CH625211A5 - Process for the preparation of thiaprostaglandins - Google Patents

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CH625211A5
CH625211A5 CH1399476A CH1399476A CH625211A5 CH 625211 A5 CH625211 A5 CH 625211A5 CH 1399476 A CH1399476 A CH 1399476A CH 1399476 A CH1399476 A CH 1399476A CH 625211 A5 CH625211 A5 CH 625211A5
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acid
carbon atoms
alkyl
methyl
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CH1399476A
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Dieter Dr Orth
Klaus Dr Irmscher
Hans-Eckart Dr Radunz
Manfred Dr Baumgarth
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Merck Patent Gmbh
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 13-Thiaprostensäurederivaten der allgemeinen Formel I The invention relates to a process for the preparation of new 13-thiaprostenoic acid derivatives of the general formula I.

10 10th

(ch2)3-coor (ch2) 3-coor

1 1

ch=ch- ch = ch-

ch2"c(or" ch2 "c (or"

c k_ -r j n 2n c k_ -r j n 2n

\ \

C P m 2m+1 C P m 2m + 1

worin wherein

R1 H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R1 H or alkyl with 1 to 4 carbon atoms,

m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, m 0 or an integer from 1 to 5,

n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 9, n is 0 or an integer from 1 to 9,

R2 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl, Phenoxy, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, und R2 is hydrogen, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, phenyl, phenoxy, pyridyl, thienyl, naphthyl, phenyl substituted by F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 or CF3 or by F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 or CF3 substituted phenoxy, and

R3 H, Methyl oder Äthyl bedeuten, R3 is H, methyl or ethyl,

und eine Wellenlinie ( ) anzeigt, dass diese Bindungen eroder/3-ständig sein können, and a wavy line () indicates that these bonds can be er / / 3-permanent,

sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze. and their physiologically acceptable salts.

Es ist bekannt, dass prostaglandinanaloge Verbindungen, in denen die Seitenketten variiert oder ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt wurden, eine bessere pharmakologische Wirksamkeit haben können als die natürlichen Prostaglandine. Strukturell ähnliche 13-Thiaprostansäu-rederivate mit einer gesättigten oberen Seitenkette und einem gegebenenfalls substituierten Alkylrest in der unteren Seitenkette sind aus der Schweizer Patentschrift 590 220 bekannt. It is known that prostaglandin-analogous compounds in which the side chains have been varied or one or more carbon atoms have been replaced by heteroatoms can have a better pharmacological activity than the natural prostaglandins. Structurally similar 13-thiaprostanoic acid derivatives with a saturated upper side chain and an optionally substituted alkyl radical in the lower side chain are known from Swiss Patent 590 220.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Arzneimittel. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel I, die aufgrund ihrer Eigenschaften zur Herstellung neuer Arzneimittel verwendet werden können. The object of the present invention is to create new pharmaceuticals. This object has been achieved by finding the new compounds of the formula I which, owing to their properties, can be used to produce new medicaments.

Es wurde gefunden, dass die 13-Thiaprostensäurederivate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Die Prostensäurederivate der Formel I können die Funktion des corpus luteum, den Eitransport durch den Eileiter, die Nidation und die Fertilität beeinflussen. So zeigen die Verbindungen der Formel I insbesondere eine Oestrus synchronisierende Wirkung, beispielsweise bei Rindern. Ferner treten beispielsweise blutdrucksenkende Wirkungen auf, die sich z.B. an der barbituratnarkotisierten Katze bei Dauerinfusion zeigen. In diesem Test wird der arterielle Blutdruck kymographisch registriert. Die Testsubstanzen werden über einen Zeitraum von 10 Minuten in wässriger Propylenglykol-Lösung infundiert. It has been found that the 13-thiaprostenoic acid derivatives of the formula I have valuable pharmacological properties. The prostatic acid derivatives of the formula I can influence the function of the corpus luteum, the egg transport through the fallopian tube, the nidation and fertility. Thus, the compounds of the formula I in particular have an oestrus-synchronizing effect, for example in cattle. Furthermore, there are, for example, hypotensive effects, which e.g. on the barbiturate anesthetized cat with continuous infusion. In this test, arterial blood pressure is recorded kymographically. The test substances are infused over a period of 10 minutes in aqueous propylene glycol solution.

Ausserdem treten bei den 13-Thiaprostensäurederivaten der Formel I vasodilatorische, antiphlogistische, diuretische, bronchienentkrampfende, die Magensaftsekretion, die Thrombozyten-Aggregation, den Lipidabbau und die Noradrenalin-Freisetzung hemmende, sowie Nasenschleimhaut-abschwel-lende Eigenschaften auf, die ebenfalls nach hierfür geläufigen Methoden ermittelt werden können. In addition, vasodilatory, antiinflammatory, diuretic, anticonvulsant, gastric juice secretion, platelet aggregation, lipid breakdown and noradrenaline release inhibiting, as well as nasal decongestant decongestant properties occur with the 13-thiaprostenoic acid derivatives of the formula I, which also use this method according to common methods can be determined.

Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden. The compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts can therefore be used as medicaments and also as intermediates for the preparation of other medicaments.

3 3rd

625 211 625 211

Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens 4 asymmetrische C-Atome am Fünfring. In der Thioäther-Sei-tenkette können weitere Asymmetriezentren auftreten. Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als racemische Gemische vor. The compounds of the formula I contain at least 4 asymmetric carbon atoms on the five-membered ring. Further asymmetry centers can occur in the thioether side chain. The compounds of formula I can therefore occur in a variety of stereoisomeric forms; they are usually in the form of racemic mixtures.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines 13-Thiaprostensäure-Derivates der allgemeinen Formel I sowie von dessen physiologisch unbedenklichen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II The invention relates to a process for the preparation of a 13-thiaprostenoic acid derivative of the general formula I and its physiologically acceptable salts, which is characterized in that a compound of the general formula II

worin wherein

R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III R2, R3, m and n have the meanings given above, with a compound of the general formula III

[ (R4)3P-(CH2)4-COOR '](+1 X<-> III [(R4) 3P- (CH2) 4-COOR '] (+ 1 X <-> III

worin wherein

R4 Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Phenyl oder Nyphthyl, und R4 alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, naphthyl or phenyl or naphthyl substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and

X Cl, Br oder J bedeutet, und X means Cl, Br or J, and

R1 die oben angegebene Bedeutung hat, R1 has the meaning given above,

umsetzt. implements.

Eine erhaltene Säure der Formel I kann anschliessend durch Umsetzen mit einem entsprechenden veresternden Mittel in einen Ester der Formel I mit R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen umgewandelt werden, ein erhaltener Ester der Formel I mit R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen kann durch Umsetzen mit einem hydrolysierenden Mittel in eine Säure der Formel I umgewandelt werden und eine erhaltene Verbindung der Formel I kann in ihre Racemate und/oder Enantiomeren gespalten werden. Ferner kann eine erhaltene Säure der Formel I (R1 = H) durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umgewandelt oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Säure in Freiheit gesetzt werden. An acid of the formula I obtained can then be converted into an ester of the formula I with R1 = alkyl having 1 to 4 carbon atoms by reaction with a corresponding esterifying agent, and an obtained ester of the formula I with R1 = alkyl with 1 to 4 carbon atoms -Atoms can be converted into an acid of the formula I by reaction with a hydrolyzing agent and a compound of the formula I obtained can be cleaved into its racemates and / or enantiomers. Furthermore, an acid of the formula I obtained (R1 = H) can be converted into one of its physiologically acceptable salts by treatment with a base or can be liberated from one of its salts by treatment with an acid.

In den vorstehenden Formeln bedeutet R1 insbesondere Wasserstoff, aber auch einen Alkylrest, vorzugsweise einen unverzweigten mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl, aber auch einen verzweigten, wie Isopro-pyl oder tert.-Butyl. In the above formulas, R1 is in particular hydrogen, but also an alkyl radical, preferably an unbranched one having up to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl or n-butyl, but also a branched one, such as isopropyl or tert-butyl .

m ist vorzugsweise 0, 1 oder 2, vorzugsweise aber auch 5, wenn n ebenfalls 5 und R2 H ist. m is preferably 0, 1 or 2, but preferably also 5 if n is also 5 and R2 is H.

CmH2m+l ist daher neben Wasserstoff (m = 0) Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigt, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl; aber auch verzweigt wie Isopropyl oder Isobutyl. CmH2m + l is therefore, in addition to hydrogen (m = 0), alkyl having 1 to 5 carbon atoms, preferably unbranched, such as methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl; but also branched like isopropyl or isobutyl.

Wenn R2 H ist, bedeutet n vorzugsweise 5, 6 oder 7. Wenn R2 ungleich H ist, bedeutet n vorzugsweise 0 oder 1. When R2 is H, n is preferably 5, 6 or 7. If R2 is not H, n is preferably 0 or 1.

Bei solchen Verbindungen der Formel I, in denen CnH2n ein verzweigter Alkylenrest ist, ist der Rest CmH2m+1 wegen der möglichen sterischen Hinderung in der Regel ein unverzweigter Alkylrest, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, insbesondere dann, wenn sich die Verzweigung in CnH2n in der 1-Stel-lung befindet. Falls C„H2n ein verzweigter Alkylenrest ist, so ist im allgemeinen eine gegebenenfalls in CmH2m+1 dennoch auftretende Verzweigung möglichst weit von der 1-Stellung entfernt. In those compounds of the formula I in which CnH2n is a branched alkylene radical, the radical CmH2m + 1 is generally an unbranched alkyl radical, preferably methyl or ethyl, because of the possible steric hindrance, in particular if the branching in CnH2n is in the 1st Position. If C "H2n is a branched alkylene radical, any branching that may still occur in CmH2m + 1 is generally as far as possible from the 1 position.

CnH2n bedeutet neben einer C-C- bzw. C-O-Einfachbin-dung (n = O, R2 ungleich H) Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen, vorzugsweise Methylen, Äthyliden oder Isopropyliden. In addition to a C-C or C-O single bond (n = O, R2 not equal to H), CnH2n means alkylene with 1 to 3 C atoms, preferably methylene, ethylidene or isopropylidene.

Darüber hinaus kann CnH2n auch noch Alkylen mit 4 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigtes Alkylen mit 4 bis 9 C-Atomen, wie Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder Heptamethylen, aber auch verzweigtes Alkylen mit 4 bis 9 C-Atomen, wie In addition, CnH2n can also alkylene with 4 to 9 C atoms, preferably unbranched alkylene with 4 to 9 C atoms, such as tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene or heptamethylene, but also branched alkylene with 4 to 9 C atoms, such as

-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-,

-C(CH3)2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3>-, -C (CH3) 2CH2-, -CH (CH3) CH (CH3> -,

-CH(C2Hs)CH2-,-CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH (C2Hs) CH2 -, - CH (CH3) CH2CH2CH2-,

-CH2CH(CH3)CH2CH2-,-C(CH3)2CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2CH2 -, - C (CH3) 2CH2CH2-,

-CH(CH3)CH(CH3)CH2-,-CH(C2H5)CH2CH2-, -CH (CH3) CH (CH3) CH2 -, - CH (C2H5) CH2CH2-,

-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-,-C(CH3)2CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2CH2CH2CH2 -, - C (CH3) 2CH2CH2CH2-,

-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2-, -CH (CH3) CH (CH3) CH2CH2-,

-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2CH2CH2CH2CH2-,

-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH (CH3) CH2CH2CH2-,

-CH2CH2CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2C (CH3) 2-,

-CH(CH3)-(CH2)6- oder -C(CH3)2-(CH2)6- bedeuten. -CH (CH3) - (CH2) 6- or -C (CH3) 2- (CH2) 6- mean.

Bei der Gruppierung CnH2n-R2 mit R2 = H handelt es sich daher neben Wasserstoff vorzugsweise um Alkyl mit 1 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigtes Alkyl wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder Nonyl, vor allem aber auch um einen insbesondere in der 1-Stellung verzweigten Alkylrest mit 3 bis 9 C-Atomen wie Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1-Äthylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, l-Äthyl-2-methylpropyl, 1-Äthyl-l-methyl-propyl, 1-Methylhexyl, 1,1-DimethyIpentyl, 1-Äthylpentyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1,1-Dimethylheptyl, 1,3,3-Trimethylbutyl oder 1,1,2,2-Tetramethylpropyl; aber z.B. auch um 3,3-Dime-thylbutyl oder 4,4-Dimethylpentyl. The grouping CnH2n-R2 with R2 = H is therefore, in addition to hydrogen, preferably alkyl having 1 to 9 carbon atoms, preferably unbranched alkyl such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl or nonyl but also all about an alkyl radical with 3 to 9 carbon atoms, in particular branched in the 1-position, such as isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-methylbutyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl , 1,2,2-trimethylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, l-ethyl-2-methylpropyl, 1-ethyl-l-methylpropyl, 1-methylhexyl, 1,1-dimethylpentyl, 1-ethylpentyl, 1 , 1-dimethylhexyl, 1,1-dimethylheptyl, 1,3,3-trimethylbutyl or 1,1,2,2-tetramethylpropyl; but e.g. also 3,3-dimethylbutyl or 4,4-dimethylpentyl.

R2 bedeutet Wasserstoff, Methoxy, Äthoxy, Phenyl, Phenoxy, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, ein-, zwei- oder dreifach durch F, Q, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy. Wenn R2 ein substituierter Phenyl-oder ein substituierter Phenoxyrest ist, so ist er vorzugsweise einfach substituiert, wobei der Substituent in o-Stellung, insbesondere aber in m- oder p-Stellung zu finden ist. R2 denotes hydrogen, methoxy, ethoxy, phenyl, phenoxy, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, one, two or three times by F, Q, Br, OH, OCH3, CH3 or CF3 substituted phenyl or phenoxy substituted once, twice or three times by F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 or CF3. If R2 is a substituted phenyl or a substituted phenoxy radical, it is preferably monosubstituted, the substituent being found in the o-position, but in particular in the m- or p-position.

R2 ist daher vorzugsweise m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, p-Hydroxy-phenyl, p-Methoxyphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Tri-fluormethylphenyl, Phenoxy, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphen-oxy, m-Chlorphenoxy, p-Chlorphenoxy, p-Bromphenoxy, p-Hydroxyphenoxy, p-Methoxyphenoxy, p-Methylphenoxy, m-Trifluormethylphenoxy oder p-Trifluormethylphenoxy, aber auch beispielsweise 2,4-Dichlor-, 3,4-Dichlor-, 2,4-Dibrom-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 2,4-Dimethoxy-, 2,3-Dimeth-oxy-, 2,4,6-Trimethyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl- oder -phenoxy. R2 is therefore preferably m-fluorophenyl, p-fluorophenyl, m-chlorophenyl, p-chlorophenyl, p-bromophenyl, p-hydroxyphenyl, p-methoxyphenyl, m-trifluoromethylphenyl, p-tri-fluoromethylphenyl, phenoxy, m-fluorophenoxy, p-fluorophenoxy, m-chlorophenoxy, p-chlorophenoxy, p-bromophenoxy, p-hydroxyphenoxy, p-methoxyphenoxy, p-methylphenoxy, m-trifluoromethylphenoxy or p-trifluoromethylphenoxy, but also for example 2,4-dichloro, 3, 4-dichloro, 2,4-dibromo, 2,4-dimethyl, 3,4-dimethyl, 2,4-dimethoxy, 2,3-dimethoxy, 2,4,6-trimethyl or 3,4,5-trimethoxyphenyl or phenoxy.

R3 bedeutet neben Methyl oder Äthyl vorzugsweise Wasserstoff. In addition to methyl or ethyl, R3 preferably denotes hydrogen.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eines der Symbole R1, R2, R3, m und n eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat. Those compounds of the formula I in which at least one of the symbols R1, R2, R3, m and n has one of the meanings given above are particularly preferred.

Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln Ia bis Ig gekennzeichnet werden, die sonst der Formel I entsprechen, und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la R1 = H, Some of these preferred groups of compounds can be characterized by the sub-formulas Ia to Ig below, which otherwise correspond to the formula I and in which the symbols not specified have the meaning given for the formula I, but in which R1 = H,

in Ib R1 = Methyl oder Äthyl, in Ib R1 = methyl or ethyl,

in le n = 0 oder 1, in le n = 0 or 1,

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

625 211 625 211

4 4th

in Id m = 1, in Id m = 1,

in le R2 = m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m-Chlorphenoxy oder p-Chlorphenoxy, in le R2 = m-fluorophenyl, p-fluorophenyl, m-chlorophenyl, p-chlorophenyl, m-fluorophenoxy, p-fluorophenoxy, m-chlorophenoxy or p-chlorophenoxy,

in If R1 = H, Methyl oder Äthyl, R3 = H, CnH2n-R2 = Pentyl, Hexyl, Heptyl, 1-Methylpentyl oder 1,1-Dimethyl-pentyl und CmH2m+i = H oder Methyl, in If R1 = H, methyl or ethyl, R3 = H, CnH2n-R2 = pentyl, hexyl, heptyl, 1-methylpentyl or 1,1-dimethylpentyl and CmH2m + i = H or methyl,

in Ig R1 = R3 = H, CnH2„-R2 = Pentyl, Phenoxymethyl oder m-Chlorphenoxymethyl, und Cm^m-n = H oder Methyl. in Ig R1 = R3 = H, CnH2 "-R2 = pentyl, phenoxymethyl or m-chlorophenoxymethyl, and Cm ^ m-n = H or methyl.

Die Verbindungen der Formel I sind strukturell mit den Prostaglandinen verwandt, die sich von der 7-(2-Octylcyclo-pentyl)-heptansäure (Prostansäure) ableiten. Die Verbindungen der Formel I leiten sich von der 13-Thiaprostansäure ab. The compounds of formula I are structurally related to the prostaglandins, which are derived from 7- (2-octylcyclopentyl) heptanoic acid (prostanoic acid). The compounds of formula I are derived from 13-thiaprostanoic acid.

Die Reste R4 können gleich oder ungleich sein und bedeuten insbesondere Phenyl. Bevorzugte Reste R4 sind auch die Methyl- und die Äthylgruppe. Ausserdem kann R4 alle anderen oben angegebenen Bedeutungen annehmen, beispielsweise Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Naphthyl, o-, m- oder p-Tolyl. The R4 radicals can be the same or different and in particular are phenyl. Preferred radicals R4 are also the methyl and the ethyl group. In addition, R4 can assume all other meanings given above, for example propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, naphthyl, o-, m- or p-tolyl.

X bedeutet insbesondere Br, aber auch Cl und gegebenenfalls J. X is in particular Br, but also Cl and optionally J.

Bei den im folgenden beschriebenen Reaktionen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, aber auch der Verbindungen der Formel I, handelt es sich um Analogieverfahren. Ihre Reaktionsbedingungen können den Standardwerken der prä-parativen organischen Chemie entnommen werden, z.B. Hou-ben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart oder Organic Syntheses, J. Wiley, New York - London — Sydney. The reactions described below for the preparation of the starting compounds, but also of the compounds of the formula I, are analogous processes. Their reaction conditions can be found in the standard works of preparative organic chemistry, e.g. Hou-ben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart or Organic Syntheses, J. Wiley, New York - London - Sydney.

Die Verbindungen der Formel II und III sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formula II and III are known or can be prepared from known compounds in analogy to known processes.

Die Verbindungen der Formel II sind erhältlich aus den Verbindungen der Formel IV The compounds of the formula II are obtainable from the compounds of the formula IV

iv mit einer Verbindung der Formel VI iv with a compound of formula VI

S-CH,-C(OR S-CH, -C (OR

^CnH2n-R ^ CnH2n-R

CmH2m+1 CmH2m + 1

worin wherein

T -CO- oder -CHOR5-, und R5 Methyl oder Äthyl bedeutet, und R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, T is -CO- or -CHOR5-, and R5 is methyl or ethyl, and R2, R3, m and n have the meanings given above,

durch Reduktion (wenn T -CO— bedeutet) mit Diisobutylalu-miniumhydrid in Toluol bei etwa -90 bis etwa -70 °C;oder durch saure Hydrolyse (wenn T-CHOR5— bedeutet) z.B. mit 0,03normaler Salzsäure in AcetonitrilAVasser-Gemischen bei Raumtemperatur. by reduction (when T is -CO-) with diisobutylaluminum hydride in toluene at about -90 to about -70 ° C, or by acidic hydrolysis (when T is -CHOR5-) e.g. with 0.03 normal hydrochloric acid in acetonitrile / water mixtures at room temperature.

Die Verbindungen der Formel IV sind ihrerseits erhältlich durch Umsetzen der bekannten Verbindungen Va bzw. Vb The compounds of formula IV are in turn obtainable by reacting the known compounds Va and Vb

0 0

0-\ 0- \

?™3 ? ™ 3

V— V—

V V

10 10th

15 15

20 20th

30 30th

40 40

45 45

50 50

65 65

,C H0 -R n 2n ms-ch2-c(or~ , C H0 -R n 2n ms-ch2-c (or ~

VI VI

CmH2m+1 CmH2m + 1

worin wherein

M H, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms oder Ammonium bedeutet, und M represents H, an equivalent of an alkali or alkaline earth metal atom or ammonium, and

R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, R2, R3, m and n have the meanings given above,

M steht vorzugsweise für H, Na, K, '/2 Ca, oder NH4+. M is preferably H, Na, K, '/ 2 Ca, or NH4 +.

Daneben kann M auch ein Äquivalent eines anderen Alka-li- oder Erdalkalimetallatoms oder ein durch 1 bis 4 Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 6 C-Atomen, durch Cycloalkylreste mit vorzugsweise 5 bis 7 C-Atomen oder durch Aralkylreste mit vorzugsweise 7 bis 11 C-Atomen substituiertes Ammoniumion bedeuten. In addition, M can also be an equivalent of another alkali metal or alkaline earth metal atom or one with 1 to 4 alkyl radicals with preferably 1 to 6 C atoms, with cycloalkyl radicals with preferably 5 to 7 C atoms or with aralkyl radicals with preferably 7 to 11 C atoms Substituted ammonium ion mean.

Diese Verbindungen der Formel VI sind nur zum Teil bekannt. Sie können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise aus den entsprechenden These compounds of formula VI are only partially known. You can by known methods, for example from the corresponding

2-(CnH2n—R2)-2-CmH2m+i-oxiranen durch Umsetzen mit H2S und gegebenenfalls anschliessende Überführung in ihre Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze hergestellt werden. Ebenso können die 2-(CnH2n-R2)-2-CraH2m+i-oxi-rane direkt mit Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammo-niumhydrogensulfiden umgesetzt werden, wobei dann direkt die Verbindungen der Formel III mit M ungleich H erhalten werden. 2- (CnH2n — R2) -2-CmH2m + i-oxiranes can be prepared by reaction with H2S and, if appropriate, subsequent conversion into their alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts. Likewise, the 2- (CnH2n-R2) -2-CraH2m + i-oxiranes can be reacted directly with alkali metal, alkaline earth metal or ammonium hydrogen sulfides, in which case the compounds of the formula III with M not equal to H are obtained directly.

Die Phosphoniumsalze der Formel III sind bekannt, beispielsweise aus der DOS 2 431 930 und aus Tetrahedron Letters 1970, Heft 4, Seiten 311 bis 313. The phosphonium salts of the formula III are known, for example from DOS 2 431 930 and from Tetrahedron Letters 1970, Issue 4, pages 311 to 313.

Besonders wichtige Zwischenprodukte der Formel VI sind die der Formel Via, welche sonst der Formel VI entsprechen und in denen M, m und n die dort angegebenen Bedeutungen haben, in denen aber R2 Phenoxy, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, durch F, Q, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy und R3 Wasserstoff bedeutet. Insbesondere sind die Zwischenprodukte der Formel VIb von Bedeutung, welche sonst der Formel Via entsprechen, in denen aber n = 1 ist. Vor allem sind aber die Zwischenprodukte der Formel Vie wertvoll, die sonst der Formel VIb entsprechen, in denen aber m = 0 oder 1 bedeutet. Die Verbindungen der Formel VI und insbesondere die der bevorzugten Formeln Via bis VIc sind erhältlich durch Umsetzen der Carbonylverbindungen der Formel VII Particularly important intermediates of the formula VI are those of the formula Via, which otherwise correspond to the formula VI and in which M, m and n have the meanings given there, but in which R2 is phenoxy, pyridyl, thienyl, naphthyl, by F, Q, Br , OH, OCH3 or CF3 substituted phenyl or phenoxy substituted by F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 or CF3 and R3 is hydrogen. Of particular importance are the intermediates of the formula VIb, which otherwise correspond to the formula Via, but in which n = 1. Above all, however, the intermediates of the formula Vie are valuable, which otherwise correspond to the formula VIb, but in which m = 0 or 1. The compounds of the formula VI and in particular those of the preferred formulas Via to VIc can be obtained by reacting the carbonyl compounds of the formula VII

CmH2m+ 1-CO-CnH2n-R2 VII CmH2m + 1-CO-CnH2n-R2 VII

worin m, n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben mit einem Methylenradikale bildenden Mittel, beispielsweise Di-azomethan oder Trimethylsulfoxoniumiodid, zu den Epoxiden der Formel VIII wherein m, n and R2 have the meaning given above with an agent forming methylene radicals, for example di-azomethane or trimethylsulfoxonium iodide, to give the epoxides of the formula VIII

CH. CH.

55 55

60 worin m 2m+1 60 where m 2m + 1

CH--C-C H0 -R <^2y n 2n CH - C-C H0 -R <^ 2y n 2n

' 0 '0

viii m, n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und Reaktion dieser Epoxide mit H2S, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Älkanols wie Methanol oder Äthanol und insbesondere in Gegenwart eines basischen Katalysators, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids wie NaOH oder KOH, oder eines Amins wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpho-lin. viii m, n and R2 have the meaning given above, and reaction of these epoxides with H2S, preferably in the presence of a suitable inert solvent, for example a lower alkanol such as methanol or ethanol and in particular in the presence of a basic catalyst, for example an alkali metal hydroxide such as NaOH or KOH , or an amine such as diethylamine, triethylamine, piperidine or morpholine.

5 5

625 211 625 211

Von den Ausgangsprodukten der Formel Va bzw. Vb sind vor allem jene von Bedeutung, bei denen alle eingezeichneten, mit dem Fünfring verbundenen Bindungen a-ständig sind: Of the starting products of the formula Va or Vb, those are of particular importance in which all of the drawn bonds connected with the five-membered ring are a-permanent:

0 0

rA 11 RA 11

? \ er \ ? \ he \

' * '*

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Wittig-Reaktion (wobei man in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydrids wie NaH oder einer Lithiumalkylverbindung wie Butyllithium, arbeitet), vorzugsweise in Dimethylsulfoxid (DMSO) als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 15° und etwa 80 °C. Besonders zweckmässig ist es unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff zu arbeiten. The reaction of a compound of formula II with a compound of formula III is carried out according to methods known per se, for example by Wittig reaction (whereby one works in the presence of a strong base, for example an alkali metal hydride such as NaH or a lithium alkyl compound such as butyllithium), preferably in Dimethyl sulfoxide (DMSO) as a solvent at temperatures between about 15 ° and about 80 ° C. It is particularly expedient to work under an inert gas atmosphere, for example under nitrogen.

Ein Ester der Formel I (R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) kann aus einer Säure der Formel I (R1 = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel hergestellt werden. Veresternde Mittel sind beispielsweise Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H2S04, H3P04, Trifluoressig-säure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers; Diazoalkane mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Diazomethan; Olefine (z.B. Isobutylen), vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren (z.B. ZnCl2, BF3, H2S04, Arylsulfonsäure, Pyro-phosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure); Alkylhalogenide mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Bromide, wie Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylbromid, aber auch die entsprechenden -Chloride oder -jodide; Carbonsäure- oder Sulfonsäurealkyl-ester, wobei der Säurerest beliebig sein kann und der Alkylrest bis zu 4 C-Atome enthält, vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylacetat, -formiat, -methylsulfonat, -äthylsulfonat oder -p-toluolsulfonat; und insbesondere auch Dialkylschwefelsäureester mit bis zu 4 C-Atomen, wie Dime-thylsulfat oder Diäthylsulfat. An ester of the formula I (R1 = alkyl having 1 to 4 carbon atoms) can be prepared from an acid of the formula I (R1 = H) by reaction with an esterifying agent. Esterifying agents are, for example, alcohols with up to 4 carbon atoms, preferably in the presence of an inorganic or organic acid, such as HCl, HBr, HJ, H2S04, H3P04, trifluoroacetic acid, a sulfonic acid such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, or one acidic ion exchanger; Diazoalkanes with up to 4 carbon atoms, preferably diazomethane; Olefins (e.g. isobutylene), preferably in the presence of acidic catalysts (e.g. ZnCl2, BF3, H2S04, arylsulfonic acid, pyrophosphoric acid, boric acid, oxalic acid); Alkyl halides with up to 4 carbon atoms, preferably bromides, such as ethyl, propyl, isopropyl or butyl bromide, but also the corresponding chlorides or iodides; Carboxylic acid or sulfonic acid alkyl esters, where the acid residue can be any and the alkyl residue contains up to 4 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl acetate, formate, methyl sulfonate, ethyl sulfonate or p -toluenesulfonate; and in particular also dialkylsulfuric acid esters with up to 4 carbon atoms, such as dimethyl sulfate or diethyl sulfate.

Die Veresterung erfolgt zweckmässig in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther oder THF, einem Alkohol, vorzugsweise einem der genannten Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen oder auch in einem Kohlenwasserstoff, wie Petroläther, Hexan, Benzol oder Toluol, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen —10 und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 30 Minuten und 20 Stunden. The esterification is advantageously carried out in an inert, preferably anhydrous solvent, for example an ether such as diethyl ether or THF, an alcohol, preferably one of the alcohols mentioned having up to 4 carbon atoms, or else in a hydrocarbon such as petroleum ether, hexane, benzene or toluene, or in mixtures of these solvents at temperatures between -10 and 40 °, preferably at room temperature. The response times are usually between 30 minutes and 20 hours.

Ester der Formel I (R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) können durch Hydrolyse in Verbindungen der Formel I mit R1 = H umgewandelt werden. Bevorzugt ist die basische Hydrolyse zu den Säuren der Formel I (bzw. ihren Salzen). Man arbeitet vorzugsweise in wässrigen Medien, beispielsweise in Gemischen von Wasser mit Alkoholen, vorzugsweise niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder mit Äthern, wie Äthylenglykol-monomethyläther, Äthylenglykoldimethyläther, THF oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten betragen ungefähr 1 bis 12 Stunden. Esters of the formula I (R1 = alkyl having 1 to 4 carbon atoms) can be converted into compounds of the formula I with R1 = H by hydrolysis. Basic hydrolysis to the acids of the formula I (or their salts) is preferred. The process is preferably carried out in aqueous media, for example in mixtures of water with alcohols, preferably lower alkanols, such as methanol or ethanol, or with ethers, such as ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, THF or dioxane at temperatures between 0 and 40 °, preferably at room temperature. The response times are approximately 1 to 12 hours.

Man kann die freien Carbonsäuren der Formel I (R1 = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen. Als The free carboxylic acids of the formula I (R1 = H) can be converted into one of their physiologically acceptable metal or ammonium salts by reaction with a base. As

Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und Di-äthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanol-ammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammo-nium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze. Umgekehrt können Säuren der Formel I aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden. Salts are in particular the sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium salts, furthermore substituted ammonium salts, such as. B. the dimethyl and diethylammonium, monoethanol, diethanoi and triethanolammonium, cyclohexylammonium, dicyclohexylammonium and dibenzylethylenediammonium salts. Conversely, acids of the formula I can be liberated from their metal and ammonium salts by treatment with acids, especially mineral acids, such as hydrochloric or sulfuric acid.

Die Verbindungen der Formel I werden meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d.h. in der Regel als Gemische von Racematen. Racemate können aus den Racematgemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren der Verbindungen selbst oder von gut kristallisierenden Derivaten, durch Destillation, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungs-chromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen. The compounds of formula I are mostly obtained as mixtures of different stereoisomeric forms, i.e. usually as mixtures of racemates. Racemates can be isolated from the racemate mixtures and obtained in pure form, for example by recrystallization of the compounds themselves or of readily crystallizing derivatives, by distillation, but in particular with the aid of chromatographic methods, both adsorption-chromatographic or distribution-chromatographic methods and mixed forms being suitable.

Die Racemate können nach bekannten Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt. So kann man eine optisch aktive Base mit der Carb-oxylgruppe einer Verbindung der Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydro-xyhydrindamin, Morphin, 1-Phenyläthylamin, 1-Naphthyläthyl-amin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung von Carbonsäuren der Formel I (R1 = H) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octa-nol-2, herstellen. Die anfallenden diastereomeren Salze bzw. Ester werden durch Kristallisation getrennt und die optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch in Freiheit gesetzt. The racemates can be separated into their optical antipodes by known methods, as given in the literature. The chemical separation method is preferred. So you can react an optically active base with the carb-oxyl group of a compound of formula I. For example, one can use diastereomeric salts with optically active amines, such as quinine, cinchonidine, brucine, cinchonine, hydroxy-xyrindamine, morphine, 1-phenylethylamine, 1-naphthylethylamine, phenyloxynaphthylmethylamine, quinidine, strychnine, basic amino acids, such as lysine Form amino acid esters. In a similar manner, ester diastereomers can be prepared by esterifying carboxylic acids of the formula I (R1 = H) with optically active alcohols, such as borneol, menthol, octa-nol-2. The resulting diastereomeric salts or esters are separated by crystallization and the optically active compounds are released from the mixture.

Aber auch die anderen in den Verbindungen der Formel I vorhandenen funktionellen Gruppen können zur Bildung von Diastereomeren herangezogen werden. So kann man z.B. OH-Gruppen mit optisch aktiven Säuren wie (+)- und (—)-Weinsäure oder Camphersäure verestern und aus diesen Derivaten die reinen Enantiomeren gewinnen. However, the other functional groups present in the compounds of the formula I can also be used to form diastereomers. So you can e.g. Esterify OH groups with optically active acids such as (+) - and (-) - tartaric acid or camphoric acid and obtain the pure enantiomers from these derivatives.

Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind. Furthermore, it is of course possible to obtain optically active compounds using the methods described, by using starting materials which are already optically active.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale, parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl-alkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragées, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, The new compounds of formula I and their physiologically acceptable acid addition salts can be used for the production of pharmaceutical preparations by bringing them into a suitable dosage form together with at least one carrier or auxiliary and optionally together with one or more further active ingredient (s). The preparations thus obtained can be used as pharmaceuticals in human or veterinary medicine. Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral, parenteral or topical application and which do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate , Talk, petroleum jelly. Tablets, dragees, capsules, syrups, juices, drops or suppositories are used in particular for enteral application, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for parenteral application, and ointments, creams or powder for topical application. The new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained e.g. can be used for the production of injectables. The specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants,

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

625 211 625 211

6 6

Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emul-gatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten. Preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or flavoring substances. If desired, they can also contain one or more other active ingredients.

Die Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,01 bis 200 mg pro Dosierungseinheit verabreicht; die Dosierung ist abhängig von der behandelten Spezies, der Applikationsform und dem Behandlungszweck, sie kann daher die oben angegebenen Werte auch unter- bzw. überschreiten. The substances are preferably administered in a dosage of 0.01 to 200 mg per dosage unit; the dosage depends on the species treated, the form of application and the purpose of treatment, it can therefore also fall below or exceed the values given above.

Will man beispielsweise die Östrus synchronisierende Wirkung der Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel Ig ausnützen, so ist es besonders vorteilhaft, z.B. Rindern (Kühe bzw. Färsen) etwa 0,1 mg bis etwa 20 mg, vorzugsweise von etwa 0,5 mg bis etwa 15 mg, insbesondere von etwa 1,5 mg bis etwa 10 mg des Wirkstoffes intramuskulär zu injizieren. Es ist günstig, die wirksame Dosis durch einmalige Injektion zwischen etwa dem 7. Tag und etwa dem 12. Tag des Zyklus zu verabreichen, man kann aber auch mehrmals und gegebenenfalls über mehrere Tage verteilt Teildosen injizieren. Auch bei anderen Nutztieren, beispielsweise bei Hunden, Pferden, Schafen und Schweinen, kann der Östrus durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I, insbesondere der Formel Ig synchronisiert werden. Die wirksame Dosis variiert dabei in Abhängigkeit vom mittleren Körpergewicht der behandelten Species und kann unschwer vom Fachmann mit Hilfe der oben für Rinder angegebenen Richtwerte ermittelt werden. For example, if one wishes to utilize the oestrus-synchronizing action of the compounds of the formula I, in particular of the formula Ig, it is particularly advantageous, e.g. Injecting cattle (cows or heifers) from about 0.1 mg to about 20 mg, preferably from about 0.5 mg to about 15 mg, in particular from about 1.5 mg to about 10 mg, of the active ingredient. It is favorable to administer the effective dose by a single injection between about the 7th day and about the 12th day of the cycle, but it is also possible to inject partial doses several times and, if appropriate, over several days. In other farm animals too, for example dogs, horses, sheep and pigs, the estrus can be synchronized by administering a compound of the formula I, in particular the formula Ig. The effective dose varies depending on the average body weight of the treated species and can easily be determined by a person skilled in the art using the guide values given above for cattle.

IR-Spektren (IR) wurden durch Angabe der Hauptbanden charakterisiert (als Film). IR spectra (IR) were characterized by indicating the main bands (as a film).

Die NMR-Spektren (NMR) wurden in CDC13 gegen Te-tramethylsilan gemessen und durch Angabe der Signale in ppm charakterisiert; dabei bedeuten m = Multiplett, q = Quartett, t = Triplett, d = Duplett und s = Singulett. The NMR spectra (NMR) were measured in CDC13 against t-tramethylsilane and characterized by indicating the signals in ppm; where m = multiplet, q = quartet, t = triplet, d = doublet and s = singlet.

Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist für die Herstellung von Arzneimitteln besonders geeignet. Each of the compounds of the formula I mentioned in the following examples is particularly suitable for the preparation of medicaments.

Beispiel 1 example 1

Man tropft unter Stickstoff eine Lösung von 2,1 g 5-Tri-phenylphosphoniovaleriansäure, gelöst in 10 ml trockenem DMSO zu einer gerührten Lösung, welche durch Zugabe von 0,27 g NaH (als 50%ige Suspension in Mineralöl) zu 10 ml trockenem DMSO erhalten wurde und hält das Gemisch 1 Stunde bei 70°. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man unter Stickstoff und Rühren 0,3 g 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-2-methyl-heptylmercap-to)-bicyclo[3,3,0]octan, A solution of 2.1 g of 5-tri-phenylphosphoniovaleric acid, dissolved in 10 ml of dry DMSO, is added dropwise to a stirred solution, which is added to 10 ml of dry by adding 0.27 g of NaH (as a 50% suspension in mineral oil) DMSO was obtained and holds the mixture at 70 ° for 1 hour. After cooling to room temperature, 0.3 g of 2-oxa-3,7-dihydroxy-6- (2-hydroxy-2-methyl-heptylmercapto) -bicyclo [3,3,0] octane is added dropwise with nitrogen and stirring,

gelöst in 5 ml trockenem DMSO zur Lösung des Phosphorylids und rührt weitere 2 Stunden bei 50°. Nach dem Erkalten giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch bestehend aus 10 ml Äthylacetat, 40 g Trockeneis und 50 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht die wässerige Phase dreimal mit je 50 ml Äthylacetat enthaltend 20 g Trockeneis, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über MgS04, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 9,1 l,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-prostensäure, dissolved in 5 ml of dry DMSO to dissolve the phosphorylide and stirred for a further 2 hours at 50 °. After cooling, the reaction mixture is poured into a mixture consisting of 10 ml of ethyl acetate, 40 g of dry ice and 50 ml of water, the organic phase is separated off, the aqueous phase is washed three times with 50 ml of ethyl acetate each containing 20 g of dry ice, and the combined organic phases are washed with water, dries over MgS04, the solvent is distilled off and, after chromatographic purification of the residue (silica gel / chloroform), 9.1 l, 15-trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-prostenic acid are obtained,

IR: 1710, 2200 und 3700 cm"1; IR: 1710, 2200 and 3700 cm "1;

NMR: 0,85(t), l,2(s), l,0-2,6(m), 2,6-3,05(m+s), 4,15(m), 5,1—5,4(m). NMR: 0.85 (t), 1.2 (s), 1.0-2.6 (m), 2.6-3.05 (m + s), 4.15 (m), 5.1 - 5.4 (m).

Analog sind durch Umsetzen der entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel II mit dem Ylid der 5-Triphe-nylphosphoniovaleriansäure erhältlich: The following can be obtained analogously by reacting the corresponding starting compounds of the formula II with the ylide of 5-triphenylphosphoniovaleric acid:

9,11,15-T rihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia- 9,11,15-trihydroxy-16-p-fluorophenoxy-13-thia-

17,18,19,20-tetranor-5 -prostensäure, 17,18,19,20-tetranor-5-prostatic acid,

IR: 1210, 1505, 1710, 2700, 2940, 3700 cm"1; IR: 1210, 1505, 1710, 2700, 2940, 3700 cm "1;

NMR: 1,1-2,6(m), 2,7-3,l(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,30(m), NMR: 1.1-2.6 (m), 2.7-3, l (m), 4.05 (m), 4.2 (m), 5.30 (m),

5,45(m), 6,85(s), 6,95(d) 5.45 (m), 6.85 (s), 6.95 (d)

(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy- (using 2-oxa-3,7-dihydroxy-6- (2-hydroxy-

3-p-fluorphenoxy-propylmercapto)-bicyclo[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II); 3-p-fluorophenoxypropylmercapto) bicyclo [3,3,0] octane as starting compound II);

9,ll,15-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 9, 11, 15-trihydroxy-16-m-chlorophenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostic acid,

IR: 1710, 2400, 3650 cm"1; IR: 1710, 2400, 3650 cm "1;

NMR: l,l-2,6(m), 2,6-3,l(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,3(m), 5,4(m), 6,6—7,4(m) NMR: l, l-2.6 (m), 2.6-3, l (m), 4.05 (m), 4.2 (m), 5.3 (m), 5.4 (m ), 6.6—7.4 (m)

(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-3-m-chlorphenoxy-propylmercapto)-bicyclo[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II); 9,11 -Dihydroxy-15-methoxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, (using 2-oxa-3,7-dihydroxy-6- (2-hydroxy-3-m-chlorophenoxypropylmercapto) bicyclo [3,3,0] octane as starting compound II); 9,11 -dihydroxy-15-methoxy-16-p-fluorophenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostic acid,

IR: 1210, 1505, 1710, 2700, 2940, 3700 cnT1; NMR: l,l-2,6(m), 2,95(m), 3,50(s), 3,75(m), 4,0(m), 4,10(m), 5,40(m), 5,60(m), 6,85(d), 6,95(d) IR: 1210, 1505, 1710, 2700, 2940, 3700 cnT1; NMR: l, l-2.6 (m), 2.95 (m), 3.50 (s), 3.75 (m), 4.0 (m), 4.10 (m), 5, 40 (m), 5.60 (m), 6.85 (d), 6.95 (d)

(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-methoxy-3-p-fluorphenoxy-propylmercapto)-bicyclo[3,3,o]octan als Ausgangsverbindung II); 9,11,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-13-thia-5 -prostensäure, (using 2-oxa-3,7-dihydroxy-6- (2-methoxy-3-p-fluorophenoxypropylmercapto) bicyclo [3,3, o] octane as starting compound II); 9,11,15-trihydroxy-16,16-dimethyl-13-thia-5-prostatic acid,

IR: 1195, 1205, 1705, 3600 cm"1; IR: 1195, 1205, 1705, 3600 cm "1;

(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-heptylmercapto)-bicyclo[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II); 9,ll,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-13-thia-18,19,20-trinor-5 -prostensäure IR: 1600, 1700, 2950, 3400 cm"'; (using 2-oxa-3,7-dihydroxy-6- (2-hydroxy-3,3-dimethyl-heptylmercapto) bicyclo [3,3,0] octane as starting compound II); 9, 11, 15-trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostatic acid IR: 1600, 1700, 2950, 3400 cm "';

NMR: 1,35; 4,18; 5,42; 7,22; NMR: 1.35; 4.18; 5.42; 7.22;

(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-butylmercapto)-bicyclo[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II); 9,ll,15-Trihydroxy-15-methyl-17-m-chlorphenyl-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure IR: 1050, 1240, 1600, 1710, 2900, 3400 cm"1; (using 2-oxa-3,7-dihydroxy-6- (2-hydroxy-2-methyl-4-phenylbutylmercapto) bicyclo [3,3,0] octane as starting compound II); 9, 11, 15-trihydroxy-15-methyl-17-m-chlorophenyl-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostatic acid IR: 1050, 1240, 1600, 1710, 2900, 3400 cm "1;

NMR: 1,32; 4,0-4,3; 5,35; 7,0-7,2; NMR: 1.32; 4.0-4.3; 5.35; 7.0-7.2;

(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6- (using 2-oxa-3,7-dihydroxy-6-

(2-hydroxy-2-methyl-4-m-chlorphenyl-butylmercapto)-bicyclo[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II); 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-m-trifluormethylphenyl-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure IR: 1720, 3450 cm"1; (2-hydroxy-2-methyl-4-m-chlorophenyl-butylmercapto) bicyclo [3,3,0] octane as starting compound II); 9,11,15-trihydroxy-15-methyl-17-m-trifluoromethylphenyl-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostatic acid IR: 1720, 3450 cm "1;

NMR: 1,35; 5,25; 5,48; 7,45; NMR: 1.35; 5.25; 5.48; 7.45;

(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-2-methyl-4-m-trifluormethylphenyl-butylmercapto)-bicyclo-[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II); 9,11,15 -Trihydroxy-15-methyl-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure IR: 1600, 1710, 2900, 3400 cm"1; (using 2-oxa-3,7-dihydroxy-6- (2-hydroxy-2-methyl-4-m-trifluoromethylphenyl-butylmercapto) bicyclo [3,3,0] octane as starting compound II); 9,11,15-trihydroxy-15-methyl-16-m-chlorophenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostatic acid IR: 1600, 1710, 2900, 3400 cm "1;

NMR: 1,40; 4,20; 4,95; 5,45; 6,7-7,3; NMR: 1.40; 4.20; 4.95; 5.45; 6.7-7.3;

(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6- (using 2-oxa-3,7-dihydroxy-6-

(2-hydroxy-2-methyl-3-m-chlorphenoxy-propylmercapto)-bicyclo[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II); 9,11,15 -Trihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure als öl (2-hydroxy-2-methyl-3-m-chlorophenoxypropylmercapto) bicyclo [3,3,0] octane as starting compound II); 9,11,15 -Trihydroxy-15-methyl-16-p-fluorophenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostatic acid as an oil

IR: 1210, 1510, 1705, 2700, 2940 und 3650 cm"1; IR: 1210, 1510, 1705, 2700, 2940 and 3650 cm "1;

(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-2-methyl-3-p-fluorphenyl-propyl-mercapto)-bicyclo[3,3,0]-octan als Ausgangsverbindung II). (using 2-oxa-3,7-dihydroxy-6- (2-hydroxy-2-methyl-3-p-fluorophenyl-propyl-mercapto) bicyclo [3,3,0] octane as starting compound II) .

Beispiel 2 Example 2

Man versetzt 100 mg 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure. 100 mg of 9,11,15-trihydroxy-16-p-fluorophenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostic acid are added.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

gelöst in 10 ml Diäthyläther mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung, bis keine Stickstoffentwicklung mehr festzustellen ist. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/Benzol : Chloroform = 1:1) des Rückstandes erhält man 9,11,15-Trihydro-xy-16-p-fluorphenoxy- 13-thia-17,18,19,20-tetra-nor-5 -pro-stensäuremethylester. dissolved in 10 ml of diethyl ether with excess ethereal diazomethane solution until no more nitrogen development can be determined. The solvent is distilled off and after chromatographic purification (silica gel / benzene: chloroform = 1: 1) of the residue, 9,11,15-trihydro-xy-16-p-fluorophenoxy-13-thia-17,18,19,20 is obtained -tetra-nor-5-pro-strong acid methyl ester.

IR: 1210, 1505, 1735 und 3650 cnr1. IR: 1210, 1505, 1735 and 3650 cnr1.

Beispiel 3 Example 3

a) 0,1 g a) 0.1 g

9,11,15 -Trihydroxy- 16-p-fluorphenoxy-13-thia- 9,11,15 -Trihydroxy- 16-p-fluorophenoxy-13-thia-

17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester werden 90 Stunden in einem Gemisch aus 2 ml einer wässrigen gesättigten NaCN-Lösung und 6 ml Methanol gerührt. Man sättigt mit NaCl, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgS04, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/CHC13 : CH3OH = 9:1) 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure. Methyl 17,18,19,20-tetranor-5-prostenate are stirred for 90 hours in a mixture of 2 ml of an aqueous saturated NaCN solution and 6 ml of methanol. It is saturated with NaCl, extracted with chloroform, the organic phase is washed with water, dried over MgSO4, the solvent is distilled off and, after chromatographic purification of the residue (silica gel / CHC13: CH3OH = 9: 1), 9,11,15-trihydroxy- 16-p-fluorophenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostic acid.

b) Man tropft zu einer äthanolischen Natriumäthanolatlö-sung, hergestellt aus 0,12 g Natrium und 10 ml trockenem Äthanol 2,2 g b) Dropwise to an ethanolic sodium ethanolate solution, made from 0.12 g of sodium and 10 ml of dry ethanol, 2.2 g

9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia- 9,11,15-trihydroxy-16-p-fluorophenoxy-13-thia

17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 17,18,19,20-tetranor-5-prostic acid,

gelöst in 10 ml trockenem Diäthyläther, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand das Natriumsalz der 9,11,15 -Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13 -thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure' dissolved in 10 ml of dry diethyl ether, the solvent is distilled off and the sodium salt of 9,11,15 -trihydroxy-16-p-fluorophenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensic acid is obtained as residue.

c) Man rührt ein Gemisch aus 1,54 g des Silbersalzes der 9,11,15 -Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia- c) A mixture of 1.54 g of the silver salt of 9, 11, 15-trihydroxy-16-p-fluorophenoxy-13-thia is stirred

17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, 17,18,19,20-tetranor-5-prostic acid,

0,52 g Äthyljodid und 10 ml trockenem Äthanol 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 20 ml trockenen Diäthyläther zu, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäureäthylester. 0.52 g of ethyl iodide and 10 ml of dry ethanol for 4 hours at room temperature, add 20 ml of dry diethyl ether, filter, distill off the solvent and obtain the residue 9,11,15-trihydroxy-16-p-fluorophenoxy-13-thia 17,18,19,20-tetranor-5-prostonic acid ethyl ester.

Beispiel 4 Example 4

Man tropft unter Stickstoff eine Lösung von 4,2 g 5-Tri-phenylphosphoniovaleriansäure, gelöst in 20 ml trockenem DMSO zu einer gerührten Lösung, welche durch Zugabe von 0,54 g NaH (als 50%ige Suspension in Mineralöl) zu 20 ml trockenem DMSO erhalten wurde und hält das Gemisch 1 Stunde bei 65°. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man unter Stickstoff und Rühren 0,6 g 2-Oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti-(2-hydroxy-2-methyl- A solution of 4.2 g of 5-tri-phenylphosphoniovaleric acid, dissolved in 20 ml of dry DMSO, is added dropwise to a stirred solution, which is added to 20 ml of dry by adding 0.54 g of NaH (as a 50% suspension in mineral oil) DMSO was obtained and the mixture was kept at 65 ° for 1 hour. After cooling to room temperature, 0.6 g of 2-oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti- (2-hydroxy-2-methyl-

heptylmercapto)-cis-bicyclo[3,3,0]octan, heptylmercapto) cis bicyclo [3,3,0] octane,

gelöst in 10 ml trockenem DMSO zur Lösung des Phosphory-Iids und rührt weitere 2 Stunden bei 50°. Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf und erhält 9a,lla,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-cis-prostensäure. dissolved in 10 ml of dry DMSO to dissolve the phosphoryid and stir for a further 2 hours at 50 °. The procedure is as described in Example 1 and 9a, 11a, 15-trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-cis-prostic acid are obtained.

IR: 1710, 2200, 3700 cm-1; IR: 1710, 2200, 3700 cm-1;

NMR: 0,85(t), l,2(s), l,0-2,6(m), 2,6-3,05(m+s), 4,15(m), 5,l-5,4(m). NMR: 0.85 (t), 1.2 (s), 1.0-2.6 (m), 2.6-3.05 (m + s), 4.15 (m), 5.1 -5.4 (m).

625 211 625 211

Analog ist durch Umsetzen der 5-Triphenylphosphoniova-leriansäure mit The same is true by reacting 5-triphenylphosphoniova-leric acid

2-Oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti-(2-hydroxy-3-m-chlorpheno- 2-oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti- (2-hydroxy-3-m-chloropheno-

xy-propylmercapto)-cis-bicyclo[3,3,0]octan in Gegenwart von NaH die xy-propylmercapto) -cis-bicyclo [3,3,0] octane in the presence of NaH

9a,lla,15-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia- 9a, llla, 15-trihydroxy-16-m-chlorophenoxy-13-thia-

17,18,19,20-tetranor-5-cis-prostensäure erhältlich, 17,18,19,20-tetranor-5-cis-prostic acid available,

IR: 1710, 2400, 3650 cm"1; IR: 1710, 2400, 3650 cm "1;

NMR: 1,1—2,6(m), 2,6-3,l(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,3(m), 5,4(m), 6,6—7,4(m). NMR: 1.1-2.6 (m), 2.6-3, l (m), 4.05 (m), 4.2 (m), 5.3 (m), 5.4 (m ), 6.6-7.4 (m).

Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen 2-Oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti-(2-hydroxy-2-methyl- The compounds 2-oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti- (2-hydroxy-2-methyl-

heptylmercapto)-cis-bicyclo[3,3,0]octan und heptylmercapto) cis bicyclo [3,3,0] octane and

2-Oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti-(2-hydroxy-3-m-chlorpheno-xy-propylmercapto)-cis-bicyclo[3,3,0]octan können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung Va', For example, 2-oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti- (2-hydroxy-3-m-chlorophenoxy-xy-propylmercapto) -cis-bicyclo [3,3,0] octane can be prepared by reacting the Connection Va ',

2-Oxa-6,7-cis-epoxy-3-oxo-cis-bicycIo-[3,3,0]octan, (= Verbindung I aus J. Amer. Chem. Soc. 94, 4344 [1972] mit 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol bzw. mit 2-Hydroxy-3-chlor-phenoxypropanthiol und anschliessende Reduktion der Reaktionsprodukte mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -78 °C. 2-oxa-6,7-cis-epoxy-3-oxo-cis-bicyclo [3,3,0] octane, (= compound I from J. Amer. Chem. Soc. 94, 4344 [1972] with 2nd -Hydroxy-2-methyl-heptanethiol or with 2-hydroxy-3-chloro-phenoxypropanethiol and subsequent reduction of the reaction products with diisobutylaluminum hydride in toluene at -78 ° C.

Im folgenden Beispiel 5 wird die Herstellung einer Verbindung der Formel VI beschrieben: The following example 5 describes the preparation of a compound of the formula VI:

Beispiel 5 Example 5

a) Man wäscht 20 g einer 20%igen Natriumhydrid-disper-sion in Paraffinöl dreimal mit 30 ml trockenem n-Pentan, entfernt das Lösungsmittel, gibt 33 g Trimethylsulfoxoniumjodid zu, tropft dann 100 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur, bis die Gasentwicklung beendet ist, tropft eine Lösung von 14,2 g 2-Heptanon in 15 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt weitere 2 Stunden, gibt unter Eiskühlung 500 ml Wasser zu, extrahiert dreimal je 250 ml Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionierung des Rückstandes 2-Methyl-2-pentyloxiran als farblose Flüssigkeit; Kp = 55° (20 mm Hg). a) Wash 20 g of a 20% sodium hydride dispersion in paraffin oil three times with 30 ml of dry n-pentane, remove the solvent, add 33 g of trimethylsulfoxonium iodide, then add 100 ml of dimethyl sulfoxide, stir for 20 minutes at room temperature until the evolution of gas is complete, a solution of 14.2 g of 2-heptanone in 15 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise, the mixture is stirred for a further 2 hours, 500 ml of water are added with ice-cooling, the mixture is extracted three times with 250 ml of ether, the combined ether extracts are washed with water and dried with sodium sulfate, the solvent is distilled off and, after fractionation of the residue, 2-methyl-2-pentyloxirane is obtained as a colorless liquid; Kp = 55 ° (20 mm Hg).

b) Man leitet in 150 ml Methanol unter Eiskühlung Schwefelwasserstoff ein, bis die Gewichtszunahme 3,2 g beträgt, gibt eine Lösung von 370 mg Diäthylamin in 11 ml Methanol und anschliessend 4,8 g 2-Methyl-2-pentyloxiran in 18 ml Methanol zu, leitet nochmals 15 Minuten Schwefelwasserstoffgas in die Lösung ein, lässt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 50 ml Petroläther (Kp = 50-70°), wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol als farblose Flüssigkeit; b) Hydrogen sulfide is introduced into 150 ml of methanol while cooling with ice until the weight gain is 3.2 g, a solution of 370 mg of diethylamine in 11 ml of methanol and then 4.8 g of 2-methyl-2-pentyloxirane in 18 ml of methanol are added , leads another 15 minutes of hydrogen sulfide gas into the solution, leaves to stand for 12 hours at room temperature, the solvent is distilled off, the residue is dissolved in 50 ml of petroleum ether (bp = 50-70 °), washed with water, dried with sodium sulfate, distilled Solvent and receives as residue 2-hydroxy-2-methyl-heptanethiol as a colorless liquid;

IR: 920, 1140, 1380, 1465, 2570 und 3450 cm"1; IR: 920, 1140, 1380, 1465, 2570 and 3450 cm "1;

NMR: Signale bei 0,96 ppm, 1,26 NMR: signals at 0.96 ppm, 1.26

NMR: Signale bei 0,96 ppm, 1,26 ppm, 2,27 ppm und 2,67 ppm. NMR: signals at 0.96 ppm, 1.26 ppm, 2.27 ppm and 2.67 ppm.

7 7

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

Claims (5)

625 211 625 211 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellungeines 13-Thiaprostensäure-Derivats der allgemeinen Formel I PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of a 13-thiaprostenoic acid derivative of the general formula I (ch (ch 2 3 2 3 -coor ch=ch- -coor ch = ch- c h- -r ^ ^ n 2n s-ch--c(or )v c h- -r ^ ^ n 2n s-ch - c (or) v 2 \ 1 2 \ 1 C H0 1 C H0 1 worin m 2m+1 where m 2m + 1 R1 H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R1 H or alkyl with 1 to 4 carbon atoms, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, m 0 or an integer from 1 to 5, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 9, n is 0 or an integer from 1 to 9, R2 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl, Phenoxy, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, durch F, CI, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, und R2 is hydrogen, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, phenyl, phenoxy, pyridyl, thienyl, naphthyl, phenyl substituted by F, CI, Br, OH, OCH3, CH3 or CF3 or by F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 or CF3 substituted phenoxy, and R3 H, Methyl oder Äthyl bedeuten, R3 is H, methyl or ethyl, und eine Wellenlinie ( ) anzeigt, dass diese Bindungen a- and a wavy line () indicates that these bonds are a- oder ß-ständig sein können, or can be ß-constant, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II and their physiologically acceptable salts, characterized in that a compound of general formula II ii ii S-CH2-C(OR- S-CH2-C (OR- C H., -R' n 2n C H., -R 'n 2n C H, C H, TT» / TT »/ i wonn i wonn R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III R2, R3, m and n have the meanings given above, with a compound of the general formula III (+> (+> 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre En-antiomeren aufspaltet. 5. The method according to claim 1, characterized in that a compound of the formula I obtained is split into its en-antiomers. 20 20th 25 25th 30 30th 35 35 40 40 [(R4)3P-(CH2)4-COOR1](+,X(-1 III [(R4) 3P- (CH2) 4-COOR1] (+, X (-1 III worin wherein R4 Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Phenyl oder Naphthyl, und R4 alkyl having 1 to 6 carbon atoms, phenyl, naphthyl or phenyl or naphthyl substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and X Cl, Br oder J bedeutet, und X means Cl, Br or J, and R1 die oben angegebene Bedeutung hat, R1 has the meaning given above, umsetzt, implements und dass man gegebenenfalls eine erhaltene Säure der Formel I durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Säure in Freiheit setzt. and that one optionally converts an acid of the formula I obtained by treatment with a base into one of its physiologically acceptable salts or liberates it from one of its salts by treatment with an acid. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Säure der Formel I durch Umsetzen mit einem entsprechenden veresternden Mittel in einen Ester der Formel I mit R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen umwandelt. 2. The method according to claim 1, characterized in that one converts an acid of the formula I obtained by reaction with a corresponding esterifying agent into an ester of the formula I with R1 = alkyl having 1 to 4 carbon atoms. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel I mit R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen durch Umsetzen mit einem hydrolysie-renden Mittel in eine Säure der Formel I mit R1 = H umwandelt. 3. The method according to claim 1, characterized in that converting an obtained ester of formula I with R1 = alkyl having 1 to 4 carbon atoms by reaction with a hydrolyzing agent in an acid of formula I with R1 = H. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Ra-cemate aufspaltet. 4. The method according to claim 1, characterized in that one splits a compound of formula I obtained in its Ra-cemate. 50 50 60 60 65 65
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3025325A1 (en) * 1980-07-04 1982-02-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt NEW 13-THIAPROSTAGLANDIN INTERMEDIATES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE FOR PRODUCING 13-THIAPROSTAGLANDIN DERIVATIVES
DE3401542A1 (en) * 1984-01-18 1985-08-01 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt SULFURIZED 6-KETOPROSTAGLANDINE
US5254708A (en) * 1987-06-16 1993-10-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same
US5231208A (en) * 1987-06-16 1993-07-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same
US5227505A (en) * 1987-06-16 1993-07-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same
JP2696933B2 (en) * 1987-06-16 1998-01-14 日産化学工業株式会社 Substituted cyclic ketones and substituted cyclic enones and methods for their preparation
WO1998039293A2 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Alcon Laboratories, Inc. 13-thia prostaglandins for use in glaucoma therapy

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