DE2660851C2

DE2660851C2 - Derivate von Polyprenylalkoholen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE2660851C2
Application number: DE2660851A
Authority: DE
Inventors: Shinsaku Tokio/Tokyo Kobayashi; Hiroshi Yokosuka Kanagawa Mishima; Akira Mitaka Tokio/Tokyo Ogiso
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1975-11-18
Filing date: 1976-11-16
Publication date: 1986-02-13
Also published as: FR2332009B1; PH13382A; FR2332009A1; CH629471A5; CH631145A5; JPS5262213A; US4059641A; DE2652256A1; ES465099A1; DK145492C; JPS5820933B2; DK145492B; DE2652256C2; GB1533377A; DK518176A; ES453455A1

Description

wenn η eine ganze Zahl von 2 oder 3 darstellt, die R'-Reste gleich oder verschieden sein können, und wenn η 1 oder 2 ist, zumindest einer der Reste R¹ nicht Wasserstoff bedeutet.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff zumindest eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft Derivate von Polyprenylalkoholen der allgemeinen Formel (I) CH₃ / CH₂R¹ \ CH₃

CH₃-C = CH-CH₂-\CH₂— C = CH-CH₂ /P-CH₂-C = CH-CH₂-OR² (I)

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Alkanoyloxy- oder Alkenoyloxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxy- oder Cinnamoyloxygruppe bedeutet, R² eine Methylgruppe, eine Alkanoyl- oder Alkenoylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-

oder Cinnamoylgruppe darstellt,
η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und,

wenn η eine ganze Zahl von 2 oder 3 darstellt, die R'-Reste gleich oder verschieden sein können, und wenn η ^Γ·»

1 oder 2 ist, zumindest einer der Reste R¹ nicht Wasserstoff bedeutet. ^yZ

Die erfindungsgemäßen Polyprenyl-Derivate sind in der Medizin zur Behandlung von peptischem Ulcus wert- η

voll. 1,,

In der vorstehenden Formel (I) kann R¹ eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie *

Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivaloyloxy, Caproyloxy,

2-Methylvaleryloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, 2-Äthylhexanoyloxy, Nonanoyloxy, Decanoyloxy, Undeca- * noyloxy, n-Lauroyloxy, Myristoyloxy, Pentadecanoyloxy, Palmitoyloxy und Stearyloxy, und eine Alicenoyloxygruppe, mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Acryloyloxy, Crotonoyloxy, 3-Butenoyloxy, Methacryloyloxy, !- Tigloyloxy, Sorboyloxy, 10-Undecenoyloxy und Oleoyloxy bedeuten. J

R² kann eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, ί

Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Caproyl, 2-Methyl-n-valeryl, Heptanoyl, Octanoyl, 2-Äthylhexanoyl, Nonanoyl, j Decanoyl, Undecanoyl, Lauroyl, Myristoyl, Pentadecanoyl, Palmitoyl und Stearoyl, und eine Alkenoylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, Tigloyl, Sorboyl, 10-Unde- ^v cenoyl und Oleoyl bedeuten.
Die Verbindungen der Erfindung liegen in Form verschiedener geometrischer Isomerer in Abhängigkeit von der Konfiguration der Doppelbindungen vor. Die nachfolgend angegebenen Verbindungen werden gemäß der von IUPAC in The Journal of Organic Chemistry, Band 35, 2849 (1970) vorgeschlagenen E,Z-Bezeichnungsweise gekennzeichnet. Die Isomeren und Mischungen der Isomeren werden der Einfachheit halber nachfolgend inklusiv durch die vorstehende einzige Formel (I) gekennzeichnet, jedoch sei festgestellt, daß diese Formel nicht den Bereich der Erfindung beschränken soll.

Gemäß dem Stand der Technik ist bekannt, daß Geranyl-farnesylacetat(Gefarnate) eine anti-ulcerogene Aktivität besitzt (E. Adami et al., Arch. int. Pharmacodyn., 1964, 147,Nr. 1-2,113). Jedoch bestand ein zunehmendes Bedürfnis für ein neues und verbessertes Medikament, das gegenüber einem breiten Bereich von Geschwüren, insbesondere gegenüber peptischem Ulcus, wie gastrischem Ulcus oder Duodenal-Ulcus wirksamer ist. Man befaßte sich jahrelang mit Studien, um neue Pharmazeutika aufzufinden, indem man einen physiologisch aktiven Bestandteil von Pflanzen isolierte. Als Ergebnis dieser Untersuchungen konnte man eine Diter- ^; pendiol-Verbindung, (E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,l !,lS-trimethyl^o.lO.M-hexadecatetraen-l-ol, aus Pflanzen isolieren, die der Familie Croton angehören, insbesondere aus Plau-noi (Croton Columnaris Airy Shans), Plau-luat (Croton Hutchinsonianus Hosseus) und Plau-yai (Croton oblongifolius Roxb.), die in Thailand wach- ;^:,

sen, und man konnte auch eine chemische Synthese dieser Diterpendiol-Verbindung sowie ihrer Homologen und Derivate durchführen.

Als weiteres Ergebnis dieser Studien wurde überraschenderweise gefunden, daß die vorstehend genannte Diterpenoid-Verbindung und deren Homologe und Derivate, d. h. die Verbindungen der Formel (I), bei der Behandlung von peptischefn Ulcus in hohem Ausmaß bei gleichzeitig niedriger Toxizität wirksam sind. Die vorliegende Erfindung wurde auf Grund der vorgenannten Untersuchungsergebnisse vervollständigt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine neue Gruppe von Polypreny I-Derivalen dar, die eine starke antiulcerogene Aktivität besitzen und als Medikamente für die Behandlung von peptischem Ulcus verwendbar sind.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch eine Zusammensetzung, die als Wirkstoff zumindest eines der vorstehend definierten Derivate von Polyprehylalkoholen enthält.

Die Aktivitäten der vorliegenden Polyprehylalkohol-Derivate, die den Ulcus unterdrücken, sind aus den folgenden pharmakologischen Vergleichsversuchen ersichtlich.

(1) Aktivität gegenüber einem durch Reserpin hervorgerufenen Ulcus

Testverfahren

Die Untersuchung wurde gemäß der von C. Bla:kmann, D. S. Campion und F. N. Fastier in British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, Band 14, 112 (1959) beschriebenen Methode durchgeführt, die wie folgt abläuft:

Die Testverbindung wurde intraperitoneal an männliche Mäuse (ddY-Stämme, Körpergewicht: 28 bis 33 g) verabreicht, und 30 Minuten danach wurde in einer Dosis von 10 mg/kg Reserpin subkutan verabreicht. 18 Stunden nach der Reserpin-Verabreichung wurde das Tier getötet, und der Magen wurde isoliert. Der Magen wurde mit 2 ml vonO,5%igem Formalin aufgebläht und fixiert. Dann wurde der Magen durch Aufschneiden entlang der größeren Krümmung geöffnet, und derUlcus-Bereich(Ulcus-Bereich (mm'): Summe eines jeden Ulcus-Bereiches (Länge X Breite)) wurde mit einem stereoskopischen Mikroskop gemessen. Die Ülcus-Bereiche der behandelten Gruppe und der Röntrollgruppe wurden verglichen, und die Inhibitionsverhältnisse wurden berechnet.

Testergebnisse

Die Aktivität gegenüber einem durch Reserpin hervorgerufenen Ulcus, die sich zeigte, wenn die Testverbindung intraperitoneal verabreicht wurde, ist in der Tabelle I angegeben.

Tabelle 1

Testverbindung Dosis (mg/kg, i. p.) Anzahl der Mäuse Inhibitionsverhäitnis (%)

.

Verbindung A 127 5 54,2

Verbindung B 171 5 64,5

Verbindung C 220 5 63,3

Verbindung D 109 5 45,0

Verbindung E 127 5 64,5

Verbindung F 150 5 45,7

Verbindung G 193 5 56,2

Gefarnate 100 5 10,0

Verbindung A: (E^.EH-Hydroxymethyl-JJUlS-trimethyW.o.lO.H-hexadecatetraen-l-ol-diacetat. Verbindung B: (E.Z.EJ^-Hydroxymethyl-S.ll^S-trimethyl^.o.lCH-hexadecatetraen-l-ol-dibenzoat. Verbindung C: (E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,l !,lS-trimethyl^o.lO.M-hexadecatetraen-l-ol-dilaurat. Verbindung D: (E,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dimethyläther. Verbindung E: (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-diacetat. Verbindung F: (Ε,Ε,Ε,Ε)-, (Ε,Ζ,Ε,Ε)-, (Ε,Ε,Ζ,Ε)- u. (E,Z,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,l l,15,19-tetramethy!-2,6,10,14,18-

eicosapentaen-1-ol-diacetat. Verbindung G: (Ε,Ε,Ε,Ε)-, (Ε,Ζ,Ε,Ε)-, (Ε,Ε,Ζ,Ε)- u. (E,Z,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,l US.ig-tetramethyl^.o.lO.M.lg-

eicosapentaen-1-ol-dibenzoat. ^6Ü

(2) Aktivität gegenüber durch Streß herbeigeführtem Ulcus

Testverfahren

Der Test wurde nach der von S. Yano und M. Harada in The Japanese Journal of Pharmacology, Band 23, 57 Π973) beschriebenen Methode wie folgt durchgeführt.

Anzahl der Tiere	Inhibitions
	verhältnis
10	62
10	60
10	65
10	67
10	64 .
10	52

Man brachte männliche Mäuse (ddY-Stamm; Körpergewicht: 28-32 g) unter Einengung in einen Streßkäfig und tauchte sie vertikal in ein bei 25 Iz1°C gehaltenes Wasserbad bis zur Höhe des Schwertfortsatzes der Tiere. Nach achtstündigem Eintauchen unter Einengung wurden riie Tiere getötet. Man fixierte den Magen mit Formalin und bestimmte dessen Ulcasindex (Ulcusindex (mm): Summe der Länge eines jeden linearen Ulcus). Man verglich die Ulcusindices der behandelten Gruppe und der Vergleichsgruppe und berechnete die Inhibitionsverhältnisse. Die zu untersuchende Verbindung wurde oral unmittelbar vor dem Eintauchsn unter Einengung verabreicht.

Testergebnisse

Die Aktivität gegenüber durch Streß herbeigeführten Ulcus bei oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung in einer Dosis von 1 mMol/kg wird in der nachstehenden Tabelle angegeben:

Tabelle II

Aktivität gegenüber durci Streß herbeigeführtem Ulcus

Testverbindung
20

Verbindung von Beispiel 1
Verbindung von Beispiel 2

Verbindung von Beispiel 4
Verbindung von Beispiel 3
Verbindung von Beispiel 7

Gefarnate

Die erfindungsgemäßen Derivate von Polyprenylalkohclen können parenteral durch subkutane oder

intramuskuläre Injektion oder oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern und dergleichen

.15 verabreicht werden. Die zu verabreichende Dosis kann von der Kondition, dem Alter, dem Gewicht und der Verabreichungsart abhängen, wobei einem Erwachsenen gewöhnlich eine Dosierung von 10 bis 1000 mg pro Tag auf einmal oder in Form von 2 bis 4 aufgeteilten Anteilen verabreicht wird.

Vertreter der Verbindungen der vorgenannten Formel (I) sind nachfolgend angegeben:

1. Das Diacetat und Dibenzoat von 7-Hydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol;

2. das Diacetat, Dicaproat, Diiaurat, Dipalmitat, Dicrotonat, Dibenzoat und Dicinnamat von 7-HydroxymcthylO^UlS-trimethyl^o.lO.K-hexadecatetra-en-l-ol;

3. 7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetra-en-l-ol-dimethyläther;

4. das Diacetat und Dibenzoat von ll-Hydroxymethyl-3,7,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetra-en-l-ol;
5. das Triacetat und Tribenzoat von 7,15-Dihydroxymethyl-3,ll-dimethyl-2,6,10,14-hexadecatetra-en-l-ol;

6. das Diacetat und Dibenzoat von 7-Hydroxymethyl-3,l !,lS.l^tetramethyl-iAlO^lS-eicosa-pentaen-lol.

Die vorstehend genannten Verbindungen liegen auf Grund der Konfiguration der Doppelbindungen in Form einer Anzahl von Isomeren, die nachfolgend angegeben werden, und Mischungen dieser Isomeren vor.

Verbindung 1:

(E₁Z)- und (E,E)-lsomere.
Verbindungen 2 und 3:

(Ε,Ζ,Ε)-, (Ε,Ε,Ε)-, (Ζ,Ε,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ζ)-, (Ζ,Ε,Ζ)-, (Ε,Ζ,Ζ)- und (E,E,Z)-Isomere.

Verbindung 4:

(Ε,Ε,Ε)-, (Ε,Ζ,Ε)-, (Ε,Ε,Ζ)-, (Ζ,Ε,Ε)-, (Ζ_;Ζ,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ζ)- und (E,Z,Z)-Isomere.
Verbindung 5:

(Ε,Ζ,Ε,Ε)-, (Ζ,Ε,Ε,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ε,Ε)-, (Ε,Ζ,Ζ,Ε)-, (Ε,Ε,Ζ,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ζ,Ε)·, (Ζ,Ε,Ζ,Ε)- und (E,E,E,E)-Isomere. μι Verbindung 6:

(Κ,Ε,ΙΕ,Ε)-, (Ε,Ζ,Ε,Ε)-, (Ε,Ε,Ζ,Ε)-, (Ζ,Ε,Ε,Ε)-, (Z,Z,F E)-, (Ζ,Ε,Ζ,Ε)-, (Ζ,Ζ,Ζ,Ε)- und (E,Z,Z,E)-Isomcrc.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können nach den folgenden Verfahren erhalten werden.

Verfahren I (Herstellung einer Ausgangsverbindung)
(H,Z,E)-7-Hydroxymethyl-3,l !,lS-trimethyl^.K^M-hexadecatetraen-l-oi, eine Ausgangsverbindung für

die Verbindungen der vorstehenden Formel (I), kann durch Extrahieren einer Pflanze, die der Familie Croton angehört, und Isolieren der gewünschten Verbindung aus dem Extrakt erhalten werden.

Das Pflanzenmaterial, das der Extraktion unterzogen wird, kann aus rohen Wirkstoffen bestehen, die von Pflanzen der Familie Croton, die in Thailand wachsen, herstammen, wobei die Pflanzen durch Plau-noi (Croton Columnaris Siry Shans, ein weiterer Name; Croton joufra Roxb.), Plau-luat (Croton Hutchinsonianus Hosscus) und Plau-yai (Croton oblongifolius Roxb.) veranschaulicht werden. Plau-noi ist bevorzugt.

Es besteht hinsichtlich des verwendeten Lösungsmittels für die vorgenannte Extraktion insoweit keine Einschränkung, als es zu den üblicherweise für die Extraktion von Pflanzenbestandteilen verwendeten Lösungsmitteln gehört. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser; ein Alkohol, wie Methanol und Äthanol; ein Äther, wie Äthyläther und Isopropyläther; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und Chloroform; ein Essigsäureester, wie Methylacetat und Äthylacetat; ein niedrig-Alkylketon, wie Aceton und Methylethylketon, und ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol.

Die Isolierung der vorgenannten Verbindung aus dem Extrakt kann durch Anwendung üblicher, für die Gewinnung neutraler Bestandteile verwendeter Verfahren durchgeführt werden. Zusätzlich zu diesem Verfahren können vorzugsweise die Säulenchromatographie oder die Kristallisation ihres Derivats angewendet werden, um die gewünschte Verbindung zu isolieren.

Die Verfahren werden folgendermaßen durchgeführt: Der erhaltene Extrakt oder dessen wäßrige Suspension wird mit einem Kohlenwasserstoff, wie η-Hexan, gewaschen, um das Lipoid zu entfernen, und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol und Äther, extrahiert. Die so erhaltene organische Schicht wird mit einer wäßrigen Lösung, die ein Alkalihydrogencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, ein Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, oder ein Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, enthält, gewaschen, um die sauren Materialien zu entfernen. Die so erhaltene organische Lösung wird auf eine Säule gegeben, die beispielsweise aus Silicagel, Aluminiumoxyd oder Kieselsäure bzw. Kieselerde besteht, und mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthyläther, Benzol, Chloroform, Äthylacetat und Aceton, Mischungen dieser Lösungsmittel und Mischungen zwischen diesen Lösungsmitteln und Petroleumlösungsmitteln bzw. Erdöllösungsmitteln bzw. Naphthalösungsmitteln, wie n-Pentan und η-Hexan, eluiert. Die gewünschte Verbindung mit der vorgenannten Bezeichnung kann erhalten werden, indem man das Lösungsmittel aus dem Eluat verdampft.

Die derart erhaltene gewünschte Verbindung kann nötigenfalls nach üblichen Verfahren, wie die Bildung eines ihrer Derivate oder Destillation unter vermindertem Druck, weiter gereinigt werden. Bei dem Reinigungs- so verfahren durch Herstellung von Derivaten wird die aus dem Pflanzenextrakt erhaltene neutrale Komponente mit einem üblicherweise für die Bildung von kristallinen Alkoholderivaten verwendeten Reagens, wie 3,5-Dinitrobenzoyichlorid, Phenylisocyanat und Phthalsäureanhydrid zur Gewinnung des kristallinen Derivats behandelt. Das so erhaltene Derivat wird dann zu der gewünschten reinen Verbindung hydrolysiert.

Verfahren II

Eine Verbindung der angegebenen Formel (I) mit der 6Z-Konfiguraiion und der 7-Hydroxymethylgruppe, nämlich eine Verbindung der Formel 4ü

CH₃
CH₁-Uh-C*

/ CH₂R³ \

₂—^CH₂-C = CH-CH₂^;

(Π)

CH₂OH CH₃

ι ι

CH₂- C = C-CH_W— CHj-C = CH-CHi-OCH₃

Z j

in der R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet, kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

CH₃ / CH₂R⁴ \

CH₃-C = CH-CH₂-X CH₂-C = CH-CH₂Xr₁-CH₂-CH₂-P(R^X- (IH)

worin R⁴ ein Wasserstoffatom, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet, R³ einen Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl und η-Butyl, darstellt, X ein Halogenatom, wie Brom und Jod, bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, und eine Verbindung der Formel

CH₃

OHC-CH₂-CH₂-C = CH—CH₂-OCH₃ (IV)

mit Paraformaldehyd in Gegenwart einer Base umsetzt und erforderlichenfalls die Schutzgruppe der Hydroxyl-

gruppe der erhaltenen Verbindung der Formel

CH₃ / CH₂R⁴ \

(V)

-C

CH₃-C = CH-CH₂-V CH₂-C = CH-CH

CH₂OH CH₃

ίο I CH₂-C = C-CH₂-CH₂-C = CH-CH₂-OCh₃

worin R⁴ und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, entfernt.

Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe insoweit, als sie nicht andere Teile der Verbindung beeinträchtigt, wenn die Schutzgruppe in die freie Hydroxylgruppe übergeführt wird. Diese Schutzgruppe wird veranschaulicht durch 5- oder 6gliedrige cyclische Gruppen, die Sauerstoff oder Schwefel in dem Ring enthalten, der substituiert sein kann mit Alkoxy, wie 2-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl und «t-Methoxytetrahydropyran-'i-yl, eine

Alkoxy-(niedrig)alkylgruppe, wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, 1-Äthoxypropyl und 1-Methoxy-l-methyläthyl, und eine Tri-(niedrig)alkylsilylgruppe,wieTrimethylsilyl,Triäthylsilyl,Tri-n-propylsilyl,Triisopropylsilyl,Tri-n-butylsilyl und Triisobutylsilyl. Besonders bevorzugt sind 2-Tetrahydropyranyl, Methoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, 1-Methoxy-l-methyläthyl und Trimethylsilyl.

Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Reaktion, die die Verbindung der Formel (III), die Verbindung der Formel (IV) und Paraformaldehyd umfaßt, zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Bezüglich der verwendeten Base besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als es sich um eine Base handelt, die für die allgemeine Wittig-Reaktion verwendet wird. Bevorzugt ist ein Alkyllithium, wie n-Butyllithium, sek.-Butyllithium und tert.-Butyllithium. Bevorzugte

Lösungsmittel sind Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, und aliphatischc Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan und η-Hexan. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise eine relativ niedrige Temperatur und liegt am bevorzugtesten zwischen -80⁰C und Raumtemperatur. Weiterhin wird die Reaktion vorzugsweise in einem Inertgasstrom, wie Stickstoff, Helium oder Argon, durchgeführt. Die bevorzugteste Verfahrensweise für diese Reaktion ist die folgende. Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird in einem

organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst, und zu dieser Lösung wird eine Base, wie n-Butyllithium, bei -5 bis 0⁰C in einem Inertgasstrom, wie Argon, zugeführt. Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bei ca. -78°C zugegeben, sek.-Butyllithium oder tert.-Butyllithium wird bei ca. -50⁰C zugegeben, und Paraformaldehyd wird zwischen -10°C und Raumtemperatur zugegeben, wobei die Reaktion voranschreitet. Die Reaktionszeit variiert, vor allem in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur. Gewöhnlich ist ein Zeitraum von 2 bis 6 Stunden erforderlich.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der vorgenannten allgemeinen Formel (V) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise wird nach Vervollständigung der Reaktion die Ruaktionsmischung zu Eis-Wasser gegeben und mit einem organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan, extrahiert. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdamp-

fung des Lösungsmittels vird die gewünschte Verbindung erhalten. Die so erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls weiter nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, gereinigt werden.

Die Reaktion für die Herstellung der Verbindung der vorgenannten Formel (II), durch Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe aus der Verbindung der vorgenannten Formel (V) hängt von der Art der Schutz-

gruppe ab. Beispielsweise wird, wenn die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine heterocyclische Uruppe, wie 2-Tetrahydropyranyl, cder eine Alkoxyalkylgruppe, wie Methoxymethyl, ist, die Verbindung der Formel (V) mit einer Säure in Kontakt bringt. Bevorzugte Säuren sind eine organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und p-Toluolsulfonsäure, und eine anorganische Säure, wie Salzsäure und Schwefelsäure. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Jedoch wird vorzugsweise

ein Lösungsmittel verwendet, um die Reaktion auf milde Weise durchzuführen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, ein Alkohol, wie Methanol und Äthanol, und eine Mischung von Wasser und einem dieser Alkohole. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, wobei jedoch Raumtemperatur bevorzugt ist. Ist die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine Trialkylsilylgruppe, wie Trimethylsilyl, so wird die Verbindung (V) mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung einer Säure oder Base in Kontakt gebracht. Als Säure

und Base können eine Säure, wie eine organische Säure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, und eine anorganische Säure, z. B. Salzsäure und Schwefelsäure, eine Base, wie das Hydroxyd eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, z. B. Kaliumhydroxyd und Calciumhydroxyd, und das Carbonat eines Alkalimetall oder eines Erdalkalimetalls, z. B. Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat, genannt werden. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine besondere Einschränkung, jedoch wird im allgemeinen vorzugsweise Raumtcm-

peratur verwendet. Die zur Entfernung der Schutzgruppe erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (II) aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise erhalten werden. Die erhaltene Verbindung kann erforderlichenfalls nach herkömm-

lichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.

Verfahren III

Eine Verbindung der vorgenannten Formel (I), die eine Mischung der Z- und Ε-Isomeren in 6-Stellung, nämlich eine Verbindung der Formel

CH₃

μ ι τ

10

CH₃-C = CH-CH₂-\ CH₂-C = CH-

( i^H'^R1

—^CH₂- C = C

(VI)

CH₂R⁶ CH₃

I I

CH₂-C = C-CH₂-CH₂-C = CH-CH₂-OCh₃ Z H

20

darstellt, worin R³ und η die angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁶ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet, kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

/ CH₂R⁷ \

I₂-^CH₂- C = CH- CH₂^Jr₁-CH₂- CO-

CH₃ / CH₂R⁷

CH₃-C = CH-CH₂-i CH₂-C = CH-CH₂ 4—J-CH₂-CO — A (VII)

30

worin R⁷ ein Wasserstoffatom, eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet, A eine Methylgruppe, eine geschützte Hydroxymethylgruppe, eine geschützte Formylgruppe oder eine Methoxymethylgruppe darstellt und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel

CH₃

X-(R⁵^P-CH₂-CH₂-Ch₂-C = CH-CH₂-OCH₃

worin R⁵ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel

CH₃ / CH₂R⁷

CH₃-C = CH-CH₂-V CH₂-C = CK-

45

A CH₃

I I

-CH₂-C = C-CH₂-CHj-C = CH-CH₂-OCH₃

Z H

und ΊΓ

55

herzustellen, worin R⁷, A und η die angegebenen Bedeutungen besitzen, Entfernen der Schutzgruppen der Hydroxylgruppe und/oder der Formylgruppe und gewünschtenfalls Reduktion der so erhaltenen Verbindung.

Die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe kann die gleiche sein, wie in Verfahren I veranschaulicht. Zusätzlich kann diese Schutzgruppe eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und Benzcyl, sein. Besonders bevorzugt sind 2-Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl-, Trimethylsilyl-, Acetyl- und Benzoylgruppen.

Bezüglich der Schutzgruppe für die Formylgruppe besteht keine spezielle Einschränkung insoweit, als sie der Gruppe angehört, die ein übliches Acetal bilden kann. Bevorzugt sind Gruppen, die Dimethoxymethyl-, Diäthoxymethyl- und Äthylendioxymethylgruppen bilden.

Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Kondensationsreaktion, die die Verbindung der Formel (VII) und die Verbindung der Formel (VIII) für die Herstellung der Verbindung der Formel (IX) umfaßt, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels durchgeführt. Die verwendete Base ist eine Base, die für die allgemeine Wittig-Reaktion verwendet wird. Bevorzugt sind ein Alkyllithium, wie n-Butyllithium, sek.-Butyllithium und tert.-

Butyllithium, ein Lithiumdialkylamid, wie Lithiumdiäthylamid und Lithiumdiisopropylamid, ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, ein Alkalimetallamid, wie Natriumamid und Kaliumamid, und ein Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-tert.-butylat. Als Lösungsmittel sind bevorzugt Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan i-nd η-Hexan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, dialkylaliphatische Säureamide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, und Dimethylsulfoxyd. Es besteht hinsichtlich der Reaktionstemperatur keine spezielle Einschränkung, jedoch wird bevorzugt eine relativ niedrige Temperatur verwendet, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Am bevorzugtesten wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -20°C und Raumtemperatur in einem Inertgasstrom, wie Stickstoff, Helium und Argon, durchgeführt. Das bevorzugteste Verfahren für diese Reaktion ist das folgende. Die Verbindung der Formel O⁷III) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst, und zu dieser Lösung wird eine Base, wie n-Butyllithium und Natriumhydrid, bei -20 bis 0⁰C in einem Inertgasstrom, wie Argon, zugegeben. Anschließend wird die Verbindung der Formel (VII) unterhalb Raumtemperatur zugegeben, wobei die Reaktion voranschreitet. Die Reaktionszeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit zwischen 2 und 8 Stunden.

Die gewünschte Verbindung der Formel (IX) wird aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen. Sie kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe aus der Verbindung der Formel (IX) betrifft übliche Verfahren und kann in Abhängigkeit von der Art der zu entfernenden Schutzgruppe ausgewählt werden.

Nach Vervollständigung der Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe kann die erhaltene Verbindung aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen werden, beispielsweise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan. Die organische Lösungsmittelschicht wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten. Die Reduktion der die Formylgruppe tragenden Verbindung wird durchgeführt, indem man diese Verbindung mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in Kontakt bringt. Bezüglich des verwendeten Reduktionsmittels besteht keine Einschränkung insoweit, als es in der Lage ist, lediglich die Formylgruppe zu einer Hydroxymethylgruppe ohne Beeinträchtigung anderer Teile der Verbindung zu reduzieren. Bevorzugt sind ein Alkalimetallhydrid-Komplexsalz, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Kaüumborhydrid, und Aluminiumtriisopropylat. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Einschränkung, jedoch werden Temperaturen zwischen 0⁰C und Raumtemperatur bevorzugt.

Nach Vervollständigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen. Beispielsweise wird nach Vervollständigung der Reaktion überschüssiges Reagens zersetzt und mit einem organischen Lösunismittel, wie η-Hexan, extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die gewünschte Verbindung erhalten.

Enthält die durch Reduktion erhaltene Verbindung eine verbliebene Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, so kann die gewünschte Verbindung der vorgenannten Formel (VI) durch Entfernen der verbliebenen Schutzgruppe in der vorstehend angegebenen Weise erhalten werden. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.

Verfahren IV

45

Eine Verbindung der vorgenannten Formel (I), die eine Mischung von Z- und Ε-Isomeren in 6-Stellung darstellt und bei der eine Hydroxymethylgruppe in 7-Stellung vorliegt, nämlich eine Verbindung der Formel

CH₃ / CH₂R³ \

i (I )

CH₃-C = CH-CH₂-VCH₂-C = CH-CH₂/--j . (X)

CH₂OH CH₃

I I

-CH₂-C = C-CH₂-CH₂-C = CH-CHjOCH₃ Z H

60

worin R³ und η die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend angegeben wurden, besitzen, kann erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel

CH₃

/ CH₂R⁷ \

ι—^CH₂-C = CH-CH₂ J-

CH₃-C = CH-CH₂-^ CH₂-C = CH-CH₂y^rrCH₂X (XI)

worin R⁷, X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und einer Verbindung der Formel
(RO)₁POCH₂COUR¹ (ΧΠ)

worin R^s und R", die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstofiatomen bedeuten, mit einer Verbindung der Formel

CH₃

I
OHC-CH₂-CH₂-C=CH-Ch₂OCH₃ (xm)

in Gegenwart einer Base zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH, J CH*. ν

-C = CH- CH₂-^CH₂- C = CH- CH₂^

15

(XIV)

COOR» CH₃

I i

— CH₂-C = C-CHi-CH₂-C = CH-CH₂-OCH₃

! Z H

und

worin R⁷, R⁸ und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und Reduktion der vorstehend erhaltenen Verbindung sowie Entfernung der Schutzgruppe.

Die verwendete Base ist eine Base, die für die modifizierte Wittig-Reaktion verwendet wird. [W. S. Wadsworth und W. D. Emmons, J. Arn. Chem. Soc, Band 83,1733 (1961)]. Bevorzugt sind ein Alkyllithium, wie n-Butyllithium und tert.-Butyllithium, ein Hydrid eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, wie Natriumhydrid und Calciuiuhydrid, ein Alkalimetallamid, wie Natriumamid und Kaliumamid, und ein Alkalimetallalkoholate wie Natriurnmethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat und Kalium-tert.-butylat. Bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan und η-Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Äthylendichloric, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und tert.-Butanol, dialkylaliphatische Säureamide, wie Dimethylformamid und Diäthylformamid, und Dimethylsulfoxyd. Ein geeignetes Lösungsmittel wird mit Rücksicht auf die verwendete Base ausgewählt Es besteht ebenfalls hinsichtlich der Reaktionstemperatur keine spezielle Einschränkung. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa O bis 70⁰C in einem Inertgasstrom, wie Stickstoff, Helium und Argon, durchgeführt. Das bevorzugteste Verfahren ist das folgende. Die Verbindung der Formel (XII) wird in einem organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dirnethoxyäthan, und in einem Inertgasstrom, wie Argon, gelöst, zu dieser Lösung wird bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und Raumtemperatur eine Base zugegeben und dann die Verbindung der Formel (XI) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 5O⁰C. Anschließend wird die vorgenannte Base erneut bei ca. 0⁰C zugegeben, und die Verbindung der Formel (XIII) wird dann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 5O⁰C zugegeben. Die Reaktionszeit kann hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur variieren. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit 2 bis 5 Stunden.

Nach Vervollständigung der Reaktion wird die Verbindung der Formel (XIV) aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen und erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt.

Die Reaktion zur Reduktion der so erhaltenen Verbindung der Formel (XIV) wird durchgeführt, indem man diese Verbindung mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels in Kontakt bringt. Bevorzugt ist eine Aluminiumhydrid-Verbindung, wie Aluminiumhydrid, Lithiumaluminium-monoäthoxyhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid. Bevorzugt verwendete Lösungsmittel sind Äther, wie Äthyläther und Tetrahydrofuran, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Pentan und η-Hexan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Einschränkung, jedoch werden Temperaturen zwischen -10⁰C und Raumtemperatur bevorzugt.

Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (XIV) kann in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt werden. Jedoch kann, wenn die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe eine Acylgruppe ist, wie Acetyl und Benzoyl, diese Schutzgruppe der Einfachheit halber während der vorgenannten Reduktion entfernt werden.

Nach Vervollständigung der Reaktion wird die Verbindung der Formel (X), die durch die Reduktion und Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe erhalten wird, aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen und erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt.

Verfahren V

Eine Verbindung der vorgenannten Formel (I), worin die Konfiguration in 6-Stellung E ist und in 7-Stellung eine Hydroxymethylg;uppe vorliegt, nämlich eine Verbindung der Formel

CH₃ / CH₂R³

I ( I

CH₃-C = CH-CH₂-\ CH₂-C = CH-CH₂

(XV)

CH₂OH

CH₃

-CH₂-C = C-CH₂-CH₂-C = CH-CH₂OCh₃

worin R³ und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, kann erhalten werden durch Isomerisierung einer Verbindung der Formel

CH₃ / CH₂R⁷

₃— C = CH- CH₂-^CH₂- C = C

CH₃-C =

= CH-

(XVI)

CHO

CH₃

-CH₂-C = C-CH₂-CH₂-C = CH-CH₂-OCHj

Z H und

worin R⁷ und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, um eine Verbindung der Formel
CH₃ / CH₂R⁷ \

CH₃-C = CH-CH₂-I CH₂-C = CH-CH₂ 4—. , (XVO)

CHO

CH₃

-CH₂-C = C-CH₂-CH₂-C = CH-Ch₂OCH₃

herzustellen, worin R⁷ und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, Entfernung der Schutzgruppe Tür die Hydroxylgruppe und Reduktion.

Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Reaktion, die die Isomerisierung der Verbindung der Formel (XVI) zur Herstellung der Verbindung der Formel (XVlI) umfaßt, durch Verwendung eines Katalysators in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugt sind eine Base, beispielsweise ein Alkalimetailhydroxyd, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, und ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat; eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure; eine organische Säure, wie Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; eine Lewis-Säure, wie Borfluorid und Aluminiumchlorid; Jod; Palladiummetall und ein eine Radikalreaktion initiierendes Agens, wie 2,2'-Azobisisobutyronitril und Benzoylperoxyd. Als Lösungsmittel sind bevorzugt Wasser, ein organisches Lösungsmittel, z. B. ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol und n-Propanol, ein Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, und ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, und eine Mischung von Wasser und einem dieser organischen Lösungsmittel. Es besteht ebenfalls keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur, wobei jedoch Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels bevorzugt verwendet werden. Der Reaktionszeilraum kann hauptsächlich in Abhängigkeit von dem verwendeten Katalysator und der Reaktionstemperatur variieren. Gewöhnlich beträgt die Reaktionszeit zwischen 2 und 12 Stunden.

Nach Vervollständigung der Reaktion wird die Verbindung der Formel (XVII) aus der Reaktionsmischung in

10

herkömmlicher Weise gewonnen.

Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (XVIl) und die Reduktion dieser Verbindung werden in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt. Jedoch kann diese Schutzgruppe während der Isomerisierung oder Reduktion entfernt werden.

Die Verbindung der Formel (XV) kann nötigenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie mit Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.

Verfahren VI

Eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ die vorstehend definierte Alkanoyloxy- oder Alkenoyloxygruppe bedeutet und R² die vorstehend definierte Alkanoyl- oder Alkenoylgruppe darstellt, kann erhalten werden durch Acylieren der Hydroxylgruppe einer der bei den vorstehenden Verfahren I bis V hergestellten Verbindungen.

Bei dem vorliegenden Verfahren kann die Reaktion durchgerührt werden, indem man die Hydroxylgruppen enthaltende Verbindung mit einem Acylierangsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in Kontakt bringt. Als Acylierungsmittel bevorzugt sind Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und Capronsäureanhydrid, und Säurechloride bzw. -halogenide, wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid, Octanoylchlorid, Lauroylchlorid, Palmitoylchlorid, Crotonoylchlorid, Benzoylchlorid und Cinnamoylchlorid. Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Eine derartige Base wird durch eine organische Base, wie Triethylamin, Pyridin, Picolin und Lutidin, eine anorganische Base, z. B. ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, ein Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und ein Alkalimetallsalz einer organischen Säure, wie Natriumacetat und Kaliumacetat, veranschaulicht. Als Lösungsmittel bevorzugt sind Wasser, Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, und heterocyclische Basen, wie Pyridin und Picolin. Es besteht ebenfalls bezüglich der Reaktionstemperatur keine Einschränkung, wobei jedoch Temperaturen zwischen 0⁰C und Raumtemperatur bevorzugt werden. Die Reaktionszeit kann hauptsächlich in Abhängigkeit von dem Acylierungsmittel und der Reaktionstemperatur variieren. Gewöhnlich beträgt die Reaktionszeit zwischen 2 und 10 Stunden.

Nach Vervollständigung der Reaktion wird die Verbindung aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise gewonnen und erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Säulenchromatographie und die Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt.

Verfahren VII

Eine Verbindung der Formel (I), worin jeweils R¹ die Methoxygruppe bedeutet, und R² die Methylgruppe bedeutet, kann durch Methylierung der Hydroxylgruppe einer der in den vorstehenden Verfahren 1 bis V hergestellten Verbindungen erhalten werden.

Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Reaktion durchgeführt, indem man die Hydroxygruppen enthaltende Verbindung mit einem Methylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in Kontakt bringt. Als Methylierungsmittel bevorzugt sind ein Methylhalogenide wie Methylchlorid, Methylbromid und Methyljodid und ein Halogenwasserstoff eliminierendes Mittel.

Halogenwasserstoff eliminierende Mittel sind Metalloxide wie Silberoxyd, Calciumoxyd und Bariumoxyd, Metallhydride, wie Natriumhydrid und Calciumhydrid, und Metallamide, wie Natriumamid und Kaliumamid. Bevorzugte Lösungsmittel sind ein Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, dialkylaliphatische Säureamide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, und Dimethylsulfoxyd. Es besteht ebenfalls bezüglich der Reaktionstemperatur keine Einschränkung, jedoch werden Temperaturen bei etwa Raumtemperatur bevorzugt. Die Reaktionszeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art des Alkylierungsmittels. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich zwischen 5 und 20 Stunden.

Die Verbindung der Formel (VII), die als Ausgangsverbindung in dem vorgenannten Verfahren III verwendet wird, ist mit Ausnahme von Geranylaceton eine neue Verbindung und kann beispielsweise nach dem nachfolgenden Verfahren hergestellt werden.

(1) Eine Verbindung der Formel (VII), worin A eine Methoxymethylgruppe oder eine geschützte Formylgruppe darstellt, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃ / CH₂R⁷ \

CH₃- C = CH- CH₂-^CH₂- C = CH- CH₂^_n-X (XVHI)

worin R⁷, X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel

ACOCH₂COOR¹⁰ (XIX)

worin A eine Methoxymethylgruppe oder eine Beschützte Formylgruppe, wie Dimethoxymethyl, Diäthoxy-

π

methyl und Äthylendioxymethyl und R¹⁰ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart einer Base, die allgemein für die Alkylierung einer aktiven Methylengruppe verwendet wird, umsetzt und die erhaltene Verbindung einer H>drolyse und Decarboxylierung unterzieht. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat, Hydride eines Alkalimetalls und eines Erdalkalimetalls, wie Natriumhydrid und Calciumhydrid, und ein Alkyllithium, wie n-Butyllithium, sek.-Butyllithium und tert.-Butyllithium.

Die Hydrolyse und die Decarboxylierung der vorstehend erhaltenen Verbindung werden unter den gleichen

Bedingungen durchgeführt, wie sie bei der allgemeinen ketonischen Hydrolyse eines jS-Ketoesters verwendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion durchgeführt, indem man unter Rückfluß die zur Rede stehende Verbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, in einem wäßrigen

Alkohol, wie wäßrigem Methanol und wäßrigem Äthanol, erhitzt.

(2) Eine Verbindung der Formel (VII), worin A eine Acyloxymethylgnippe bedeutet, d. h. eine der geschützten Hydroxymethylgruppen, kann durch die folgenden Stufen hergestellt werden.

CH₃ / CH₂R⁷

Ch₃—C = CH — CH₂—\ CH₂-C = CH-CH₂ /^TrCH₂COOH (XX)

²⁰ 1 Stufe Γ

-—^> CH₃-C = CH-CH₂—^CH₂-C = CH-CH₂ZpTrCH₂-COX (XXI)

-"" ' —- " """ """ ' -CH₂COCHN₂ (ΧΧΠ)

H₃ / CH₂R⁷

= CH — CH₂—^CH₂-C = CH-

Hj / CH₂R⁷

= CH — CH₂-\CH₂— C = CH-

CH₃

³⁰ .1 Stufe . . .

-CH₂COA (XXIH)

In den vorstehenden Formeln besitzen R⁷, X und η die gleichen Bedeutungen, wie sie vorstehend definiert wurden, und A bedeutet eine Acyloxymethylgnippe, wie Aretyloxymethyl und Propionyloxymethyl, d. i. eine der geschützten Hydroxymethylgruppen.

Die erste Stufe ist auf die Herstellung des Carbonsäurehalogenid-Derivats der Formel (XXI) gerichtet und wird durchgeführt, indem man ein Carbonsäure-Derivat mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt. Bevorzugte Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid und Oxalylchlorid.

Die zweite Stufe ist auf die Herstellung des Diazoketons der Formel (XXII) gerichtet und wird durchgeführt, indem man das Säurehalogenid der Formel (XXI) mit Diazomethan in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.

Die dritte Stufe ist auf die Herstellung der Verbindung der Formel (XXIII) gerichtet, worin A eine Acyloxymethylgnippe bedeutet, und wird durchgeführt, indem man ein Diazoketon der Formel (XXII) mit einer Carbonsäure, wie Essigsäure und Propionsäure, erhitzt.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert. Die Herstellung von Ausgangsprodukten findet sich, soweit sie vorliegend nicht beschrieben wird, in der DE-OS 26 52 256.

50 Beispiel 1

(Ε,Ζ,Ε)- und (E^EJ^-Hydroxymethyl-S.ll^S-trimethyl^.o.lO.M-hexadecatetraen-l-ol-diacetat

Man löste in 5 ml wasserfreiem Pyridin l.OgT-Hydroxymethyl-S.ll.lS-trimethyl^^.lO.M-hexadecatetraenl-ol und ließ die Lösung nach Zugabe von 2 ml Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswassergegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen erhielt man 1,1 g des gewünschten Diacetats.

60 NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

1,58 (3 H, s), 1,62 (3 H, s), 1,70 (6H, s), 2 07 (6 H, s), 1,8-2,4 (12 H, m), 4,60 (2 H, d), 4,67 (2 H, s), 4,9-5,6

(4 H, m).
IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

1740, 1445, 1370, 1235, 1025,960. r>5

12

Beispiel 2
(Ε,Ζ,Ε)- und (E.E.EH-Hydroxymethyl^ll^S-trimethyl^.o.lO.M-hexadecatetraen-l-ol-dibenzoat

Man löste in 5 ml wasserfreiem Pyridin !,OgT-Hydroxymethyl-SJUS-trirnethyl^oJO.M-hexadecatetraen-1 -oi und fügte zu dieser Lösung 1,0 ml Benzoylchiorid zu. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 im Hinblick auf das Diacetat behandelt, um 1,5 g des Dibenzoats zu erhalten.

NMR-Spektrum δ ppm (CCl₄): iü

1,53 (6H, s), 1,60 (3 H, s), 1,80 (3 H, s), 1,8-2,4 (12 H, m), 4,69 (2 H, d), 4,76 (2 H, s), 5,0-5,4 (4 H, m), 7,2-7,4 (6 H, m), 8,0 (4 H, m).

IR-Spektrum vcnT¹ (flüssig):

1720, 1603, 1590, 1450, 1380, 1315, 1270, 1175, 1105, 1070, 1030, 940, 710, 685.

Beispiel 3
(Ε,Ζ,Ε)- und (E.E.EH-Hydroxymethyl-S.ll^S-trimethyl^.oJCM-hexadecatetraen-l-ol-dilaurat

Man löste in 5 ml wasserfreiem Pyridin 1,0 g 7-Hydroxymethyl-3,l !,lS-trimethyW^lO.M-hexadecatetraen-1 -öl und fügte zu dieser Lösung 2,0 ml Lauroylchlorid zu. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um 1,8 g Dilaurat zu erhalten.

NMR-Spektrum δ ppm (CCJ₄):

0,85 (6 H, m), 1,2 (40 H, m), 1,55 (12 H, s), 1,8-2,4 (12 H, m), 4,35 (2 H, d), 4,42 (2 H, s), 4,9-5,4 (4 H, m).

IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

1738, 1670, 1460, 1380, 1160, 1108, 960.

Beispiel 4
(Ε,Ζ,Ε)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-di-n-caproat

Man löste in 5 ml wasserfreiem Pyridin 300 mg 7-HydΓOxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-1 -öl und fügte zu dieser Lösung 0,5 ml n-Capronsäureanhydrid zu. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gab die Reaktionsmischung in Eiswasser und extrahierte mit η-Hexan. Der Extrakt wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um 300 mg des gewünschten Di-n-caproats zu erhalten.

NMR-Spektrum δ ppm (CCl₄):

0,86 (6 H, t), 1,3 (8H, m), 1,48 (6 H, s), 1,55 (3 H,s), 1,60 (3 H,s),4,35 (2 H, d),4,40 (2 H, s),4,8-5,3 (4 H, m).

IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

1740, 1670, 1450, 1380, 1310, 1270, 1240, 1170, 1105, 1090, 980, 840.

Beispiel 5
(Ε,Ζ,Ε)- und (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol-dicrotonat

Man löste in 2 rn! Pyrädin 300 mg 7-Hydrcxyrr,ethy!-3,ll,15-triinethy!-2,6,10,!4.hexadecatctraen-l-ol und fügte zu dieser Lösung 0,5 ml Crotonsäureanhydrid. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit η-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um 100 mg des gewünschten Dicrotonats zu erhalten.

NMR-Spektrum δ ppm (CCI₄):

1,59 (6 H, s), 1,65 (3 H, s), 1,71 (3 H, s), 1,89 (6 H, d), 4,0 (2 H, s), 4,53 (2 H, d), 5,0 (4 H, m), 5,73 (2 H, d), 6,85 (2 H, m).

IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

1720, 1700, 1660, 1440, 1380, 1310, 1295, 1260, 1180, 1100, 1005, 970, 840, 785, 760.

Beispiel 6
(Ε,Ζ,Ε)- und (E^EH-Hydroxymethyl^JlJS-trimethyl^oJO.M-hexadecatetraen-l-ol-dicinnamat

Man löste in 2 ml Pyridin 300 mg 7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-oI und fügte zu dieser Lösung 0,5 ml Cinnamoylchlorid. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit η-Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde dann in der gleichen

Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um 300 mg des gewünschten Dicinnamats zu erhalten.

NMR-Spektrum ö ppm (CCl₄):

1,49 (6 H, s), 1,55 (3 H, s), 1,67 (3 H, s), 4,55 (2 H, d), 4,6 (2 H, s), 5,0 (2 H, m), 5,3 (2 H, m), 6,25 (2 H, d), 7,2 (1OH, m), 7,5 (2 H, d).

IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

1710,1640,1580,1500,1450,1380,1325,1305,1280,1250,1200,1160,1100,1070,1000,980,860,765,708, 680.

Beispiel 7
(E^.E^-Hydroxymethyl-S.ll.lS-trimethyl^.o.lO.M-hexadecatetraen-l-ol-dimethyläther

iS Man iöste in 10 mi Ν,Ν-Dimethylformamid 1 g 7-HydΓoxymethyl-3,ll,15-tΓimethyl-2,6₎10,14-hexadecatetraen-1-ol. Zu dieser Lösung fügte man 2 ml Methyljodid und 3 g Silberoxid und rührte die Mischung 16 Stunden heftig bei Raumtemperatur. Überschüssiges Methyljodid wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde nach Zugabe von Wasser mit η-Hexan extrahiert. Die n-Hexan-Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das verbliebene Öl auf Silicagel chromatographiert, wobei man 900 mg des gewünschten Dimethyläthers erhielt.

NMR-Spektrum δ ppm (CDCl₃):

1,56 (6 H, s), 1,64 (6 H, s), 1,8-2,3 (12 H, m), 3,26 (6 H, s), 3,85 (2 H, s), 3,86 (2 H, d), 4,8-5,4 (4 H, m). IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig): ί>

1680, 1455, 1390, 1100,960,920. '<

Beispiel 8 ,

(E^EH-Hydroxymethyl-S.ll.lS-trimethyl^^.lO.H-hexadecatetraen-l-ol-diacetat

Man wiederholte die in Beispiel 1 angegebene Acetylierung, wobei man 1 g (E,E,E)-7-Hydroxymethyl-3,ll,15-trimethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-I-ol verwendete, und erhielt 1,0 g des gewünschten Diacetats.

NMR-Spektrum δ ppm (CCl₄):

l,60(6H,s),l,66(3H,s),l,71(3H,s),l,97(3H,s),2,00(3H,s),l,9-2.2(12H,m),4,45(2H,s),4,50(2H,d), 4,9-5,5 (4H, m).
IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

1750, 1680, 1445, 1385, 1375, 1240, 1030, 960.

Beispiel 9
7-Hydroxymethyl-3,ll,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol-diacetat

Man acetylierte in 5 ml wasserfreiem Pyridin 500 mg 7-HydΓoxymethyl-3,ll,15,19-tetΓamethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-1-ol mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid. Das erhaltene Produkt wurde in dergleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, und man erhielt 300 mg des gewünschten Diacetats.

NMR-Spektrum δ ppm (CCl₄):

1,50-1,61 (15H,s), 1,90(3H,s), 1,92(3H,s), i,8-2,4(i6H,m),4,34(2H,s),4,41 (2H,d),4,8-5,4(5H,m). IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

1750, 1690, 1390, 1385, 1238, 1025, 960, 840.

Beispiel 10
7-Hydroxymethyl-3,ll,15,19-tetramethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-l-ol-dibenzoat

Man benzoylierte in 5 ml wasserfreiem Pyridin230 mg 7-Hydroxymethy 1-3,1 !,lS

eicosapentaen-1-ol mit Benzoylchlorid. Das erhaltene Produkt wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 unter Erhalt von 280 mg des gewünschten Dibenzoats behandelt.

NMR-Spektrum δ ppm (CCl₄):
1,55 (9 H, s), 1,62 (3 H, s), 1,75 (3 H, s), 1,9-2,2 (16 H, m), 4,70 (2 H, d), 4,77 (2 H, s), 5,0-5,4 (5 H, m),

7,3 (6 H, m), 7,90 (4 H, m).
IR-Spektrum ν cm"¹ (flüssig):

1725, 1680, 1610, 1590, 1455, 1390, 1320, 1275, 1180, 1110, 1075, 1030, 950, 940, 840, 710, 690.

Claims

Patentansprüche:
1. Derivate von Poiyprenylalkoholen der allgemeinen Formel

CH₃ / CH₂R¹ \ CH₃

CH₃-C = CH-CH₂-\ CH₂-C = CH-CH₂ ^-CH₂-C = CH-CH₂-OR²

worin

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Alkanoyloxy- oder Alkenoyloxygnippe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxy- oder Cinnamoyloxygruppe bedeutet,

R² eine Methylgruppe, eine Alkanoyl- oder Alkenoylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl- oder Cinnamoylgruppe darstellt,
η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und,