DE2659393A1

DE2659393A1 - Uebersaettigte isosorbiddinitrat- loesung, herstellungsverfahren und verwendung

Info

Publication number: DE2659393A1
Application number: DE19762659393
Authority: DE
Inventors: Guenter Dr Cordes; Ewald Giesselmann; Ulrich Dr Muench
Original assignee: Sanol Schwarz GmbH
Current assignee: Sanol Schwarz GmbH
Priority date: 1976-12-29
Filing date: 1976-12-29
Publication date: 1978-07-13
Also published as: AU2692477A; AU519761B2; AR212044A1

Description

Übersättigte Isosorbiddinitrat-Lösung, Herstellungs-
verfahren und Verwendung Die Erfindung betrifft eine übersättigte Isosorbiddinitrat-Lösung, die in Behältern abgefüllt ist, nach Patent (Patentanmeldung P 26 23 800.6-42), ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Isosorbiddinitrat (ISD) wird wie andere Salpetersäureester bereits seit längerem bei Angina pectoris in Tabletten oder Kapseln oral mit gutem Erfolg verabreicht. Neuerdings hat sich gezeigt, daß neben dieser klassischen Indikation ISD auch bei folgenden Krankheitsbildern eingesetzt werden kann: Bei linksventrikulärer Herzinsuffizienz, bei frischem Myokardinfarkt sowie bei beginnendem lungenödem.
Bei den vorstehend angeführten Indikationen weist die parenterale gegenüber der oralen Applikation Vorteile auf, da - die Patienten mit den genannten Krankheitsbildern hospitalisiert sind; - eine genaue, gesteuerte Dosierung durch Infusion erforderlich ist; und - bei parenteraler Veral:-eichung der Metabolismus des Wirkstoffs bei der ersten Leberpassage entfällt, der bekanntlich bei oraler Applikation zum Abbau wesentlicher Wirkstoffmengen zu den Mononitraten und zu Isosorbid führt.
Die Dosierung für parenteral appliziertes IST solle individuell je nach der Schwere des vorliegenden Falles erfolgen.
Die von ärztliche Seite angestrebte IDS-Konzentration in Ampullen zur Herstellung von Infusionslösungen betragt 1 mgml (- 1 g/l), 2 mgjml (= 2 g/l) oder mehr, da auf diese Weise - auch die niedrigsten in Frage kommenden Anfangskonzentrationen bei Beginn einer Behandlung in der Infusionslösung eingestellt werden könnten; - eine ausreichend hohle Konzentration für die Behandlung erzielbar wäre, ohne daß allzu große Flüssigkeitsmengen appliziert werden müssen; und - die Berechnung der Konzentration durch einfache Zahlenverhältnisse (z.B. \ mg ISD/ml) erheblich erleichtert wäre.
Der Patentanmeldung P 26 23 800.6-42 kann man entnehmen, daß der Sättigungswert einer wässerigen ISD-Lösung bei Raumtemperatur etwa 0,7 g ISD/1 beträgt. Dazu wurde in der fur die Bestimmung von Sättigungswerten üblichen Weise in Gegenwart eines ISD-Bodenkörpers gearbeitet, wobei man das ISD im Wasser bis zur Sättigung bei Raumtemperatur löste oder aus einer übersättigten und auf Raumtemperatur abgekühlten Lösung auskristallisieren ließ Die gefundenen Ergebnisse stehen auch in Übereinstimmung mit den Literaturangaben. Der folgenden Tabelle kann man entnehmen, daß die alteren Literaturangaben - bedingt durch Ungenauigkeiten - noch in einem weiten Bereich schwanken, daß dieser bereich inzwischen jedoch auf Grenzwerte von etwa 0,5 und 0,7 g/l eingeengt und damit präzisiert werden konnte.
Tabelle 1 löslichkeit von Jahr Zitat ISD in Wasser (g/l) 2 1959 Med. Prom. SSSR 13 (1959) 18 - 20 nach CA 54 Zitat 3647 h 1,1 1968 Merck Index (1968) 593 0,001089 1968 Merck Index (1968) 593 <0,5 1975 Anal. Profiles Drug Subst.
4 (1975) 231 0,68 1975 Needleman, Organic Nitrates, Springer (1975) 17 Der Patentanmeldung P 26 23 800.6-42 kann man entnehmen, daß überraschenderweise festgestellt wurde, daß sich sehr wohl ISD-Lösungen mit Konzentrationen oberhalb des Sättigungswertes bei Raumtemperatur herstellen lassen, wenn man in Abwesenheit eines ISD-Bodenkörpers arbeitet. Überraschender- und vorteilhafterweise ließen sich derartige übersättigte wässerige ISD-Lösungen auch für therapeutische -Zwecke verwenden, da sie eine nicht vorherzusehende Beständigkeit besitzen und dementsprechend lange (zumindest monatelang) ohne Veränderungen gelagert werden können. Das war umso überraschender, als es nicht gelang, im Produktionsmaßstab übersättigte Lösungen ohne Auskristallisieren in z.B. Ampullen abzufüllen, wenn man nicht die Lösungen, die Ampullen und die gesamte Abfüllapparatur bei erhöhter Temperatur hielt. Die Verwendung der übersättigten wässerigen ISD-Lösungen zur Herstellung von Infusionsiösungen war völlig-unproblematisch, da die übersättigten ISD-Lösungen dabei verdünnt wurden.
Es hat sich jedoch gezeigt, daß bei bestimmten Krankheitsbildern den Patienten durch Infusion noch größere Mengen an ISD zugeführt werden nüssen, als es mit übersättigten ISD-Lösungen auf Basis -on Wasser als alleinigem Lösungsmittel möglich ist.
Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß durch eine übersättigte wässerige ISD-Lösung gelöst, die in Behältern abgefüllt ist und zusätzlich einen Gehalt an einem physiologisch verträglichen (vorzugsweise für Infusionen geeigneten) organischen Lösungsmittel aufweist, wie Alkohole, vorzugsweise mehrwertige aliphatische Alkohole, insbesondere 034-Diole.
Die erfindungsgemäße Lösung kann 0,5 oder mehr, vorzugsweise 5, 10, 20 oder 50 oder mehr und insbesondere 100 % des organischen Lösungsmittels auf Basis der Gesamtmenge an organischem Lösungsmittel und Wasser enthalten.
Bei dem organischen Lösungsmittel kann es sich beispielsweise um 1,2-Propylenglykol handeln, das vorzugsweise in einer Menge von 100 ctO auf Basis der Gesamtmenge an organischem Lösungsmittel und Wasser vorliegt. Der Gehalt an ISD kann dabei im Bereich oberhalb des Sättigungswertes bei Raumtemperatur bis 30 g/l liegen, z.B. bis 20 g/l.
Erfindungsgemäße ISD-Lösungen können dadurch hergestellt werden, daß man ISD in einem flüssigen Medium mit einem Gehalt an Wasser und bis zu 100 s eines physiologisch verträglichen organischen Lösungsmittels auf Basis der Gesamtmenge an organischem Lösungsmittel und Wasser bei erhöhter Temperatur vollständig und entsprechend einer oberhalb des Sättigungswer tes bei Raumtemperatur liegenden Konzentration löst, die Lösung bei erhöhter Temperatur (gegebenenfalls nach Filtration) in Behälter abfüllt, die Behälter verschließt und erst danach abkühlt. Dabei kann man das ISD bei einer erhöhten Temperatur von mindestens 50 OC, z.B. etwa 80 OC oder darüber lösen und die übrigen Arbeitsgänge einschließlich des Abfüllens bei einer Temperatur von mindestens 30 OC, z.B. etwa 40 oC oder darüber durchführen.
Vorzugsweise erwärmt man die Behälter mit der Lösung mindestens 15 min lang auf mindestens 95 OC, vorzugsweise ca. 121 °C.
Als Behälter eignen sich z.B. Ampullen, die man nach den Methoden des Deutschen Arz.eibuchs sterilisieren kann.
Als flüssigen Medium kann man beispielsweise 1,2-Propylenglykol verwenden. Dabei kann man beispielsweise bei etwa 80 °C oder darüber eine Lösung mit einer ISD-Konzentration von beispieleweise 2( g/l herstellen und danach einschließlich des Abfüllens beispielsweise bei mindestens 30 °C, : z.B. etwa 40 °C oder darüber arbeiten Die erfindungsgemäßen ISD-Lösungen sind zur Herstellung von Infusionlösungen geeignet.
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 Es wurde ISD in 1,2-Propylenglykol in der Wärme bis zu einer Konzentration von etwa 20 mg IST/ml gelöst. Die lösung wurde in 5 ml-Ampullen abgefüllt, die verschlossen wurden Einige Ampullen wurden 20 min lang bei 121 °C in gespanntem Wasserdampf sterilisiert (Beispiel 1). Tie restlichen Ampullen wurden nicht sterilisiert (Verglei£hsbeispiel 1).
Nach etwa 10 Tagen wurden beide Chargen untersucht. dabei wurde festgestellt, daß in sämtlichen Ampullen des Ver- -gleichsbeispiels ISD-Kristalle auskristallisiert waren.
Diese Ampulen enthielten 23,06 mg ISD/ml. Bei den Amüpllen des Beispiels 1 kam es in keinem Fall zum Auskristallisieren. Diese Ampullen enthielten 23,S;2 mg ISD/ml.
Danach wurden alle Ampullen in einem Kühlschrank bei 6 0C gelagert und nach 6 sowie nach 12 Tagen auf ihren ISD-Gehalt untersucht. Im Beispiel 1 wurde wiederum kein Auskristallisieren und dementsprechend keine Veränderung der ursprünglich ermittelten Konzentration festgestellt. Beim Vergleichsbeispiel 1 hatte sich der Anteil der Kristalle jedoch vergrößert; die ISD-Konzentration betrug nach Ç Tagen 13,63 mg ISD/ml und nach 12 Tagen 8,70 mg ISD/ml.

Claims

Patentansprüche 1. Übersättigte wässerige Isosorbiddinitrat-Lösung, abgefüllt in Behältern, nach Patent ... (Patentanmeldung P 26 23 800.6-42) mit einem Gehalt an einem physiologisch verträglichen organischen Lösungsmittel.
2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,5 oder mehr, vorzugsweise 5, 10, 20 oder 50 oder mehr und insbesondere 100 Vo des organischen Lösungsmittels auf Basis der Gesamtmenge an organischem lösungsmittel und Wasser enthält.
3. lösung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch 1,2-Propylenglykol als organischem Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Menge von 100 % auf Basis der Gesamtmenge an organischem lösungsmittel und Wasser.
4. Lösung nach anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Isosorbiddinitrat im Bereich aberhalb des Sättigungsw3rtes bei Raumtemperatur bis 30 g/l, z.B. 20 g/l.
5. Verfahren zur Herstellung der Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Isosorbiddinitrat in einem flüssigen Medium mit einem Gehalt an Wasser und bis zu 100 % organischem Lösungsmittel auf Basis der Gesamtmenge an organischem Lösungsmittel und Wasser bei erhöhter Temperatur vollständig und entsprechend einer oberhalb des Sättigungswertes bei Raumtemperatur liegenden Konzentration löst, die lösung bei erhöhter Temperatur (gegebenenfalls nach Filtration) in Behälter abfüllt und erst danach abkühlt.
6. Verfah-ren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Isosorbiddinitrac bei einer erhöhten Temperatur von mindestens 50 Oc, z.B. etwa 80 0 oder darüber löst.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behälter mit der lösung mindestens 15 min lang auf mindestens 95 OC, vorzugsweise ca. 121 °C erwärmt.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als flüssiges Medium 1,2-Propylenglykol verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man bei etwa 80 0 oder darüber eine Lösung mit einer Isosorbiddinitrat-Konzentration von etwa 20 g/l herstellt und danach einschließlich des Abfüllens bei mindestens 30 00, z.B. etwa 40 0 oder darüber arbeitet.
10. Verwendung der Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Infusionslösungen.