DE2652004B2 - 1 -Acyl^-Arylamino^-imidazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
1 -Acyl^-Arylamino^-imidazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
in der η die Zahlen 3 oder 4 und R einen Alkylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 C-Atomen oder Phenyl bedeuten.
2. l-Acetyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin.
3.1 - Acetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1 -naphthylamino)-2-imidazolin.
4.1 -Äthoxycarbonyl^-^-indanylamino^-imidazolin.
5.1 -Benzoyl-2-(4-indanylamino)-2-iniidazolin.
6. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
NH,
(H)
(CH2)n
H—N N—C—R
Es wurde nun überraschend gefunden, daß l-Acyl-2-arylamino-2-imidazoline der allgemeinen Formel I
(D
10
15
20
25
JO
in der η die oben angegebene Bedeutung hat, mit
einem l-Acyl-imidazolidinon-(2) der allgemeinen Formel III
(III)
40
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von mindestens 1 Mol Phosphoroxytrichlorid bei Temperaturen von 20 bis 1200C in an
sich bekannter Weise umsetzt.
7. Verfahren zur Entacylierung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in
Wasser auf Temperaturen von 70 bis 100°C erhitzt und gegebenenfalls Wasserdampf durchleitet.
50
Die Erfindung betrifft l-Acyl-2-arylamino-2-imidazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre
Verwendung als wertvolle Zwischenprodukte.
Nach Veröffentlichungen von H. Bredereck et al (Chem. Ber. 92, 837ff. [1959J ist bekannt, daß man
Ν,Ν-Dialkylfettsäureamide mit Phosphoroxytrichlorid
zu N.N-Diaikylfettsäure-Phosphoroxytrichlorid-Adduk- t>o
ten umsetzen kann, die mit Aminen zu trisubstituierten Amidinenreagieren.H.undK. Bredereck berichten
weiterhin (Chem. Ber. 94,2278 [1961]), daß sich Lactame,
wie Pyrrolidon-(2), Piperidon-^), ε-Caprolactam und
3,4-Dihydrochinolon-(2), analog verhalten und semicy- b5
clische Amidine ergeben. Auch 1-Acyl-imidazolinone-(2) sind beispielsweise dieser Reaktion zugänglich
iDE-OS23 16 377).
(CH2J
in der π die Zahlen 3 oder 4 und R einen Alkylrest mit 1
bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl und Äthyl, einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 C-Atomen, insbesondere
Methoxy und Äthoxy, oder Phenyl bedeuten, wertvolle Zwischenverbindungen zur Herstellung der entsprechenden 1-unsubstituierten Imidazoline aufgrund ihrer
guten Zugänglichkeit und leichten Verseifbarkeit darstellen. Die in 1-Stellung entacylierten Verbindungen
sind bekannte Arzneiwirkstoffe (DE-OS 21 36 325).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II
NH2
(H)
in der π die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem
l-Acyl-imidazolidinon-(2) der allgemeinen Formel III
(Ul)
H-N N—C—R
Y Ä
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von mindestens 1 Mol Phosphoroxytrichlorid bei Temperaturen von 20 bis 1200C in an sich
bekannter Weise hergestellt.
Die bevorzugten Umsetzungstemperaturen liegen dabei bei 40 bis 700C. Die Erfahrung zeigt, daß es für die
Umsetzung zweckmäßig ist, das Phosphoroxytrichlorid in doppelt bis dreifach molarer Menge zu verwenden.
Darüber hinaus kann weiteres Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel dienen.
Die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II mit einem l-Acyl-imidazolidinon-2 der allgemeinen
Formel IH erfolgt bevorzugt im Molverhältnis 1 :1,1 bis 1 :1,5, und darüber hinaus zweckmäßig in überschüssigem POCl3 als Lösungsmittel, bevorzugt bei Temperaturen von 40 bis 700C oder Rückflußtemperatur eines
gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels. Zweckmäßigerweise kann die Reaktion auch in Gegenwart eines
inerten organischen Lösungsmittels, z. B. einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt werden. Es ist außerdem
vorteilhaft, das Erhitzen wegen der verhältnismäßig leichten Oxidierbarkeit der verwendeten Amine in einer
inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff oder Argon, durchzuführen.
Nach Beendigung der Umsetzung, die z. B. durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden kann,
wird das überschüssige POCI3 durch Destillation entfernt und nach Neutralisation werden die erhaltenen
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I gegebenenfalls durch physikalische Methoden,
wie beispielweise Verteilung, Kristallisation, Chromatographie, oder durch chemische Methoden, wie z. B.
Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und ihre anschließende Zerlegung in alkalischen Medien, gereinigt Bei der Reinigung spielt die Art des Anions des
Salzes keine Rolle, da es nur darauf ankommt, daß das
Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist
Das überschüssige POCl3 wird vorzugsweise abdestilliert, was zur Schonung des Reaktionsproduktes
besonders bevorzugt unter vermindertem Druck erfolgli Der erhaltene Destillationsrückstand wird in der
Kälte mit Wasser, vorzugsweise Eiswasser, versetzt, mit wäßrigen alkalischen Lösungen, wie z. B. Natriumhydrogencarbcnat-, Natrium-carbonat- oder Natriumhy-
droxid-Lösung bis zur deutlich alkalischen Reaktion, alkalisch gestellt und vorzugsweise mit einem mit
Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, extrahiert Nach
dem Entfernen des Lösungsmittels werden die erfindungsgemäßen Substanzen gemäß Formel I vorzugsweise durch Kristallisation aus einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Hexan, Cyclohexan,
Toluol, Isopropanol oder Acetonitril, gereinigt
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 1-Acylimidazolidin-2-one der Formel III lassen sich durch
Acylierung von Äthylenharnstoff mit Carbonsäureanhydriden oder mit Carbonsäurehalogeniden gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie z. B.
Triäthylamin, Pyridin oder Antipyridin, in an sich üblicher Weise und in guten Ausbeuten erhalten. Einige
der l-Acyl-imidazoIidin-2-one sind beispielsweise in den
DE-OS 21 52 967 und 23 16 377 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch bloßes Erhitzen in Wasser entacyliert werden. Diese
Eigenschaft war nicht vorhersehbar. Von einem Carbonsäureamid wäre zu erwarten gewesen, daß es
gegen kochendes Wasser beständig ist. So wird beispielsweise in Houben — Weyi, Methoden der
organischen Chemie, Bd. VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, auf Seite 432, beschrieben, daß zur
Verseifung von Carbonsäureamiden konzentrierte Säuren oder Alkali notwendig sind, da diese im allgemeinen
schwer hydrolysierbar sind. Auf Seite 1891oc.cit. wird
angegeben, daß Acylguanidine, die den anmeldungsgemäßen Verbindungen chemisch näher verwandt sind,
erst durch Kochen mit verdünnten Alkalilaugen gespalten werden, und in einem Ausführungsbeispiel
wird auf Seite 181 gezeigt daß N-Benzoyl-N'^-chlorphenylguanidin durch 20minütiges Kochen in 32%iger
Natronlauge zum 4-Chlorphenylguanidin verseift wird.
In der DE-OS 25 05 297 wird eine Entacylierung, und zwar die Abspaltung eines Benzoylrestes, durch
Erhitzen in Alkohol an einer 2-Arylamino-2-imidazolin-Verbindung beschrieben. Aber auch dieser Literatur
kann der Fachmann die Verseifung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Erhitzen in Wasser nicht ohne
weiteres entnehmen. Eine Abspaltung der Acylgruppe bei den chemisch ähnlichen 1 Acyl-2-arylamino-2-imidazolinen, beispielsweise hergestellt nach dem Verfahren ω
der DE-OS 2316 377, gelingt nur mit sauer oder alkalisch reagierenden Agentien und in niedrigaliphatischen alkoholischen Lösungsmitteln. Mit den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten werden die in der
DE-OS 23 16 377 beschriebenen Arbeitsweisen sowohl hinsichtlich der Wohlfeilheit des verwendeten Verseifungsagens als auch in den erzielten Ausbeuten
übertroffen.
Das vorteilhafte Verfahren zur Entacylierung einer Verbindung der Formel I läßt sich dadurch kennzeichnen, daß man im Gemisch mit Wasser auf 70 bis 1000C
erhitzt und gegebenenfalls Wasserdampf durchleitet
Zur Herstellung der entacylierten Verbindung kann die wäßrige Lösung direkt weiter verwandt werden,
ohne daß andere störende Agentien zuvor entfernt werden müssen. Aus der erhaltenen wäßrigen Lösung
des unsubstituierten Imidazolins kann das Imidazolin vorteilhaft als in Wasser schwerlösliches Nitrat
kristallin abgeschieden und isoliert werden. Die Imidazolinnitrate fallen hierbei in hoher Ausbeute
praktisch analysenrein an.
Für das Gelingen der Entacylierung bzw. Verseifung durch Erhitzen in Wasser ist es nicht erforderlich, die
erfindungsgemäßen Acylimidazoline in Substanz zu isolieren. Es genügt, wenn in,an das überschüssige POCI3
durch Abdestillieren entfernt den Eindampfrückstand in einem geeigneten Extraktionsmittel, z. B. Chloroform,
aufnimmt, mit Alkalilösung, z. B. Natronlauge, auf pH ca.
11 stellt, den mit Wasser neutral gewaschenen Extrakt
vom Lösungsmittel befreit und den Rückstand wie beschrieben mit Wasser unter Rückfluß kocht Hierbei
hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, gleichzeitig Wasserdampf in die Reaktionsmischung
einzuleiten, wobei mit dem Wasserdampf nicht umgesetztes Amin übergeht und als wertvollstes eingesetztes
Reaktionsproddkt aus dem Destillat wiedergewonnen werden kann.
Die Eiitacylierung in wäßriger Lösung bei 100° C ist
im allgemeinen nach 2 bis 4 Stunden beendet.
Dem Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-2-imidazolinen durch Verseifung von l-Acyl-2-arylamino-2-imidazolinen kommt insofern besondere Bedeutung
zu, da es im Gegensatz zu bekannten Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-2-imidazolinen keine
schwefelorganischen Verbindungen benötigt, die im Verlauf der Synthese zu Umweltbelastungen führen
könnten, we'terhin das wertvollste Einsatzprodukt, die Amine der allgemeinen Formel II, erst gegen Ende der
Reaktionsfolge einsetzt und damit die beste Gesamtausbeute an Imidazolinen, bezogen auf umgesetztes Amin,
liefert. Die bisher bekannten nutzbaren Syntheseverfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-2-imidazolinen
(DE-PS 11 91 381 und 11 95 323 bzw. DE-PS 21 36 325)
durchlaufen schwefelorganische Zwischenstufen, wie Thioharnstoffe oder Isothiuroniumverbir.durigen, aus
denen im Verlauf der Ringschlußreaktion zum Imidazolin Schwefelwasserstoff bzw. Merkaptan abgespalten
wird.
Es sei darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, ebenso
wie die entsprechenden in 1-Stellung entacylierten 2-Imidazoline teilweise oder vollständig in einer zweiten
tautomeren Form entsprechend der Formel Ia vorliegen können:
N=<
(CH2).
N
I
C-R
Il
ο
(I) (la)
Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
erläutern. _ .
1403 g (1,1MoI) l-Acetyl-imidazolidinon-^) (Fp.
186— 187"C) werden in 1320 ml POCi5 eingetragen und
133,2 g (1 MoI) 4-Aminoindan unter kräftigem Rühren so zugetropft, daß die Innentemperatur nicht über 50°C
steigt Nach beendeter Zugabe wird weitere 40 Stunden bei 500C gerührt Anschließend wird das überschüssige
POCI3 im Vakuum am Rotationsverdampfer möglichst vollständig abdestilliert und der Destillationsrückstand
in 5 1 Eiswasser gegeben, wobei die Temperatur durch weitere Eiszugabe bei il5°C gehalten wird. Unter
Eiskühlung stellt man mit 25prozentiger Natronlauge auf pH 11, extrahiert mehrmals mit Chloroform, wäscht
die vereinigten Chloroformphasen nochmals mit 11 2 n-NatronJauge und anschließend mit Wasser neutral,
trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Chloroform ab. Der Rückstand wird aus
Isopropanol umkristallisiert Man erLält 84,3 g reines
l-Acetyl-(4-indanyIamino)-2-imidazolin vom Fp. 180,5
bis 182° C.
Aus der Mutterlauge der Umkristallisation werden 70 g 4-Aminoindan zurückgewonnen.
Die Ausbeute an l-Acetyl-(4-indanylamino)-2-imidazolin beträgt 73,1 % d. Th. (bezogen auf umgesetztes
4-Amino-indan).
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen erhalten:
Aus l-Propionyl-imidazolidinon-(2)(Fp. 148—149°C)
und 4-Aminoindan: l-Propionyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp. 156 — 157° C.
Aus l-n-Butyryl-imidazolidinon-(2) (Fp. 104—1060C)
und 4-Aminoindan: 1-n-ButyryI-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp. 77—8O0C.
Aus 1 -Äthoxycarbonyl-imidazolidinon-(2) (Fp. 124—126°C) und 4-Aminoindan: 1 -Äthoxycarbonyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Fp. 102—1030C.
Aus 1 -Acetyl-imidazolidinon-(2) und 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylamin:
l-Acetyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylamino)-2-imidazolin, Fp. 175,5—176,5°C.
Aus l-Benzoyl-2-imidazolidinon-(2)(Fp. 169-171°C) und 4-Aminoindan: l-Benzoyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin,
Fp. 194-197° C.
Aus 1 -Benzoyl-2-imidazolidinon-(2) und 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylamin:
l-Benzoyl-2-e>,6,7,8-tetrahydrol-naphthylamino)-2-imidazolin,
Fp. 163—165° C.
1 -Isobutyryl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp. 156-1570C.
Beispiel 9 b5
l-Methoxycarbonyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin, Fp. 131-133°C.
Beispiele für Entacylierungsreaktionen:
Beispiele für Entacylierungsreaktionen:
30
35
40
45
50
55
60 Beispiel 10
73,0 g (0,3 MoI) nach Beispiel 1 erhaltenes reines l-Acetyl-2-(4-indanylamino)-2-insidazoun werden in
500 ml Wasser unter Rühren 3 Stunden unter Rücicfluß
gekocht Man läßt auf ca. 40—45°C abkühlen, versetzt
tropfenweise und unter Rühren bis zur bleibenden neutralen Reaktion mit 15%iger Salpetersäure (ca.
83 ml), setzt 6 g Aktivkohle zu, erhitzt nochmals kurz zum Sieden und filtriert heiß. Aus dem Filtrat
kristallisieren nach Stehen Ober Nacht im Kühlschrank 63,5 g (78,8% d. Th.) reines 2-(4-Indanylamino)-2-imidazolin-nitrat
vom Fp. 143— 144°C
Beispiel 11
90,2 g nach Beispiel 1 erhaltenes rohes 1-Acetyl-2-{4-indanyl)-amino)-2-imidazolin
werden mit 500 ml Wasser versetzt und unter gleichzeitigem Einleiten von Wasserdampf 4 Stunden zum Sieden erhitzt Aus dem
Wasserdampfdestillat gewinnt man nach Ansäuern mit Salzsäure und Einengen zur Trockne 43,6 g 4-Aminoindan-hydrochlorid
zurück. Der Destillationsrückstand wird, wie im Beispiel 11 beschrieben, mit Salpetersäure
versetzt und aufgearbeitet Man erhält 43,5 g (68,5% d. Th., bezogen auf umgesetztes 4-Aminoindan) 2-(4-Indanylamino)-2-imidazolin-nitrat
vom Fp. 142—143°C.
Vergleichsbeispiel zu Beispiel 10
(nach Stand der Technik, DE-OS 23 16 377,
Beispiel 1)
Beispiel 1)
4,87 g (20 mMol) nach Beispiel 1 erhaltenes reines l-Acetyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin werden in
40 ml Methanol 6 Stunden unter Rückfluß gekocht Das Methanol wird im Vakuum abgezogen, der ölige
Rückstand mit 40 ml Wasser versetzt und, wie in Beispiel 11 beschrieben, mit Salpetersäure neutral
gestellt und aufgearbeitet Man erhält 3,14 g (59,3% d. Th.) 2-(4-Indany!amino)-2-imidazoIin-nitrat vom Fp.
142-143°C.
Beispiel 12
11,2g (43,6 mMol) nach Beispiel 6 erhaltenes
l-Acety!-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthylamino)-2-imidazolin werden in 50 ml Wasser 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht Nach Abziehen des Lösungsmittels bleiben 9,2 g (98% d.Th.) reines l-(5,6,7,8-Tetrahydro-lnaphthylamino)-2-imidazolin
vom Fp. 142,5—143,50C zurück.
4,0 g (14,6 mMol) nach Beispiel 5 erhaltenes 1-Ätr·-
oxycarbonyl-2-(4-indanylamino)-2-irnidazolin werden in 40 ml Wasser 3 Stunden unter Rückfluß gekocht Zu der
auf ca. 45°C abgekühlten Reaktionslösung gibt man ca. 5 ml 15%ige HNO3 bis pH 3, setzt 03 g Aktivkohle zu,
erwärmt kurz zum Sieden, filtriert heiß und läßt nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur über Nacht im
Kühlschrank stehen. Nach Absaugen des abgeschiedenen kristallinen Produktes und Trocknen erhält man
2,0 g (52% d. Th.) reines 2-(4-Indanylamino)-2-imidazolin-nitrat
vom Fp. 142—143° C.
Beispiel 14
8,0 g (26,2 mMol) nach Beispiel 7 erhaltenes 1-Benzoyl-2-(indanylamino)-2-imidazolin
werden in 50 ml Wasser 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und wie in Beispiel 14 beschrieben aufgearbeitet Man erhält 6,0 g
(86,7% d. Th.) 2-(4-lndanylamino)-2-iniidazolin-nitrat
vom Fp. 142-143° C.
Vergleichsbeispiel zu Beispiel 14
(nach Stand der Technik, DE-OS 23 16 377)
(nach Stand der Technik, DE-OS 23 16 377)
8,0 g (26,2 mMol) 1-Benzoyl-2-(4-indanylamino)-2-imidazolin
werden in 40 ml Methanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird am Rotationsverdampfer
i. Vak. das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und wie in Beispiel
16 beschrieben, in das Nitrat überführt und isoliert.
Das erhaltene Produkt ist noch gelb gefärbt und hat einen Fp. von 138,5 bis 139,5°C. Nach Umkristallisation
aus Wasser erhält man 1,8 g (26,0% d. Th.) reines 2-(4-lndanylamino)-2-imidazolin-nitrat vom Fp.
142-143° C.
Vergleichsbeispiel
Die Verbindung des Beispiels 1 der DE-OS 23 16 377
wird den Verseifungsbedingungen der vorliegenden Anmeldung unterworfen.
5,0 g (18,4 mMol) 1-Acetyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin,
hergestellt gemäß dem Beispiel 1 der DE-OS 23 16 377, werden mit 200 ml Wasser versetzt
und zum Sieden erhitzt, wobei die Verseifung
dünnschichtchromalographisch verfolgt und mit authentischem 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin
verglichen wird.
Die Analyse zeigt
Die Analyse zeigt
nach 3 Stunden Rückfluß:
praktisch unverändertes Ausgangsmaterial,
nach 6 Stunden Rückfluß:
nach 6 Stunden Rückfluß:
praktisch unverändertes Ausgangsmaterial,
nach 8 Stunden Rückfluß:
nach 8 Stunden Rückfluß:
allmähliche Abnahme der Ausgangssubstanz, ohne daß 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin
nachweisbar ist,
nach 12 Stunden Rückfluß:
nach 12 Stunden Rückfluß:
noch das gleiche Bild wie bei 8 Stunden,
nach 16 Stunden Rückfluß:
nach 16 Stunden Rückfluß:
weder 1 -Acetyl-2-(2',6'-dichlorphenyIamino)-2-imidazolin
noch 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin sind nachweisbar.
Dieser Versuch zeigt, daß eine Verseifung von l-Acetyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin
durch Erhitzen in Wasser nicht zu dem gewünschten 2-Arylamino-2-imidazolin, sondern zu anderen nicht näher identifizierten Produkten führt.
durch Erhitzen in Wasser nicht zu dem gewünschten 2-Arylamino-2-imidazolin, sondern zu anderen nicht näher identifizierten Produkten führt.
Claims (1)
1. l-Acyl-2-arylamino-2-imidazoline der allgemeinen Formel I
(D
(CH2Jt,
C-R
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| GB (1) | GB1591879A (de) |
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