DE2623800C3 - Obersättigte wässerige Isosorbiddinitrat-Lösung, Herstellungsverfahren und Verwendung - Google Patents
Obersättigte wässerige Isosorbiddinitrat-Lösung, Herstellungsverfahren und VerwendungInfo
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Description
30
1.4;3.6-Dianhydrosorbid-2^>-dinitrat mit der nachstehenden Formel
O2NO
ONO2
35
40
erfolgen. Die von ärztlicher Seite angestrebte ISD-Konzentratiou in Ampullen zur Herstellung von Infusionslösungen beträgt 1 mg/vni'y= 1 g/l; oder 2 mg/ml = 2 g/l),
da auf diese Weise
— auch die niedrigsten in Präge kommenden Anfangskonzentrationen bei Beginn einer Behandlung in der
Infusionslösung eingestellt werden könnten;
— eine ausreichend hohe Konzentration für die Behandlung erzielbar wäre, ohne daß allzu große
Flüssigksitsmengen appliziert werden müßten; und
— die Berechnung der Konzentration durch das einfache Zahlenverhältnis (1 mg ISD/ml) erheblich
erleichtert wäre.
Als geringste Konzentration, mit der eine Therapie
begonnen wird, sieht man allgemein 5 mg ISD/250 ml Infusionslösung an. Sofern Ampullen mit ISD-Lösungen
mit einer konzentration von 1 mg/ml verfügbar wären, hätte man 5 ml dieser ISD-Lösung auf 250 nil Infusionslösung zu verdünnen. Später könnte die Dosierung
derart gesteigert werden, daß 10 mg ISD oder auch mehr dem Patienten pro Tag appliziert wurden.
Nach der Erfindung vorausgehenden Untersuchungen (Beispiele 1 und 2) schien die Herstellung einer
wäßrigen ISD-Lösung mit einer Konzentration von 1 mg/ml nicht durchführbar. Es wurden Werte von etwa
0,7 g ISD/l ermittelt Dazu wurde in der für die Bestimmung von Sättigungswerten üblichen Weise in
Gegenwart eines ISD-Bodenkörpers gearbeitet, wobei man das ISD im Wasser bis zur Sättigung bei
Raumtemperatur löste oder aus einer übersättigten und auf Raumtemperatur abgekühlten Lösung auskristallisieren ließ. Die gefundenen Ergebnisse stehen auch in
Übereinstimmung mit den Literaturangaben. Der folgenden Tabelle kann man entnehmen, daß die älteren
Literaturangaben — bedingt durch Ungenauigkeiten — noch in einem weiten Bereich schwanken, daß dieser
Bereich inzwischen jedoch auf Grenzwerte von etwa 0,5 und 0,7 g/l eingeengt und damit präzisiert werden
konnte.
Löslichkeit Jahr
von ISD in
Wasser (g/l)
Wasser (g/l)
und der freien internationalen Kurzbezeichnung Isosor- Tabelle
biddinitrat (ISD) wird wie andere Salpetersäureester 45
bereits seit längerem bei Angina pectoris in Tabletten
oder Kapseln oral mit gutem Erfolg verabreicht. Neuerdings hat sich gezeigt, daß neben dieser
klassischen Indikation ISD auch bei folgenden Krank heitsbildern eingesetzt werden kann: bei linksventrikulärer
Herzinsuffizienz, bei frischem Myokardinfarkt sowie bei beginnendem Lungenödem.
Bei den vorstehend angeführten Indikationen weist die parenterale gegenüber der oralen Applikation
Vorteile auf, da
— die Patienten mit den genannten Krankheitsbildern hospitalisiert sind;
— eine genaue, gesteuerte Dosierung durch Infusion erforderlich ist; und
— bei parenteraler Verabreichung der Metabolismus des Wirkstoffs bei der ersten Leberpassage entfällt,
der bekanntlich bei oraler Applikation zum Abbau wesentlicher Wirkstoffmengen zu den Mononitraten
und zu Isosorbid führt.
Die Dosierung von parenteral appliziertem ISD sollte individuell je nach der Schwere des vorliegenden Falles
Zitat
1959 Med. Prom. SSSR 13 (1959)
18 - nach CA 54 (1960)
Zitat 8 647 h
1,1 | 1968 | Merck Index (1968) 593 |
55 0,001089 | 1968 | Merck Index (1968) 593 |
<0,5 | 1975 |
Anal. Profiles Drug Subst 4
(1975) 231 |
0,68
60 |
1975 |
Needleman, Organic Nitrates,
Springer (1975) 17 |
Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß sich sehr wohl ISD-Lösungen mit
Konzentrationen oberhalb des Sättigungswertes bei Raumtemperatur herstellen lassen, wenn man in
Abwesenheit eines ISD-Bodenkörpers arbeitet. Überra-
sehender- und vorteilhafterweise lassen sich derartige
übersättigte, wäßrige ISD-Lösungen auch für therapeutische
Zwecke verwenden, da sie eine nichü vorherzusehende Beständigkeit besitzen und dementsprechend
lange (mindestens Monate lang) ohne Veränderungen gelagert werden können. Das ist um so überraschender,
als es nicht gelingt, im Produktionsmaßstab übersättigte Lösungen ohne Auskristallisieren in z.B. Ampullen
abzufüllen, wenn man nicht die Lösungen, die Ampullen und die gesamte Abfüllapparatur bei erhöhterTemperatur
hält Die Verwendung der erfindungsgemäßen Lösungen zur Herstellung von beispielsweise Infusionslösungen ist völlig unproblematisch, da die übersättigten
ISD-Lösungen dabei verdünnt werden.
Die Erfindung sieht also eine übersättigte wässerige Isosorbiddinitrat-Lösung mit einem Gehalt an Isosorbiddinitrat
im Bereich oberhalb des Sättigungswertes bei Raumtemper^iur bis 2£ g/l, z. B. 1,0 oder 2,0 g/l vor.
Die emndungsgemäße übersättigte wässerige ISD-Lösung
kanir zusätzlich für isotonische Lösungen übliche Stoffe enthalten, z. B. Natriumchlorid.
Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen übersättigten wäßrigen ISD-Lösung geht man so vor, daß man
ISD in einem wäßrigen Medium bei erhöhter Temperatur vollständig und entsprechend einer oberhalb des
Sättigungswertes bei Raumtemperatur liegenden Konzentration löst, die Lösung bei erhöhter Temperatur
(gegebenenfalls nach Filtration) in Behälter abfüllt, die Behälter verschließt und danach abkühlt Ais Behälter
eignen sich besonders Ampullen.
Man kann dabei so vorgehen, daß man bei einer erhöhten Temperatur von mindestens 500C, z. B. bei
mindestens 800C arbeitet
Beispielsweise kann man bei mindestens 8O0C eine
Lösung mit einer ISD-Konzentration von 1 g/l herstellen und danach einschließlich des Abfüllens bei
mindestens 500C arbeiten.
Man kann dabei so vorgehen, daß man ISD mit Wasser im Verhältnis 1 :1000 versetzt und unter
Rühren auf mindestens 80° C erwärmt. Nachdem eine klare Lösung erzielt worden ist, hält man die Lösung auf
einer Temperatur von mindestens 500C, filtriert sie gegebenenfalls durch geeignete Filter und füllt sie in
Ampullen beliebigen Inhalts ab. Anschließend kann man die Ampullen in üblicher Weise in überhitztem
Wasserdampf nach den Methoden des Deutschen Arzneibuchs sterilisieren.
Nach dem Abfüllen und Verschließen der Lösung in den Behältern bzw. Ampullen kann man die Lösung
beispielsweise 15 min lang auf mindestens 95° C,
vorzugsweise 1210C, erwärmen.
Abweichend von der sonst allgemein üblichen Praxis zur Herstellung von in Behältern wie Ampullen
abgefüllten Lösungen wird erfindungsgemäß also darauf geachtet, daß die ISD-Lösung während des gesamten
Herstellungss Filtrations- und Abfüllvorgangs nicht erkaltet Die Vorrichtungen zur Herstellung und
Abfüllung sind daher zweckmäßigerweise mit speziellen Temperiereinrichtungen versehen.
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert
Es wurde feinpulverisiertes ISD mehrere Stunden lang mit Wasser bei 240C in einer Glasflasche mit einer
automatischen Schüttelmaschine geschüttelt. Die eingesetzte ISD-Menge war so groß, daß auch nach dem
Schütteln ein reichlicher Oberschuß an ungelöstem iSD
vorhanden war. Danach wurde das ungelöste ISD abfiltriert; die kläre Lösung wurde mit Hilfe der
Fhenöl/Disulfonsäure-Methode auf ihren ISD-Gehalt untersucht Die Auswertung erfolgte im Vergleich zu
einer Standardlösung, die reines ISD enthielt Es wurde
eine lSD-Sättigungskonzentration von 0,6858.mg/l,0 ml
Lösung ermittelt
Einzeldaten des Versuchs
Einwaage Standard 39,94 mg/50 ml (Aceton/Wasser-IS Mischung);
Einsatz von 0,5 ml dieser Standardösung für die Bestimmung;
Extinktion Standardlösung = 0,396;
0,5 ml der zu untersuchenden Lösung als Vergleich;
Extinktion Probelösung = 0340.
Extinktion Probelösung = 0340.
Es wurde feinpulverisiertes ISD bei 500C in Wasser
eine Stunde lang mit einem Magnetrührer gerührt Danach wurde die Lösung bei Raumtemperatur 24 h
lang stehengelassen und von ungelöstem ISD abfiltriert Im Filtrat wurde eine ISD-Sättigungskonzentration von
0,76 mg/ml ermittelt
Einzeldaten des Versuchs
Einwaage Standard 39,65 mg/50 ml (Aceton/Wasser-Mischung);.
Extinktion Standardlösung = 0,416;
Extinktion Probelösung = 0,396.
Extinktion Probelösung = 0,396.
Es wurdes 1 g ISD und 9 g Natriumchlorid unter Rühren mit 1000 ml destilliertem Wasser versetzt Die
Mischung wurde auf etwa 500C erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde filtriert und
in Ampullen abgefüllt Die Ampullen wurden verschlossen und in überhitztem Wasserdampf bei 121°C 15 min
lang sterilisiert.
Muster dieser Ampullen wurden nach der Herstellung auf ihren ISD-Gehalt untersucht. Weitere Muster
wurden im Kühlschrank bei 100C und in einer Tiefkühltruhe bei -200C bestimmte Zeiten iang
gelagert und danach analysiert Schließlich wurde ein Muster längere Zeit lang bei Raumtemperatur gelagert
und danach auf seinen ISD-Gehalt untersucht Bei keinem Muster wurden Auskristallisationen beobachtet.
Zur ISD-Bestimmung wurde eine quantitative diinn-
schichtchromatographische Analysenmethode ausgearbeitet.
Durch diese Methode wurde sichergestellt, daß nur unzersetztes ISD von der Bestimmung erfaßt wurde,
da gegebenenfalls vorhandene Abbauprodukte durch die Chromatographie vom reinen ISD abgetrennt
werden. Durch diese spezifische Analysenmethode konnte ermittelt werden, ob beim Herstellungsprozeß
oder bei der Lagerung Veränderungen aufgetreten waren. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind der
folgenden Tabelle 2 zu entnehmen.
5 | 26 | 23800 | 6 | Analysen-Methode | |
Tabelle 2 | |||||
Charge | Herstellerdatum | Lagertemperatur | Lagerzeit | ISD-Gehalt | DC-direkt |
(mg/ml) | polarogr. polarogr. polarogr. DC-direkt |
||||
132 a | 7/73 | RT | 0 | 1,045 | DC-direkt DC-direkt DC-direkt |
327 b 327 b |
4/74 4/74 |
RT RT |
wenige Tage 15 Monate |
1,032 1,065 1,040 1,007 |
DC-direkt |
626 | 4/75 | RT | wenige Tage | 0,970 0,991 0,977 |
DC-direkt DC-direkt DC-direkt |
626 | 4/75 | RT u. -200C | 3 Moaate, 1 Tag | 0,98 | DC-direkt DC-direkt |
C-I C-2 C-4 |
7/75 7/75 7/75 |
RT RT RT |
1-2 Tage 1-2 Tage 1-2 Tage |
0,996 1,026 1,016 |
|
726 726 |
7/75 7/75 |
RT +7"C |
2 Tage 2 Tage |
1,099 1,057 |
|
Anmerkung: RT = Raumtemperatur.
Es wurden ISD-Lösungen mit einer Konzentration zeigten auch nach längerer Lagerzeit keine Verändevon
ca. 2,5 mg ISD/ml hergestellt und in Ampullen rangen, wie man der folgenden Tabelle 3 entnehmen
abgefüllt Die in die Ampullen abgefüllten Lösungen 30 kann.
Tabelle 3 | Herstellungsdatum | Lagertemperatur | Lagerzeit | ISD-Gehalt | Analysenmethode |
Charge | (mg/ml) | ||||
10/75 | RT | ITag | 2,48 | DC-direkt | |
C-5 | 10/75 | +70C u. RT | 1 Monat | 2,53 | kolorimetrisch |
C-5 | 6 Monate | 2,51 | DC-direkt | ||
5/76 | RT | ITag | 2,58 | kolorimetrisch | |
966 | 2,65 | DC-direkt | |||
Claims (5)
1. Obersättigte wässerige Isosorbiddinitrat-Lösung mit einem Gehalt an Isosorbiddinitrat im
Bereich oberhalb des .Sättigungswertes bei Raumtemperatur bis 2JS g/L
2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich für isotonische Lösungen
übliche Stoffe enthält.
3. Verfahren zur Herstellung der Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß man Isosorbiddinitrat in einem wässerigen Medium bei erhöhter Temperatur
vollständig und entsprechend einer oberhalb des is Sättigungswertes bei Raumtemperatur Hegenden
Konzentration löst, die Lösung bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls nach nitration, in
Behälter abfüllt und danach abkühlt
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die verschlossenen Behälter mit
der Lösung mindestens 15 min lang auf mindestens 95° C, vorzugsweise I21 ° C, erwärmt
5. Verwendung der Lösung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von
Infusionslösungen.
Priority Applications (12)
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---|---|---|---|
DE19762623800 DE2623800C3 (de) | 1976-05-28 | 1976-05-28 | Obersättigte wässerige Isosorbiddinitrat-Lösung, Herstellungsverfahren und Verwendung |
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FI771679A FI59336C (fi) | 1976-05-28 | 1977-05-26 | Foerfarande foer framstaellning av en oevermaettad isosorbiddinitratloesning |
LU77432A LU77432A1 (de) | 1976-05-28 | 1977-05-27 | |
DK234777A DK157600C (da) | 1976-05-28 | 1977-05-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil, overmaettet, vandig isosorbiddinitratoploesning |
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BE178063A BE855228A (fr) | 1976-05-28 | 1977-05-31 | Solution sursaturee de dinitrate d'isosorbide procede pour sa preparation et son application |
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DE2623800A1 DE2623800A1 (de) | 1977-12-01 |
DE2623800B2 DE2623800B2 (de) | 1978-03-23 |
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ID=5979129
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Families Citing this family (2)
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---|---|---|---|---|
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DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
-
1976
- 1976-05-28 DE DE19762623800 patent/DE2623800C3/de not_active Expired
-
1977
- 1977-05-31 BE BE178063A patent/BE855228A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2623800A1 (de) | 1977-12-01 |
BE855228A (fr) | 1977-09-16 |
DE2623800B2 (de) | 1978-03-23 |
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