DE1806926A1

DE1806926A1 - Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsaeure

Info

Publication number: DE1806926A1
Application number: DE19681806926
Authority: DE
Inventors: Antonio Esteve-Subirana
Original assignee: OM LAB SA; Laboratoires OM SA
Current assignee: OM LAB SA; Laboratoires OM SA
Priority date: 1967-11-09
Filing date: 1968-10-29
Publication date: 1969-07-03
Also published as: US3764700A; FR1590923A; BE722746A; GB1233798A; FR8285M; US3629327A

Description

s PaMntanwält·

Dipl.-Ing. H. Tischer 1 Berlin 33 (Grunewald) Herberts. 22 Τ·Ι. β 87 72 97

8 sept + oct

1806926 29. OKT. 1968

Labοratοires Om S.A., Genf (Schweiz)

Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure

Aus der schweizerischen Patentschrift 448.126 ist es bekannt, dass anorganische und organische Salze der Hydrochinonsulfonsä'ure therapeutische Wirksamkeit aufweisen. Insbesondere sind aus dieser Patentschrift das Calcium-, Strontium-, Magnesium-? Diaethylammonium-, Triaethanolammonium- und Piperaziniumsalz der Hydrochinonsulfonsäure bekannt.

Es wurde nun gefunden, dass das bisher nicht bekannte Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure der Formel

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besonders interessante pharmakologische Eigenschaften besitzt und vorteilhaft in der Therapie von Krankheitszuständen verwendet werden kann, welche mit der Blutkoagulation und der Durchlässigkeit von Blutkapillargefässwandungen zusammenhängen.

Die vorliegenden Erfindung bezieht sich demgemäss auf das Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure der obigen Formel, auf dessen Verwendung als Medikament, sowie auf Verfahren zu seiner Herstellung.

Man kann dieses Lithiumsalz erfindungsgemäss herstellen, indem man das Kaliumsalz der Hydrochinonsulfonsäure mit einem Lithiumsalz einer anorganischen oder organischen Säure in einem solchen Lösungsmittel umsetzt, welches das entstehende Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure löst und in welchem das als Nebenprodukt entstehende Kaliumaalz nicht oder schwer löslich ist.

Man kann beispielsweise von Lithiumperchlorat oder -bitartrat ausgehen und die Reaktion in Wasser oder wässrigem Alkohol, wie etwa Aethanol, durchfahren. Durch gelindes Erwärmen kann man die Reaktion beschleunigen. Nach beendigter Reaktion kann man das Reaktionsgefäss kühlen, um das als Nebenprodukt gebildete Kaliumperchlorat oder -bitartrat vollständig auszufallen. Dieses kann man über eine poröse Platte abfiltrieren und verwerfen, worauf man das FiItrat im Vakuum (zur Vermeidung von Luftzutritt) unter gelindem Erwärmen konzentriert. Aus dem konzentrierten Filtrat kann man cas gewünschte Lithiumsalz durch Kristallisieren gewinnen.

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Lithiumperchlorat und-bitartrat kann man leicht durch Umsetzen der notwendigen Menge Lithiumcarbonat mit einer Lösung von Perchlorsäure oder Weinsäure herstellen.

Das Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure kann erfindungegemäss auch hergestellt werden, indem man p-Benzochinon mit Lithiumbisulfit in einem Lösungsmittel umsetzt.

Dabei kann man als Lösungsmittel beispielsweise eine Mischung aus Wasser und Alkohol verwenden und das p-Benzochinon in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Dichlorethylen, " beifügen. Während der Reaktion kühlt man die Lösung zweckmässig und hält die Temperatur zwischen -5 und +1O⁰C, vorzugsweise zwischen etwa +5 und +10⁰C.

Das Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure besitzt hervorragende Eigenschaften für die Behandlung krankhafter Zustände des Kreislaufsystems, besonders für die Behandlung von Blutungen oder Zuständen, welche Vorläufer von Blutungen sein können, etwa bei Menschen und Tieren, welche zu lange Elutungszeiten aufweisen. Besonders wertvoll ist dieses Lithiumsalz für die Verhinderung " von zu starken Blutungen oder schwer stillbaren Elutungen, wie sie nach chirurgischen Singriffen oder Verletzungen auftreten können.

Das Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure ergab auch sehr gute Resultate bei der Behanrllunr von Syndromen, welche durch eine anormale Brüchigkeit oder Durchlässigkeit der Wände von Slutkarsillar^efSsnen hervorrerufen werden. In solchen Fällen bringt ".ic -ehandlunr ^- den Lithiumsalz eine ITormalisierung·

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BAO OKGtNAt

der Widerstandsfähigkeit der Kapillaren, die durch bekannte klinische und pharmakologische Untersuchungen festgestellt werden kann.

Die klinische Verwendung des .Lithiumsalees der Hydrochinonsulfonsäure wird sowohl in der Human- wie in der Veterinärmedizin stark durch den Umstand erleichtert, dass dieses Lithium-· salz unabhängig von der Anwendungsform nicht schädlich ist. Die Therapie mit diesem Salz ist daher in einem sehr weiten Sicher-™ heitsbereich möglich, da der Abstand zwischen der therapeutisch , wirksamen Dosis und der toxischen Dosis, d.h. der therapeutische Index ausserordentlich gross ist.
Beispiel 1

200 ml einer wässrigen Lösung, die 100 g Perchlorsäure enthält, werden durch vorsichtige Zugabe, von 37 g Lithiumcarbonat neutralisiert.

228 g des E"aliumsalzes der Hydrochinonsulfonsäure werden unter Erwärmen in 500 ml Wasser gelöst. In diese heisse Lö- ^ sung wird unter Röhren die Lösung des Lithiumperchlorats gegossen.

Nach einer Tfinute fällt eine voluminöse Masse von kristallinem Kaliumperchlorat aus. Dessen Menge nimmt noch zu, wenn man die gerührte Kischung abkühlt.

Die kalte Mischung wird filtriert und das Kaliurnperchlorat abgetrennt. Das wässrige Piltrat wird im Vakuum unter Luftabschluss eingedampft bis die Kristallisation des Lithiumsalzes der Hydrochinon sulfonsäure beginnt.

Die ausgeschiedenen Kristalle dieses Lithiumsalzes

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BADORiGiNAL

•werden abfiltriert und aus 50 tigern Alkohol umkristallisiert. Man erhält 188 g des Lithiumsalzes der Hydrochinonsulfonsäure, das in Wasser sehr gut löslich, wenig löslich in Alkohol und unlöslich in Aether ist. Zersetzungstemperatur etwa 25O⁰O.

Beispiel 2

350 ml einer wässrigen Lösung, welche 150 g Weinsäure enthält, werden zur Hälfte neutralisiert, indem man portionenweise unter Rühren 37 g Lithiumcarbonat zugibt. Man erhält so eine Lösung von Lithiumbitartrat.

Diese Lösung wird wenn nötig filtriert und zu einer heissen Lösung von 228 g des Kaliumsalzes der Hydrochinonsulfonsäure in 500 ml Wasser gegeben. Man mischt unter Rühren, wobei die Temperatur während einigen Minuten ansteigt.

Unter fortgesetztem Rühren fällt ein weisser Nieder- schlag von Kaliumbitartrat aus, dessen Menge beim Abkühlen der Mischung zunimmt. Man belässt die T/fischung während 6 Stunden im Kühlschrank und filtriert hierauf das Kaldumbitartrat ab.

Das Piltrat wird bei niedriger Temperatur unter Luftabschluss im Vakuum eingedampft, bis eine spontane Kristallisation des Lithiumsalzes der Hydrochinonsulfonsäure auftritt. Diese Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Aether-Alkohol (1:1) gewaschen und aus 50 tigern Alkohol umkristallisiert.

Man erhält so 114 g farbloser Kristalle des Lithiumsalzes der Hydrochinonsulfonsäure, welches in Wasser sehr gut löslich, in Alkohol weniger löslich und unlöslich in Aether ist. Zersetzungstemperatur etwa 25O⁰C.

908827/1597 bad

Beispiel 3

In 150 ml Wasser-Alkohol (1:1) werden 24 g Lithiumhydroxyd suspendiert. Beim Erwärmen löst sich ein geringer Teil des Hydroxyds. Man MhIt die Suspension auf 0⁰C und bläst bei dieser Temperatur unter Rühren einen schwachen Strom von Schwefeldioxyd durch.

Das pH der Mischung beträgt am Anfang über 10 und sinkt langsam auf 5. Nun unterbricht man den Schwefeldioxydstrom und bläst Luft durch die Mischung, um den Ueberschuss an Schwefeldioxyd auszutreiben. Unter Messung des pH fährt man fort und unterbricht den Luftstrom bevor das pH auf über 5,8 ansteigt.

Die so erhaltene wässrig-alkoholische Lösung von Lithiumbisulfit wird in ein gekühltes Gefäss gegossen und auf O⁰C gehalten. Man versieht das Gefäss mit einem schnellen und wirksamen Rührwerk, um eine genügende Vermischung mit der nachfolgenden nicht mischbaren Flüssigkeit zu erreichen.

Eine frisch hergestellte Lösung von 120 g (1,1 Mol) p-Benzochinon in 4OO ml Dichloraethylen wird nun unter kräftigem Rühren portionenweise zur gekühlten Bisulfitlösung gegeben. Die Temperatur steigt dabei an und wird auf höchstens 1O⁰C gehalten. Falls die Temperatur über diesen V/ert steigt, unterbricht man die Zugabe an p-Benzochinonlösung. V.'ähren der Zugabe des Chinons wird die Mischung fast schwarz. Die Farbe wechselt etwas nach braun, wenn man das Rühren fortsetzt. Diese Erscheinung nimmt im Verlauf der Reaktion ab, und das Ende der Reaktion ist daran zu erkennen, dass die schwarze Farbe des Chinhydrons nur schwierig

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und langsam verschwindet. Wenn eine leichte Violettfärbung nicht mehr verschwindet, wird die Chinonzugabe unterbrochen und noch während 10 Minuten weiter gerührt.

Nachdem man die Mischung etwa 4 bis 6 Stunden stehen gelassen hat, scheidet sich eine praktisch feste obere Schicht ab, welche aus Hydrochinon und Kristallen von Lithiumhydrochinonsulfonat besteht. Diese Schicht wird von der unteren fast farblosen Dichloraethylenschicht abgetrennt und in einer Menge Wasser gelöst, welche eben ausreichend ist, um das gewünschte Lithiumsalz zu lösen, nicht aber das Hydrochinon. Letzteres wird durch Filtrieren abgetrennt.

Die so erhaltene wässrige Lösung wird unter Luftabschluss eingedampft und nach Kühlen scheidet sich Lithiumhydrochinonsulfonat aus. Dieses Salz wird abfiltriert und aus 50 f. igem Alkohol umVristallisiert.

f.'an erha'lt 56 g des Lithiumsnl^es als farblose Kristalle, die gut. in ".'asser und Al>ohol löslich und in Aether un- _M löslich sind. Zersetzung! eimentür etwa 253^CC.

Akute Toxiritfft des Lithium-hycrochinornulfonatg

I,s wurden ^versu?hen n.ü v.si ssen T'äusen von einem Gewicht von 1?-2~ r durchgeführt. TV^jp Li thiumsalz wurde als wässrige Lösur.·· \r. nie seitliche Schv.przvene injiziert. Die injizierte ""enge betrug C, 5 nil einer 4 bzw. 8 -^i gen Lösung des Lithiunsr«!;:.-?:■· riro 20 g Körpergewic¹}⁴ der '"aus. Injektionsdauer 1 Tfinuie: untersuchte "lause : 10.

"■■-■? i'oyiei+ät wxirde nach 2&, 48 und 7? Stunden 909827/ 1 597

beobachtet, doch hatte die Zeit keinen Einfluss. Es wurden die folgenden Resultate erhalten :

Dosis in mg/kg Sterblichkeit '

1000 0/10

2000 6/10

= I9OO mg/kg

Therapeutische Wirksamkeit

Diese wurde durch Messung der durchschnittlichen Blutungszeit vor und nach Verabreichung verschiedener Mengen von Lithium-hydrochinonsulfonat in der folgenden Weise bestimmt s

Es wurden weisse Kaninchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 1 und 2 kg untersucht. Vor der Injektion einer wässrigen Lösung von Lithium-hydrochinonsulfonat wurde die durch schnittliche Blutungszeit am einen,Ohr und nach intravenöser Injektion einer bestimmten Dosis am andern Ohr gemessen. Es wurde eine leicht abgeänderte ROSKAM-Methode angewandt. Ss wurden 4 Gruppen von je 5 Einschnitten gemacht und die Zeit bestimmt, nach welcher die Blutung einer Gruppe aufhörte. Der' Durchschnitt aus allen vier Gruppen ergab die Mittlere Blutungszeit.

Aus der mittleren Blutungszeit vor und nach der Injektion wurde die prozentuale Verminderung der Blutungszeit berechnet. Jede Dosis wurde an mindestens 6 Kaninchen ausprobiert. Es wurden die folgenden Resultats erhalten :

Dosis in mg/kg Verminderung der durchschnitt

lichen Blutungszeit in ^

°'³¹ 909827/1597

0,62 21

1,25 32

■ 2,50 41

5,0 45

Arzneiformen und Verabreichung des Medikaments

Die therapeutische Anwendung des Lithium-hydrochinonsulfonats in der Humanmedizin kann in jeder üblichen Art erfolgen, d.h. durch orale, parenterale oder rektale Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, injizierbaren Lösungen oder Suppositorien. Die empfehlenswertesten pharmazeutischen Einheitsdosen sind beispielsweise die folgenden :

Lösungen für parenterale Injektionen, welche 250 mg Lithium-hydrochinonsulfonat in 2 ml sterilem destilliertem Wasser enthalten. Tägliche Dosis 250 bis 1000 mg.

Tabletten mit 250 mg Lithium-hydrochinonsulfonat und 100 mg eines üblichen Trägers. Tägliche Dosis 4 bis 6 Tabletten.

Suppositorien mit 500 mg Lithium-hydrochinonsulfonat und den üblichen Trägerstoffen für rektale Suppositorien. Tägliche Dosis 1 bis 2 Suppositorien.

Diese Dosen stellen lediglich Beispiel dar. Die verabreichte Menge kann niedriger oder höher sein, je nach der klinischen Wirksamkeit.

Klinische Versuche

Die klinische Wirksamkeit und Unschädlichkeit des Lithium-hydrochinonsulfonate wurden gemäss den nachfolgenden Einzelheiten untersucht und festgestellt. Die Versuche ergaben

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eine vollkommene Verträglichkeit und sehr gute* Resultate.

Die Versuche wurden im Servicio de Patologia Respiratoria del Hospital de la Santa Cruz y de San Pablo in Barcelona (Spanien) an Patienten durchgeführt, die Affektionen der Atemwege (mit Ausnahme von aktiver Tuberkulose) aufwiesen, "ährend den Versuchen wurden alle anderen Therapien unterbrochen, um die angioprotektive Wirkung des Lithium-hydrochinonsu-lfonats festzustellen.

Als Versuchsmethode diente die modifizierte Methode nach HACHEN, d.h. die Messung der Rö'tungszone, welche durch eine dermatitische Hyperaemie erzeugt wird, vor und nach Verabreichung des genannten Lithiumsalzes.

Die Untersuchung der angioprotektiven Wirksamkeit war das einzige Ziel der klinischen Versuche, und es wird angenommen, dass diese Wirksamkeit vollständig vom FTankheitszustand der untersuchten Patienten unabhängig ist. Patienten, mit frtther ^ nachgewiesenen Störungen im Blut wurden nicht berücksichtigt.

Nach Bestreichen des rechten Vorderarms :nit der rötenden Salbe wurde die hyperaemische Oberfläche ausgemessen. !lach 24 Stunden wurden 500 mg des Lithiumsalzes in wässriger Lösung intramuskulär injiziert, nach einer Stunde wiederum der rechte Vorderarm mit der rötenden Salbe bestrichen und dann die hyperämische Oberfläche ausgemessen.

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IAO ORMSfNAL

Patient	Alter	Geschl.	2 Erythemoberfla'che in mm vor nach Injektion	825	Diagnose
J.G.T.	26	m	1575	775	Asthma allerg.
T.R.P.	31	W	1600	525	Bronch. asthm.
A.H.F.	18	m	1375	725	Asthma allerg.
J.P.R.	46	m	850	712	Bronch. chron.
Mittel	30		1350

mittlere Verminderung

47 7

rtt

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Claims

Il OKT. BI

18U632S

1. Tas Lithiumsalz der Hydrochinonsulfonsäure der Formel

2. Verwendung des Lithiumsalzes nach Anspruch 1 zum Vermindern der Blutungszeit eines Menschen oder Tieres mit einer anormalen Blutungszeit.

3. Verwendung des Lithiumsalzes nach Anspruch 1 zum Normalisieren oder Vermindern der anormalen Durchlässigkeit oder Briichtigkeit der kapillaren Blutgefä'sse eines Menschen oder Tieres.

4. Verfahren zur Herstellung des Lithiumsalzes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Kalium-hydrochinonsulfonat mit einem anorganischen oder organischen Lithiumsalz in einem Lösungsmittel umsetzt, in welchem Lithium-hydrochinonsulfonat löslich und das als Nebenprodukt gebildete Kaliumsalz nicht oder schlecht löslich ist.

5.. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von 'Lithiumperchlorat oder -bitartrat ausgeht.

6.. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Wasser und/oder Alkohol verwendet.

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7. Verfahren zur Herstellung des Li thiu-nsnlzes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ön.ss iian p-Cerizochinon in einem Lösungsmittel.mit Lithiumbisulfit umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel "asser und/oder Alkohol verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei -5 bis +1O⁰C, vorzugsweise zwischen +5 und +10⁰C durchfahrt.

Dio

Dipl.-lng. VV. Meissner DipL-Ing. H. Tischer

18.1Ο.68Λ» 909827/1597