pharmakologische Indices:
I) Verbindung A:
2) Naphazolin:
0,65
0.005
50
0.4
I M) und
0.65
O.(X)25
= 260
= 125
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur therapeutischen Verwendung gewöhnlich in form cir.es pharmazeutischen Präparats, das als wescnMichcn wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, oder vorzugsweise ein pharmazeutisch verwendbares Säurcaddilionssalz von dieser, in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger dafür umfaßt, verabreicht. Als Träger kann ein Verdünnungsmittel oder ein Arzncimittclträgcr der Art verwendet werden, wie er gewöhnlich bei der Herstellung von Medikamenten verwendet wird. Zu derartigen Verdünnungsmittel oder Arzncimittelträgcrn zählen z. B. eine oder mehrere der folgenden Substanzen; destilliertes Wasser, Natriumchlorid. Benzcthoniumchlorid, Kaliumphosphal, Dinatriumpliosphat · 2IM) und Kaliumchlorid.
Das Präparat kann derart verarbeitet werden, daß es für die gewünschte Art der Verabreichung, die auf inlranasalcm Wege erfolgen kann, geeignet ist. Zur klinischen Verwendung kann das Präparat vorteilhaft zu einer Dosicrungscinheil verarbeitet werden, die der gewünschten ArI der Verabreichung angepaßt ist, wie ■/. B. einer Lösung zur intranasalen Verabreichung.
Beispiel 1
2-[(2-Alhylben/ofuran 3-yl) niet hy I]
/l'imida/oliiillydrochloricl
a) I lerslelliiiig von 2-Älhyl i-clilormelhylben/oliiraii
In einen JIDreihalskolben, der mil einem Rührt-T, LinlauehthcrmomcRT lind einem I ropfirichter ausge-MaI.l'I war, wurden K)Og Irioxim (1,1 Mol) und 1,5 1 konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach hel'igem Rühren, um die Keaktioiismiscliiing /u emulgieren, wurden 242 g (2 Mol) 2 Älliylbcn/oluiaii lioplenweise zugefügt, während die- 'lemperaliir /wischen 25 und JO C gehalten wurde. Dieser Arbeitsgang dauerte elwa , 45 Minuten, wonach das heilige Rühren 3,5 Sld. (orlpcsiM/i wurde. Der liihiilt des Kolhein wurde in ein i'l-Ahklärgcfäl.) übergefühlt, die organische Schicht abgelrennl und die wäßrige Schicht zweimal mil einet (iesamimengc von M)OmI Pelroliilher (Kl MK) extrahiert. Die or'^nischen l'raktioncn winden vereinigt, zwei oder dreimal mil Wasser und dann mit einer wäßrigen Lösung von Bicarhonat gewaschen, bis (lit1 !.(isuiir neutral wurde. Die l.ostiiu1 wurde dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, das Lösungsmitlei unter reduziertem Druck entfernt und schließlich das zurückgebliebene 2-Äthyl-benzofuran unter Hochvakuum entfernt. Die Menge an rohem Rückstand an 2-Äthyl-3-chlormethyl-benzofuran. die man erhielt, betrug 345 g, was einer Ausbeute von 88,6% der Theorie entspricht. Der Siedepunkt lag bei 92 - 99" C bei 0,4 mm Hg unter leichter Zersetzung.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-n-Propyl-3-chloΓmethyl-benzofuran,
Kp.90-98°C/0,15mmHg,
2-lsopropyl-3-chlormethyl-benzofuran,
Kp.97-IO2°C/O,5mmHg,
2-n-Butyl-3-chlormethylbenzofuran,
Kp. IO4-l24°C/O,25mm Hg.
b) Herstellung von 2-Äthyl-3-cyanmethylbenzofuran
In einen 3-l-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Tropftrichter und einem Eintauchthermometer ausgestattet war, wurden 115 g (1,77 Mol) gepulvertes Kaliumcyanid zusammen mit 8 g Kaliumjodid und 300 ml Dimethylformamid gegeben. Zu dieser Suspension wurden 344,2 g (1,77 Mol) 2-Äthyl-3-chlormethylbenzofuran in rohem Zustand unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur des Reaktionsmediums bei 500C gehalten wurde, zugegeben. Das Rühren wurde 18 Stunden bei 200C fortgesetzt, wonach 1,5 I Eiswasser zugefügt wurden. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit 250 ml Benzol extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch fraktionierte Destillation gereinigt. Man erhielt 201,9 g 2-Äthyl-3-cyanmethyl-benzofuran mit einem Siedepunkt bei 108-110°C bei 0,1 mm Hg. Ausbeute 61,6%. Das Produkt erstarrte und schmolz bei etwa 30" C.
Auf ähnliche Weise erhielt man die folgenden Verbindungen:
2-n-Propyl-3-cyanmethyl-benzofuran,
Kp. 123-130°C/0,2mm Hg,
2-lsopropyl-3-cyanmethyl-benzofuran,
Kp. 104-107°C/0,2mmHg,
2-n-Butyl-3-cyanmethyl-benzofuran,
Kp. 135-148°C/0,5mmHg.
c) Herstellung von Äthyl(2-äthylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydroch!orid
In einen 2-1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Eintauchthermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet war, wurden 203,5 g (1,1 Mol) 2-Äthyl-3-cyanmethyl-benzofuran mit 102 ml absolutem Äthanol und 420 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Lösung wurde auf —15° C abgekühlt, und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde unter Rühren 6 Stunden eingeblasen. Während dieses Arbeitsganges wurde die Temperatur bei —5° C gehalten. Weitere 420 ml Äther wurden zugegeben, und die Lösung wurde 12 Stunden bei 200C stehengelassen. Das Äthyl(2-äthyI-benzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid, das ausgefallen war, wurde abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und getrocknet Auf diese Weise erhielt man 279 5 g mit einem Schmelzpunkt bei etwa 1400C (Zersetzung). Ausbeute: 95%.
Durch dasselbe Verfahren wurden die folgenden Verbindungen aus der entsprechenden 2-Alkyl-3-cyanmethyl-benzofuran hergestellt:
Äthyl-(2-methylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid, Fp. 118°C.
Äthyi-2-n-propylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid, Fp. 1400C.
Äthyl-(2-isopropylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid, Fp. 175- 176°C.
Äthyl-(2-n-butylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid, Fp. 122-124°C.
d)2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-/d2-imidazolin-Hydrochlorid (Formel I)
In einen 1-l-Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einem vertikalen Kühler ausgestattet war, wurden 75,5 g (0.282 Mol) Äthyl-(2-äthylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid mit 400 ml Äthanol gegeben. Unter Rühren wurde eine Lösung von 16,9 g (0,282 Mol)
.1 I f.l_.
uiaiiwi £ugviugt
ΓΛ' I " r·
wurde 1 Stunde bei 2O0C gerührt und dann 4 Stunden rückfließend erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand durch Verreiben mit wasserfreiem Äther zu einem Feststoff umgewandelt, zentrifugiert und aus Isopropylalkohol und dann aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 44,8 g 2-[(2-Äthy!benzofuran-3-yl)-methyl]- <42-imidazoiin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 193-1?: 1C. Ausbeute: 60%.
Durch dasselbe Verfahren wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Äthyl-(2-alkylbenzotbJfuranO-yO-iminoacetat-Hydrochloriden hergestellt:
2-[(2-Methylbenzofuran-3-yl)-methyl]-d2-imidazolin-Hydrochlorid, Fp. 275 - 278° C.
2-[(2-n-Propylbenzofuran-3-yl)-methyl]-zP-imidazolin-Hydrochlorid, Fp. 171 -173°C.
2-[(2-lsopropylbenzofuran-3-yl)-methyl]-■42-imidazolin-Hydrochlorid, Fp. 208 - 211°C.
2-[(2-n-Butylbenzofuran-3-yl)-methyl]-
<42-imidazolin-Hydrochlorid, Fp. 167-169°C.
Beispiel 2
2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-42-imidazolin
13,3 g 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-42-imida zolin-Hydrochlorid, das auf dieselbe Weise, wie sie ir Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt wurde, wurde in 50 ml Wasser gelöst und die entstandene Lösung mii 20 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhy droxyd alkalisch gemacht. Der Niederschlag, der siui bildete, wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und ir Äther aufgenommen. Die so entstandene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dei
Äther entfernt Der erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus einer Mischung von η-Hexan und Benzol gereinigt Auf diese Weise erhielt man 10,26 g der freien Base: 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-/l2-imidazolin mit einem Schmelzpunkt bei 118 —1200C
no Ausbeute: 90%.
Die auf diese Weise entstandene freie Base wurde zu dem Oxalat-, Sulfat- und Hydrobromidsalz, was nachfolgend beschrieben wird, umgewandelt
Oxalat
2,28 g des 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-d2-imidazolins wurden in einer geeigneten Menge ar wasserfreiem Äthyläther gelöst und die entstandene
Lösung wurde mit einer ätherischen Lösung von wasserfreier Oxalsäure angesäuert. Das Oxalatsalz, das ausgefallen war, wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Methylalkohol gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,98 g 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-zl2-imidazolin-Oxalat mit einem Schmelzpunkt bei 230-2330C unter Zersetzung. Ausbeute: c.2%.
Sulfat
2,28 g des Imidazolins als freie Base wurden in wasserfreiem Äthyläther gelöst, und die Lösung wurde mit einer ätherischen Lösung von konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Das entstandene rohe Sulfatsalz wurde durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt, wobei man 2,3 g 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-,d2-imidazolin-Sulfat mit einem Schmelzpunkt bei 176 - 179°C erhielt. Ausbeute: 71 %.
Hydrobromid
2,28 g des Imidazolins als freie Base wurden in wasserfreiem Äthyläther gelöst, und die entstandene Lösung wurde dann durch Durchblasen von wasserfreiem Bromwasserstoff angesäuert. Das entstandene rohe Hydrobromidsalz wurde nach Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt, wobei man 1,70 g 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-/d2-imidazolin-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt bei 203-2060C erhielt. Ausbeute: 55%.
Beispiel 3
Eine 0,0025%ige Lösung zur intranasalen Verabreichung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Dcslandtcil 2,5 mg
2-[(2-Äthylhcnzoruriin-3-yl)-melhyl]-
12-imidiizolin-llydrnchlnrid		 750 mg
Natriumchlorid 100 mg
Kaliumchlorid I Omg
Ben/othoniumchlorid 45 mg
Kaliumphosphat O.fi mg
Dinatriumphosphiit 21 Ι·.Ο 100ml
Destilliertes Wasser i|.s., auf
Beispiel 4
Eine 0,005%ige Lösung zur intranasalen Verabrei-
CituTig WuTuC SuS vjCm iGigCPiuCn uCSiandiCnCri hC~gC-
stellt:
Bestandteil
2-l(2-ÄthyIbenzofuran-3-yI (-methyl]· 5 mg I -imidazolin-llydrochlorid
Natriumchlorid 750 mg
Kaliumchlorid lOOmg
Benzethoniumchlorid 10 mg
Kaliumphosphat 45 mg
Dinatriumphosphat ■ 21 IjO 0,6 mg
Destilliertes Wasser q.s.. auf 100ml

Claims (1)

Patentansprüche:
1.2-[(2-Alkylbenzoruran-3-yl)-methyl]--il-1-imidazoline der allgemeinen Formel I
CH, C
(I)
NII
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