DE2654113A1

DE2654113A1 - Prostaglandinartige verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2654113A1
Application number: DE19762654113
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr Baumgarth; Hans-Eckart Dr Dadunz; Juergen Dipl Chem Maisenbacher; Dieter Dr Orth
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1976-11-29
Filing date: 1976-11-29
Publication date: 1978-06-01
Also published as: ZA777070B; SE7713449L; US4209444A; JPS5368755A; GB1539359A; AU3026477A; FR2405943A1; NL7713086A; ES464573A1; BE861178A; IL53448A0

Description

Merck Patent Gesellschaft
mit beschränkter Haftung

Darmstadt

Prostaglandinartige Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel

Die Erfindung betrifft prostaglandinartige Verbindüngen der Formel I

^ (CH₂)₆COOR

CH=CH-D-B-R²

worin'

A und D ketalisierte Carbonylgruppen bedeuten,

B "CH₂-' -CH(CH₃)-, -C(CH₃D₂-, -CH₂CH₂-,

-CH(CH₃)CH₂-, -C(CH₃D₂CH₂- oder -CH₂O-

R H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen und

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R² Alkyl mit 3 Ms 5 C-Atomen, Phenyl oder einbls dreifach durch F, Cl, CF₃, OH, OCH₃, OC₇Hr oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phenyl

bedeuten,

deren Spiegelbilder und racemischen Gemische und die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen, die vor allem vorteilhaft zur TO Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel I.

Es würde gefunden, daß die prostaglandinartigen Verbindungen: der Formel I wertvolle pharmakologische 15Eigenschaften besitzen. So weisen sie vor allem thrombozytenaggregationshemmende _und; -adhäsionshemmende Eigenschaften auf, welche beispielsweise in Analogie zur Methode von Born, Nature (London),194, 927 (1962) nachgewiesen werden können. ' '

Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I können auch zur Herstellung anderer prostaglandinartiger Verbindungen verwendet werden. So ist es beispielsweise möglich, sie durch Behandeln mit verdünnten wässerigen Säuren, vorzugsweise wässerige Mineralsäuren wie HCl oder H₇SO. _f

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aber auch mit wässerigen organischen Säuren wie Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure in die Diketone der Formel III

III CH=CH-CO-B-R²

S worin

1 2
B, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

deren Spiegelbilder und racemischen Gemische umzuwandeln. Die Verbindungen der Formel III können ihrerseits z. B. durch Umsetzen mit reduzierenden Mitteln wie Natriumborhydrid in die Dihydroxyverbindungen der Formel IV

HO

,. (CH₂)₆COOR¹

CH=CH-CHCOH)B-R

IV 2

worin

1 2
B, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

deren Spiegelbilder und racemischen Gemische übergeführt werden.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, in denen A, B, D, R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben.

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In der Formel I und in den anderen Formeln dieser Anmeldung ist eine oc-ständige Bindung punktiert und eine ß-ständige Bindung stark ausgezogen eingezeichnet. Bindungen., die CC- oder ß-ständig sind, sind durch eine Wellenlinie gekennzeichnet.

Die \ferbindungen der Formel I enthalten mindestens 2 asymmetrische C-Atome am Fünfring. Es können aber auch weitere Asymmetriezentren auftreten, beispielsweise wenn R einen verzweigten Alkylrest mit 3-5 C-Atomen bedeutet. Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftretenj sie liegen in der Regel als racemisch^ Gemische gemeinsam mit ihren Spiegelbildern vor.

Gegenstand der Erfindung sind neben den einzelnen 1-5 Racematen und racemischen Gemischen auch die optisch aktiven Isomeren der Formel I sowie deren Spiegelbilder.
·*<

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel II

II CH=CH-G-B-R²

worin

E und G freie oder ketalisierte Carbonylgruppen bedeuten und wenigstens einer der Reste E und G eine freie Carbonylgruppe ist, und

B, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

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~ c —

mit einem ketalisierenden Mittel umsetzt und/oder daß man eine erhaltene Verbindung der Formel I (R = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (R = Alkyl mit 1-4 C-Atomen) umwandelt, oder daß man eine erhaltene Verbindung der Formel I (R = Alkyl mit 1-4 C-Atomen) durch Umsetzen mit einem verseifenden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (R = H) umwandelt, oder daß man eine erhaltene Verbindung der Formel I (R = H) durch Umsetzen mit einer Base in eines ihrer physiologisch verträglichen Salze überführt oder aus einem ihrer Salze durch Umsetzen mit einer Säure in Freiheit setzt.

Ebenso sind Mittel Gegenstand der Erfindung, welche in der Pharmazie übliche Träger- oder Hilfsstoffe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.

^vGegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung eines der vorstehend genannten Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit mindestens einem in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

Bei den genannten Mitteln handelt es sich vor allem um pharmazeutische Zubereitungen, die in einem therapeutischen Verfahren Verwendung finden können.

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R bedeutet in den vorstehenden Formeln neben Wasserstoff vor allem einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen. Vorzugsweise sind diese Alkylreste unverzweigt. Besonders geeignet· ist der Äthylrest. Andere Alkylreste R können sein: Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl.

2
R bedeutet vorzugsweise einen Alkylrest mit 3-5 C-Atomen, insbesondere einen unverzweigten Alkylrest mit 3 - 5 C-Atomen wie Propyl, Butyl oder Pentyl;

andere Alkylreste R können sein: Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pent-2-yl, Pent-3-yl, 2-Methylbutyl oder Neopentyl.

R² bedeutet auch. Phenyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch F, Cl, CF₃, OH, OCH₃, OC₂H₅ oder Alkyl mit 1 - 3 C-Atomen substituiertes Phenyl. Wenn R ein substituierter Phenylrest ist, so ist er vorzugsweise einfach substituiert, wobei der Substituent in o-Stellung, ^ insbesondere aber in m- oder p-Stellung zu finden ist.

2
R ist daher vorzugsweise auch m-Fluorphenyl, p-Fluprphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Hydroxyphenyl, p-Hydroxyphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Äthoxyphenyl, p-Äthoxyphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Trifluormethylphenyl, o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, p-Äthylphenyl, p-^sopropylphenyl, aber auch beispielsweise 2,4-Dichlor-, 3,4-Dichlor-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-,. 2 ,4-Dimethoxy-, 2 ,3-Dimethoxy-, 2,4,6-Trimethyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphehyl.

A und D können gleich oder ungleich sein und bedeuten ketalisierte Carbonylgruppen. Neben offenen Ketalgruppen mit bis zu insgesamt S C-Atomen kommen auch cyclische

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NACHQ EREICHTI

— 1

Ko t a I j·, juj'ik:)] in i t insgesamt l> i s >u 6 C·· Atomen in Fra (·.(.·. JUtvo; zugi e Ketale sind die Pimethy]ketale, die Al hy J-l.fl;ili' um] Λ'ί hyl enkei al e. Im einzelnen seien die i κ I <n ml cn Gruppen Λ und D genannt: Diwethoxymethyl en, ))i.^;;!lH)xy)iieiliy!en, /vthoxy-nicthoxyiiiethylcn, 1 ,3-Oxolan- 2,2~i)'iy]_> 3-Meihyl--l,3-dioxolan-2_>2-diyl und 1 , 3-Di oxan-2,2-diyl. Bevorzugt sind solche Ycrblndunpcn der Formel I, in dem-η die Reste Λ und D gleich sind.

1] liedeiil-el: voriuißswei se -CII₂-, -CU^CU-,- oder -CII₂O-. Daneben bedeutet B aber auch noch -CII (Cil-j) -, -C(CiI₃) _?-, -HICcII^)CII₂- oder -C(Cn^)₂CII₂-. B bedeutet gemeinsam mi ί Ii vorzugM.'oJ so einen uui'er zwei glen Alkylrest mit 4-7 C-Atomen, insbe-bondere mit 5 C-Atomen.

]!esonder.'j l)cvorzugt sind diejenigen Verbindungen der ^|J ]^;oniieJ I, in denen mindestens eines der Symbole R , \l ', A, 11 und D eine der vorstehend als boA^rorzugt angegebenen Jsedeiilungen. hat. Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Toi 1 formel η Ia bis Ii gekennzeichnet werden, die sonst dor Poimel I entsprechen und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, worin jedoch

in Ia A = IJ ~ Dimei .oxymethylen, Di äthoxyiiiethylcn . oder 1 , 3-Dioxolan-2,2-diyl;

₂r, in Ib Ii -■ Metbylej) oder Älliylen und R - Butyl oder

Pen LyI;

in Ic }\ - Methylen oder -CII₂O- und K = Phenyl, m-

* CIi] oj-))]ieiiyl , p-Chlor]>hcnyl, rn-Fluorphenyl ,

Di-Tr j Π uxn methyl phenyl, la-Mcthoxyphcnyl oder p-t-iei hoxypheuy.l ;

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-4S-

in Id A = D = Dime-thoxymethylen, Diäthoxymethylen oder 1,3-Dioxolan-2,2-dJyl, Β = Methylen oder Äthylen und R = Butyl oder Pentyl;

in Ie A=D= 1,3-Dioxolan-2,2-diyl, B = Methylen oder Äthylen und R = Butyl oder Pentyl;

in If A=D= 1,3~Dioxolan-2,2-diyl, B = Methylen und R² = Butyl;

in Ig A=D= Dirnethoxymethylen, Diäthoxymethylen oder 1 ,3-Dioxolaii-i , 2-diyl, B = Methylen oder -CH₉O- und R = Phenyl, m-Chlorphenyl, p-

Chlorpheny], m-Fluorphenyl, m-Trifluormethylphenyl, m-Methoxyphenyl oder p-Methoxyphenyl;

in Ih A=D= Dimethoxymethylen, Diäthoxymethylen oder 1,3-Dioxolan-1,2-diyl, B = -CH₂O- und R= Phenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl,

m-Fluorphenyl, m-Trifuormethylphenyl, m^s' Methoxyphenyl oder p-Methoxyphenyl;

in Ii A=D= 1,3~Dioxolan-1,2-diyl, B = -CH₂O- und R = Phenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Flurophenyl, m-Trifluormethylphenyl, m-Methoxyphenyl oder p-Methoxyphenyl.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

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Al

Die Ausgangssstoffe der Formel II sind teils bekannt, teils neu; sie können, wie unten näher angegeben, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, gewünschtenfalls auch in situ, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

1 2

Bei den Verbindungen der Formel II haben R , R und B die bei der Formel I angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen.

E und G bedeuten freie oder ketalisierte Carbonylgruppen, wobei wenigstens einer der Reste E und G eine freie Carbonylgruppe sein muß. Falls einer der Reste E oder G eine ketalisierte Carbonylgruppe bedeutet, so handelt es sich um eine der oben für A bzw. D genannten ketalisierten Carbonylgruppen. Insbesondere sei auf jene Verbindungen der Formel II hingewiesen, bei denen beide Gruppen E und G freie Carbonylgruppen bedeuten. Die neuen Verbindungen der Formel II können in Analogie zu den bekannten Verbindungen der Formel II nach literaturbekannten Standardmethoden aus bekannten Vorprodukten hergestellt werden. Man kann beispielsweise 7-(2-Formyl-5-oxocyclopentyl)-heptansäure bzw. deren niedere Alkylester der Formel Va

Va

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2854113 '-.Vb

worin

R die oben angegebene Bedeutung hat,

z. B. mit einem Dimethylphosphonat der Formel VI

? VT

(CH₃O)₂P(O)-CH₂-CO-B-R^ ^v ^l

worin

2
R und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzen. Die Phosphonate der Formel VI sind bekannt, beispielsweise aus der DOS 25 08 995, insbesondere Beispiel 1; neue Phosphonate der Formel VI können nach der dort angegebenen Methode hergestellt werden.

Man kann aber auch ketalisierte 7-(2-Formyl-5-oxocyclopentyl)-heptansäuren bzw. deren Ester der "^ Formel Vb

,)₆COOR¹

Vb CHO
worin ·

R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einem Phosphonat der Formel VI zu einer der gewünschten Ausgangsνerbindungen der Formel II umsetzen, in der die Carbonylgruppe des Cyclopentanringes bereits ketalisiert ist. Die Verbindungen der Formel Vb sind zum Teil bekannt, beispielsweise aus Tetrahedron Letters, 1972, 3815, oder können in Analogie zu der dort beschriebenen Methode hergestellt werden.

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2S54113 - κ -/Hl·

Schließlich ist es auch möglich, 7-(2-Formyl-5~hydroxycvclopentyl)-heptansäure bzw. deren Ester der Formel Vc

• HO

(CH₂)₆COOR¹

Vc

worin

R die oben angegebene Bedeutung hat,

mit einem Phosphonat der Formel VI umzusetzen, das erhaltene Cyclopentanol entweder direkt zu einer Verbindung der Formel II mit E=G= freie Carbonylgruppe zu oxydieren oder zunächst mit einem ketalisierenden Mittel zu einer Verbindung der Formel VII

HO

(CH₂)gCOOR¹

te

CH=CH-D-B-R

VII 2

worin

R , R , B und D die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umzusetzen und diese durch Behandeln mit einem oxydierenden Mittel in eine Ausgangsverbindung der -Formel II umzuwandeln.

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" AS

Bekannte Ausgangsverbindungen der Formel II sind beispielsweise beschrieben in der DOS 22 31 244, insbesondere Beispiel'-3 (E = G = freie Carbonylgruppe) und in der DOS 23 53 788 (dort insbesondere die Verbindungen der Formel III), in der die Verbindungen der Formel II mit E = 1,3-Dioxolan-2,2-diyl und G = freie Carbonylgruppe genannt sind.

Bei den ketalisierenden Mitteln handelt es sich z. B. um einwertige Alkohole, Methanol oder Äthanol oder um zweiwertige Alkohole mit bis zu 5 C-Atomen. Bevorzugte zweiwertige Alkohole mit bis zu 5 C-Atomen sind insbesondere Äthylenglykol, Propan-1,3-diol und 2,2-Dimethyl-propan-1,3-diol aber auch Propan-1,2-diol und Butan-2,3-diol; daneben kommen als Diole noch in Frage beispielsweise Butan-1,2-diol, 2-Methylpropan-1,2-diol, 2-Methyl-propan-1,3-diol und Butan-1,3-diol. Als ketalisierende Mittel kommen weiterhin ^in Frage Trimethyl- oder Triäthylorthoester, vorzugsweise Trimethylorthoformiat oder Triäthylorthoformiat.

Außerdem sind Ketale niederer Ketone, insbesondere von Aceton oder von Butanon (welche sich z. B. als CH₃ACH₃ bzitf. C₂H₅ACH₃ darstellen lassen) geeignete Ketalisierungsmittel. Im einzelnen seien genannt Acetondimethylketal, Acetondiäthylketal, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan, 2-Äthyl-2-methyl-1,3-dioxolan, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan und 2,2,5,5~Tetramethyl-1,3-dioxan.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem der vorstehend genannten ketalisierenden Mittel erfolgt vorzugsweise in Gegenwart saurer Katalysatoren. Geeignete saure Katalysatoren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure,

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Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, aber auch starke organische Säuren, vor allem Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem ketalisierenden Mittel kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Verwendet man als ketalisierendes Mittel einen der vorstehend genannten ein- oder zweiwertigen Alkohole, so ist es besonders vorteilhaft, überschüssigen Alkohol als Lösungsmittel zu verirrenden. Da es sich bei der Ketalisierung um eine Gleichgewichtsreaktion handelt, ist es zweckmäßig, das sich bildende Wasser kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Dies gelingt beispielsweise durch Zugabe von Benzol zum Reaktionsgemisch und azeotrope Destillation. Verwendet man als ketalisierendes Mittel einen Orthoester oder ein Ketal eines niederen Ketons, so handelt es sich bei dieser Umsetzung um eine Umketalisierung, bei der kein Wasser gebildet wird. Auch bei dieser Variante arbeitet man vorteilhafterweise in Gegenwart von überschüssigem ketalisierenden Mittel als Lösungsmittel. Bei der Verwendung eines Orthoesters ist es besonders vorteilhaft, zusätzlich Methanol bzw. Äthanol als Lösungsmittel zu verwenden. Die Umketalisierung mit einem Ketal eines niedrigen Ketons führt man vorteilhafterweise so durch, daß das sich bildende niedere Keton kontinuierlich durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird. Man arbeitet in der Regel bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise.bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 4 Stunden und etwa 20 Stunden.

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vif -

Verbindungen der Formel I (R = II) können nach an sich bekannten Methoden mit einem veresternden Mittel verestert werden. Man verwendet: als veresternde Mittel beispielsweise Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H₂SO₄, H₃PO₄, Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p~To3uolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers, Diazoalkane mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Diazomethan, Olefine (z. B. Isobutylen), vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren (z. B. ZnCl₂, BF₃, H₂SO₄, Arylsulfonsäure, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure), Alkylhalogenide mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Bromide, wie Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylbromid, aber auch die entsprechenden -chloride oder jodide, Carbonsäure- oder Sulfonsäurealkylester, wobei der Säurerest beliebig sein kann und der Alkylrest bis zu 4 C-Atome enthält, vorzugsweise

20"' Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylacetat, -formiat, -methylsulfonat, -äthylsulfonat, oder -p-toluolsulfonat und insbesondere auch Dialkylschwefelsäureester mit bis zu 4 C-Atomen, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat.

Man verestert in einem geeigneten inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise einen Äther wie Diäthyläther oder THF, einem Alkohol, vorzugsweise einem niederen verzweigten oder unverzweigten Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol oder Butanol, oder auch in einem Kohlenwasserstoff, wie Petroläther, Hexan, Benzol oder Toluol, oder Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa - 10 ° und

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Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 30 Minuten und 2 4 Stunden. liegen der Empfindlichkeit der Ketal gruppen gegen insbesondere wässerige Säuren ist auf völlige Trockenheit der Lösungsmittel zu achten; aber auch dann können unerwünschte Nebenreaktionen nicht völlig ausgeschlossen werden; so kann es zu Umkctalisicrungen kommen. Eine Veresterung wird daher am besten mit Hilfe von Diazoalkanen durchgeführt.

Verwendet man Methanol oder Äthanol als ketalisierende Mittel, so erhält man aus den Verbindungen II (R = H) in der Regel direkt die entsprechenden Ester der Formel I (R¹ = CH₇. oder C₇H₁-) .

Die Verseifung von Verbindungen der Formel I (R = Alkyl mit 1-4 C-Atomen) zu anderen Verbindungen der Formel I (R = H) gelingt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen mit wässerigen Basen, z. B. wässerigen Lösungen von Alkalimetallhydroxiden oder -carbonaten, wie NaOH, KOH oder Na₃CO₃.

Man kann die freien Carbonsäuren der Formel I (R = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze. Umgekehrt können Säuren der Formel I aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden. Wegen der Säureempfindlich-

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keit der Ketalgruppen muß man vermeiden, daß das Realctionsgemisch sauer reagiert. Zweckmäßigerweise titriert, man daher die Lösung des Salzes mit Säure bis,zum Äquivalenzpunkt.

Die Verbindungen der Formel I leiten sich .von der Prostansäure ab, deren rationaler Name 7-(2-Octylcyclopentyl)-heptansäure ist. Insbesondere handelt es sich bei den Verbindungen der Formel I um.Derivate der 1 3-Prostensäure, welche als T-Ij-

TO (1-trans-Öctenyl)-cyclopentyl)-heptansäure bezeichnet werden kann. Die Verbindungen der Formel I werden in dieser Anmeldung als Abkömmlinge der 13~Prostensäure bezeichnet, wobei die Doppelbindung, stets trans konfiguriert ist, wenn dies nicht ausdrücklich anders angegeben wird.

Die Verbindungen der Formel I haben, wie bereits erläutert, im allgemeinen mehrere Asymmetrie-Zentren, stets aber wenigstens zwei. Sie werden daher meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d. h» als Racemate oder in der Regel als Gemische von Racematen. Da verschiedene Racemate zueinander diastereomer sind, können sie aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften aus ihren Gemischen 5 isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln (wobei anstelle der Verbindungen selbst auch gut kristallisierende Derivate eingesetzt werden lcönnen), durch destillative Trennung, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.

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Die Raccmate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung ist zu bevorzugen. Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet.

So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindungen der Formel I (R = H) mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Brucin, 1-Phenyläthylamin, 1 - (cxL- Naphthyl) -ä thy lamin oder basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung von Verbindungen der Formel I (R = H) mit optisch aktiven Alkohol wie Borneol, Menthol oder Octanol-2, herstellen.

' Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden diastereomeren Salze bzw. Ester erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regeneration der jeweiligen optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch.

Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhaltenj in dem man Ausgangstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

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Die neuen Verbindungen der Formel I können mit ι mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen in der. Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoff vermischt werden. Die Gemische der Verbindungen der Formel I mit den in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoffen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale (z. B. orale) oder topikale Applikation geeignet sind und mit den neuen Verbindungen der Formel I nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Für die orale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien; zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate; für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.

Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten z. B. ein oder mehrere Vitamine.

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Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,01 bis 200 mg, vor allem von 0,1 bis 100 mg, insbesondere von 0,5 bis 50 mg pro Dosierungseinheit verabreicht; die Dosierung ist abhängig von der behandelten Spezies, der Applikationsform und dem Behandlungszweck, sie kann daher die oben angegebenen Werte auch unter- bzw. überschreiten.

IR-Spektren (IR) wurden durch Angabe der Hauptbanden charakterisiert (als Film).

Die NMR-Spektren (NMR) wurden in CDCl₃ gegen Tetramet.hylsilan gemessen und durch Angabe der Signale in ppm charakterisiert; dabei bedeuten m = Multiplett, q = Quartett, t = Triplett, d = Duplett und s = Singulett.

Jede der in den folgenden Beispielen genannten Ver binclungen der Formel I ist für die Herstellung von Arzneimitteln besonders geeignet.

Beispiel 1

Man kocht ein Gemisch aus 2 g 9,9-Äthylendioxy-15-oxo-13-prostensäurcäthylester, 100 ml trockenem Benzol, 10 ml Äthylenglykol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure 20 Stunden am Wasserabscheider, verdünnt nach dem Erkalten mit 100 ml Diäthyläther, wäscht mit wässeriger NaIlCO,-Lösung und Wasser, trocknet die

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organische Phase über Na₂SO₄, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel/Didsopropy] .Mtlicr) 9 ,9; 1 5,15-Bis(äthylendioxy)-13-prostensäureäthy]ester.

IR: 1730 und 1460 cm"¹;

NMR: 5.,

, S, 3 2 (d) , 4 ,13 (q) , 3,19 (m)

Analog Beispiel 1 sind aus den entsprechenden 9,9-Äthylendioxy-i 5-oxo-i3-prostensäurederivaten der Formel ΪΙ durch Umsetzen mit Äthylenglykol die in den folgenden Beispielen 2 bis 43 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:

Bei-• spiel

4 S 6

8 9

Verbindung der Formel I

9,9;15,1S-Bis(äthylendioxy)-16-methyl-13-

prostensäureäthylesterj, ■

■ 9»9;.J 5,1 5-Bis (äthylendioxy) -1 6,16~dimethyl-

T3-prostensäureäthylester,;

9, 9; 1 5., 1 5-Bis (äthylendioxy) -20-methyl-13-

prostensäureäthylester,

9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-20-äthyl-13-

prostensäureäthylester, λ 9,9^S,I5-Bis(äthylendioxy)-t6,20-dimethyl-

13'-pros tens äureäthylesterj,. _; -....-.-

9,9; 15,1 5-Bis (äthyleiidioxy)-16,16, 20-trimethyl-

13-prostensäüreäthylester,

.9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-16-methyl-2O-äthyl■ ,IS-prostensäureäthylester,

9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-16,16-dimethyl-20-

äthyl-13-prostensäureäthylester,

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-β -

Beispiel

10 11

12 13 14 15 16

17

S,

18 19 20

22

23

Verbindung der Formel Γ

9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-17-phenyl-18,19,20-tris-nor-13-prostcnsäureäthylester, 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-17-p-fluorphenyl-18,19,20-tris-nor-13-pro s tens äureäthy1es ter, 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-17-m-fluorphenyl-18,19, 20-tris-nor-1 3~prost.ensäureäthylester, 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-T7-p~chlorphenyl-18,IS,20-tris-nor-13-prostensäureäthylester, 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-17-m-chlorphenyl-18,19,20-tris-nor-13-prostensäureäthylester, 9,9 ; 15 ,1 5-Bis (äthylendioxy)-17-o-chlorpIienyl-18,19,20-tris-nor-13-prostensäureäthylester, 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-17-m-trifluormethylphenyl-18,19,20-tris-nor-13-prostensäureäthylester,

9,9; 1 5,1 5-Bis(äthylendioxy)-17-ρ-hydroxyphenyl-18,19,20-tris-nor-13-prostensäureäthylester, 9 ,'9; 1 5 ,1 5-Bis (äthylendä oxy) -1 7-m-hydroxyphenyl-18,19,20-tris-nor-13-prostensäureäthylester, 9 ,9; 1 5,1 5-Bis (äthylendioxy) -1 7--p-methoxyphenyl-18,19,20-tris-nor-13-prostensäureäthylester, 9,9;15,1 5-Bis(äthylendioxy)-17-m-methoxyphenyl-18,19,20-tris-nor-13-prostensäureäthylester, 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-17-p-äthoxyphenyl-18,19,20-tris-nor-13-prostensäureäthylester, 9,9 ; 15,15-Bis(äthylendioxy)-17-(2,4-dimethoxyphenyl) -18,19,20-tris-nor-13-prostensäureäthylester,

9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-17-(2,4-dichlorphenyl)-18,19,20-tris-nor-13-prostensäureäthylester,

809822/038

Beispiel

Vebindung der Formel I

9,9; 15,1 5-Bis(äthylendioxy)-17-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-18,19,20-tris-nor-13-prostensäur eäthylesteν, 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-16-phenyl-17,18, 19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthylester, 9,9 ; 15,15-Bis(äthylendioxy)-16-p-fluorphenyl-17,18,19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthyl- ester, 9, 9; 1 5 ,1 5-Bis(äthyl endioxy) -1 6-m-£luorpiienyl-I 7 ,1 8 ,1 9 , 20-tetrakisrior-1 3-pros tensäures.thylester, 9,9 ;15,15-Bis (äthylendioxy)-16-p-chlorphenyl-17,18,19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthylester, 9,9; 15,1.5-Bd s (äthylendioxy) -16-m~chlorphenyl-17,18,19,2O-tetrakisnor~13-prostensäureäthylester, 9,9;15,15~Bis(äthylendioxy)-16-m-trifluormethylphenyl-17,18,19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthylester, 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-16-m-hydroxyphenyl-17,18,19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthylester, 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-16-p-methoxyphenyl-17,18,19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthylester, 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-16-m-methoxyphenyl-17,18,19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthylester, 9 ,9 ; 15,15-Bis(äthylendioxy)-16-phenoxy-1 7,18,19, 20>tetrakisnor-12-prostensäureäthylester, 9 ,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-16-p-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthylester,

8 09822/0380

Beispiel

40

,. 42

43

Vo

Verbindung der Formel I

9,9;15,TS-Bis(äthylendioxy)-16-m-fluor-. phenoxy-1.7,1 8,19, ZO-tetrakisnor-^-prostensäureäthyl-ester,

9,9; 15,1 5-Bis (äthylendioxy) --16-p-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthylester,

9,9 ; 15,15-Bis(äthylendioxy)-16-m-chlorphenoxy-17,18,19, 20-tetrakisnor-1 3-pr-ostensäureäthylester,

9,9; 1 5,1 5-Bis(äthylendioxy)-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthylester,

9,9 ;15,15-Bis (äthylendioxy)-16-m-hydroxyphenoxy-17,18,19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthyl- ester,

9,9; 15,1 5-Bis(äthylendioxy)-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthylester,

9, 9; 1 5,1 5-Bis (äthylendioxy) -16-in-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthylester,

9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-16-(2,4-dichlorphenoxy)-17,18,19,20-tetrakisnor-13-prostensäureäthylester.

Beispiel

Man destilliert aus einem Gemisch aus 1 g 9,9-Äthylendioxy-15-0X0-13-prostensäureäthylester, 20 ml 2-Äthyl-2-methyldioxolan und 15 ml p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat innerhalb von 2 Stunden 15 ml Lösungsmittel ab, versetzt das Reaktionsprodukt mit 30 ml gesättigter wässeriger NaHCOj-Lösung, extrahiert mit Diäthyläther,

809822/0388

2854113

wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na^SO. J₁ destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands 9,9; 1 5 ^1 5-Ms (äthylcndioxy) -1 3-prostensäureäthy!ester.

IR: 1730 und T460 cm"¹;

NMR: 5,71 (q) , 5,32 (d) , 4,13 Cq), 3,19 Cm).

Beispiel 45

Man kocht ein Gemisch aus 500 mg 9,15-Bioxo-i3-prostensäureäthylester, 15 ml trockenem Benzol, 1 ml Äthylen-

TO glyko] und 5 mg p-Toluolstilf onsäure-Monohydrat 16 . Stunden am Wasserabscheider, verdünnt nach dem Erkalten mit 100 ml Diäthylather, wäscht mit wässeriger NaHCO-,-Lösung und Wasser, trocknet die organische Phase über Na₂SO.*, destilliert das Lösungsmittel ab und er-

hält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands CKieselgel/Diisopropyläther) 9,9;15,15-Bis Cäthylendioxy) 13-prostensäureäthylester.

IR: 1730 und 1460 cm"¹;

NMR: 5,71 Cq), 5,32 Cd), 4,13 Cq), 3,19

2/0388-

Beispiel 46

- ΊΑ

Tl

Man destilliert aus einem Gemisch aus 9,15-Uioxo-13-prostensäureäthylester 20 ml 2-Äthyl-2-methyldioxolan und TS ml p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat innerhalb von 2. Stunden 15 ml Lösungsmittel ab, versetzt "das Reaktionsprodukt mit 30 ml gesättigter wässeriger NaIICO,-Lösung_t extrahiert mit Diäthyläther, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na-SO-, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chroraatographischer Reinigung des Rückstands 9,9^15,15-Bis(äthylendioxy)-13-prostensäureäthylester.

IR: 1730-und 1460 cm

-t

NMR: 5,71 Cq], 5,32 (d), 4,13 (q), 3,19 (m).

Analog Beispiel 45 sind aus 9,T5-Dioxo-13-prostensäureäthylester durch Kochen mit einem als ketali- ^sierenden Mittel geeigneten Alkohol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, die in den folgenden Beispielen 47 bis 51 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:

20 -Bei	15	49	Verbindung der Formel I	-
spiel		9,9;15,15-Bis Ctrimethylendioxy)-13-prosten-
47	säureäthylester,
	9,9;15,15-BisC2,2-dimethyl-trimethylen-
48	dioxy)-13-prostensäureäthylester,
9,9;15,15-Bis(propylendioxy)-13-prosten-
säüreäthylester,

809822/0388

Beispiel

50

.Verbindung der Formel I

9,9,15,1 5-Tetramethoxy~13-prostensäureäthylester,

9,9,15,15-Tetraäthoxy-13-prostensäureäthylester

Analog Beispiel 1 sind aus 9,9-Äthylendioxy-i5-oxo-13-prostensäureäthylester durch Umsetzen mit einem als ketalisierenden Mittel geeigneten Alkohol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure die in den folgenden Beispielen 5 2 bis 56 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:

Beispiel

Verbindung der Formel I

52

53

54 55 56

9,9-Äthylendioxy-15,15-trimethylendioxy-13-prostensäureäthylester, 9,9-Äthylendioxy-15,15-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-13-prostensäureäthylester, 9,9-Äthylendioxy-15,15-propylendioxy-13-prostensäureäthylester,

9,9-Äthylendioxy-15,15-dimethoxy-13-prostensäureäthylester,

9,9-Äthylendioxy-15,15-diäthoxy-13-prostensäureäthylester,

809822/0388-

Analog Beispiel 1 sind aus 9,9-Trimcthylendioxy-i5-oxo-13-prostensäureäthy!ester durch Umsetzen mit einem als ketal jsiercnden Mittel geeigneten Alkohol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure die in den folgenden Beispielen 57 bis 61 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:

Beispiel

57 58 59 60

61 ¹C.

Verbindung der Formel I

9,9-Trimcthylendioxy-15,15-äthylendioxy-13-p ro s t cns äureä thy1e s t er, 9,9-Trimethylendioxy-i5,15-(2,2-dimcthyltri· methylendioxy)-13-prostensäureäthylester, 9,9-Trimethylendioxy-15,15-propylendioxy-13-prostensäureäthylester, 9,9-Trimethylendioxy-i5,15-dimethoxy-13-prostensäureäthy!ester, 9,9-Trimethylendioxy-15,15-diäthoxy-13-prostensäureäthylester.

Analog Beispiel 1 sind aus 9,9-Diäthoxy-15-oxo-13-prostensäureäthylester durch Umsetzen mit einem als ketalisierenden Mittel geeigneten Alkohol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure die in den folgenden Beispielen 6 2 bis 66 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:

Beispiel

Verbindung der Formel I

6 2 63

9 , 9-Di äthoxy-15,15- äthylendioxy-1-3- prostensäureäthylester, 9,9-Diäthoxy-15,15-trimethylendioxy-13-prostensäureäthylester,

809822/0388

2854113

Bei	Verbindung der Formel Γ
spiel
64	9,9-Mäthoxy-15,1 5-(2, 2-dimetbyl-trimeth-yl en-
	dioxy)-13-prostensäureäthylester,
5 65	9> 9"-MStIiOXy-TS, 1 S-propylend-ioxy-TS-prosten-
	säureä thy !ester,.
66	9,9-Diäthoxy-15,T5-dimethoxy-13-prostensäure-
	äthylester.

Beispiel 67

Man kocht ein Gemisch aus 2 g 9-0x0-15,15-äthylendioxy-IS-prostensäureinethylester (erhältlich aus 7-(2-Formyl-„ 5-oxo-cyclopentyl)-heptansäuremethylester durch Umsetzen mit -Dimethyl-2,2-äthylendioxyheptyl~phosphonat in Gegenwart von NaH), 100 ml trockenem Benzol, 10 ml Äthylenglykol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure 12 Stunden am Wasserabscheider verdünnt nach dem Erkalten mit 100 ml Diäthyläther, wäscht mit wässeriger NaHCO,-Lösung und Wasser, trocknet die organische Phase über Na₂SO-, destilliert das Lösungsmittel ab und erhalt nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (kieselgel/Diisopropyläther) 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-13-prostensäuremethylester.

Beispiel 68 .

Man kocht ein Gemisch aus 1,5 g 9-0xo-15,15-äthylendioxy-13-prostensäuremethylestcr, 20 ml Trimethoxymethan und 3 Tropfen konzentrierter H-SO.'6 Stunden»

. 809 822/-Π 3 8 8-

destilliert innerhalb von 2 Stunden 15 ml des Lösungsmittels ab, verdünnt den Rückstand mit 30 ml D-iät-hylffthe-r^ wäscht mit wässeriger gesättigter NaHCO,-Lösung und fUQ, trocknet über MgSO,, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographo-Seher Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Diisopropyläther} 9,9-Dimethoxy-1S,15-äthylendiaxy-13-prostensäuremethylester.

TO Beispiel 69

Man kocht eirt Chemisch aus ^, 6 g 9,1 5-ITioxo-13-prostensäure, 100 ml Benzol, 0,3 g Methansulfonsäure und 20 ml Äthanol 17 Stunden am Wasserabscheider, verdünnt nach dem Erkalten mit 100 ml

1S Diäthyläther, wäscht mit wässeriger gesättigter NaHCO^-Lösung und Wasser, trocknet die organische ''· Phase über Na₂SO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel/Diisopropyläther) 9,9,1 SjiS-Tetraäthoxy-^-prostensäureäthylester.

Beispiel 70

(a) Man kocht ein Gemisch aus 0,9 g 9,9; 15,15-Bis(äthylendioxy)-13-prostensäureäthylester, ml Dioxan, 40 ml H₉O und 0,08 g NaOH 2 Stunden, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol das Natriumsälz der 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-13-prostensäure.

809822/0388

Man löst 0,4 g des Natriumsalzes der 9,9 ; 15 ,15-Bis(athylendioxy)-13-prostonsäure in 50 ml destilliertem Wasser, gibt 1 Tropfen einer T !igen äthanolischen Phenolphthaleinlösung zu und titriert mit 0,01 η wässeriger HCl, bis die Lösung gerade entfärbt ist. Man sättigt mit NaCl, extrahiert mit Diäthyläther, trocknet die organische Phase über MgSO,, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält 9,9;15,15-Bis-(äthylendioxy)-13~prostensäure.

(c) Man tropft zu 0,2 g 9 ,9 ; 1 5 ,1 5-Bis(äthylei]-

dioxy)-13-prostensäure ätherische Diazomethanlösimg, bis gerade eine schwache Gelbfärbung bestehen bleibt, wäscht die organische Lösung mehrmals mit wässeriger Natriumacetatlösung, trocknet die organische Phase über MgSO,, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand den 9,9;15,15~Bis(äthylendioxy)-¹U 13-prostensäuremethylester.

Die nachstehenden Beispiele betreffen Mischungen von Verbindungen, der Formel I mit in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoffen, welche vor allem als Arzneimittel verwendet v/erden können:

Beispiel A: Tabletten

Ein Gemisch, bestehend aus 30 g des Natriumsalzes der 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-13-prostensäure, 50 g Lactose, 16g Maisstärke, 2 g Cellulosepulver und

8 09822/038&

2 g Magnesiumstearat, wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel B: Dragees

Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug, bestellend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant, überzogen werden.

Analog sind Tabletten und Dragees erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze enthalten.

80982270388·

Claims

Patentansprüche^

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

;. (GH₂) ₆COOR'

&> CH=CH-D-B-R²

worin

A und D ketalisierte Carbonylgruppen bedeuten,

B -CH₉-, -CH(CH-,)-, -C(CHv)T-, -CH^CH₉-,

-CH(CiLJCH₉- -C(CHO₉CH₉- oder -CH₉O-,

. R H oder Alkyl rait 1 ,- 4 C-Atomen und

R Alkyl mit 3 bis 5 C-Atomen, Phenyl oder ein-

bis dreifach durch F, Cl, CF₃, OH, OCH₃, OC₉Hr oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substi-

tuiertes Phenyl

bedeuten,

' deren Spiegelbilder und racemischen Gemische und die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

.2. 9,9;15,15-Bis(äthylendioxy)-13-prostensäureäthylester,

809B22/0388-

ORiai^ INSPECTED'

α"

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

^ (CH₂ )₆COOR¹

worin

A und D ketalisierte Carbonylgruppen bedeuten,

B "^CH2~> "^CiI CCH₃)-, -C (CH₃) ₂~, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -C (CHj)₂CH₂- oder -CIl₂O-,

R¹ K oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen und

R Alkyl mit 3 bis 5 C-Atomen, Phenyl oder einbis dreifach durch F, Cl, CF,, OH, OCH,,

OC₂H₅ oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phenyl

bedeuten,

deren Spiegelbilder und racemischen Gemische und der physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

* CH=CH-G-B-R

00982 27 0388

worin

E und G freie oder ketalisierte Carbonylgruppen bedeuten und wenigstens einer der Reste E und G- eine freie Carbonylgruppe ist, und

1 2
B, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einem ketalisierenden Mittel umsetzt und/oder daß man eine erhaltene Verbindung der Formel I (R = H) " durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (R = Alkyl mit 1-4 C-Atomen) umwandelt oder daß man eine erhaltene Verbindung der Formel I (R = Alkyl mit 1-4 C-Atomen) durch Umsetzen mit einem verseifenden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (R = H) umwandelt oder daß man eine erhaltene Verbindung der Formel I (R = H) durch Umsetzen mit einer Base in eines ihrer physiologisch verträglichen Salze überführt oder aus einem ihrer Salze durch Umsetzen mit einer Säure in Freiheit setzt.

4. Mittel, enthaltend in der Pharmazie übliche Träger- oder Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder mindestens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten.

5. Verfahren zur Herstellung eines Mittels nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und /oder mindestens eines ihrer physiologisch verträglichen Salze zusammen mit mindestens einem in der Pharmazie üblichen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.