DE3530061A1 - Verfahren zur herstellung von guanidinothiazolderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von guanidinothiazolderivaten

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DE3530061A1
DE3530061A1 DE19853530061 DE3530061A DE3530061A1 DE 3530061 A1 DE3530061 A1 DE 3530061A1 DE 19853530061 DE19853530061 DE 19853530061 DE 3530061 A DE3530061 A DE 3530061A DE 3530061 A1 DE3530061 A1 DE 3530061A1
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Germany
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cyanamide
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Yoshio Yono Saitama Ishii
Isao Tokio/Tokyo Yanagisawa
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines

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Description

Verfahren zur Herstellung von Guanidinothiazolderavaten Gegenstand der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Guanidinothiazolderivaten oder von Säureadditionssalzen davon. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Guanidinothiazolderivats der allgemeinen Formel (I)
S2NH
Η-,Ν'
'N-^(CH2 )mS(CH2JnS
(I)
"1 2
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, m = 1 oder 2 und η = 2, 3 oder 4 sind, oder eines Säureadditionssalzes davon.
Die Verbindung der Formel (I), die nach den Verfahren der Erfindung erhältlich ist, ist eine Zwischenverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Guanidinothiazolreihe. So kann z.B. die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Famotidin , das als Inhibitor für die Sekretion von
H2N-"
(Famotidin)
Magensäure verwendet wird, ühergeführt werden, indem sie mit absolutem Methanol behandelt wird, so daß sich Wethyl/3-(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio/propion-imidat bildet, wonach das Produkt mit Sulfamid umgesetzt wird.
Stand der Technik
Zur Herstellung der Verbindung der alloemeinen Formel (I) ist das durch die folgenden Reaktionsgleichungen wiedergegebene Verfahren bekannt (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 46,873/81):
N^CH2SCH2CH2CN (Schmp. 104 - 106 0C) (A)
S S
(unter Rückfluß in Aceton)
Q-CONHCNH-C
N'"CH2SCH2CH2CN (Schmp. 158 - 160 0C) (B)
K2CO3 (In einem Gemisch aus Aceton und Methanol)
Il S-H2NCNH-( 1
N CH2SCH2CH2CN (Schmp. 135 - 137 0C) (C)
CH3I (unter Rückfluß in Methanol)
S CH3
HN=C-NH (I
N CH2SCH2CH2CN (Schmp. 148 - 149 0C HI j ■ (Zersetzung))
R-NH2 (R stellt ein Wasserstoff atom oder eine RNH *Si niedere Alkylgruppe dar)
H N/C=N^ i
H*N N CH2SCH2CH2CN
Dieses Verfahren besteht jedoch aus vielen Schritten, erfordert demgemäß viel Zeit und Arbeitsschritte und ist deshalb für eine industrielle Verwertung ungeeignet.
Allgemeine Beschreibung der Erfindung
Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer durch die allgemeine Formel (I) wiedergegebenen Verbindung und von deren Säureadditionssalzen zu schaffen, das von den oben geschilderten Nachteilen des bekannten Verfahrens frei ist.
Als Ergebnis verschiedener Untersuchungen mit dem Ziel einer Verminderung der Anzahl der Arbeitsschritte und einer Vereinfachung des Produktionsprozesses bei der Herstellung der Verbindung haben die Erfinder festgestellt, daß die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe durch das im nachfolgenden beschriebene erfindungsgemäße Verfahren gelöst werden kann.
D.h., daß entsprechend der Erfindung ein Verfahren zur Hei— stellung eines Guanidinothiazolderivats der allgemeinen
-4-
Formel (I) zur Verfügung gestellt wird R2NH
H2N' *N ^ CH2 ) J11S (CH2 ) nCN
1 2
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, m = 1 oder 2 und η = 2, 3 oder 4 sind, oder eines Säureadditionssalzes davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Aminothiazolderivat der allgemeinen Formel (II)
H2N-/ Π (II) ■
N^- (CH2 )jj,S (CK2JnCN
worin R , m und η die gleiche Bedeutung wie oben haben, oder ein Säureadditionssalz davon, mit einem Cyanamidderivat der allgemeinen Formel (III.)
R2NHCN (HI1)
2
worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder einem Amidinopyrazolderivat der allgemeinen Formel
NH
3 4
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom
oben hat,
Stoffatomen sein können und R die gleiche Bedeutung wie
-5-
.7·
oder einem Säureadditionssalz davon zur Reaktion gebracht wird.
Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele
In der allgemeinen oben wiedergeqebenen Formel umfaßt die Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine PropylgruDpe und eine Isopropylgrup— pe, und die Säureadditionssalze der durch die allgemeinen Formeln (I), (II) und (III?) wiederqegebenen Verbindungen umfassen Mineralsäuresalze, wie Hydrochloride, Sulfate etc., dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt.
Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Säureadditionssalzes davon mit dem durch die Formel (III ) wiedergegebenen Cyanamidderivat wird bewerkstelligt, indem diese beiden Verbindungen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zusammengebracht werden. In diesem Fall erhält man ein gutes Resultat, wenn das durch die allgemeine Formel (III.) wiedergegebene Cyanamidderivat im Vergleich zur Menge der Verbindung (II) oder eines Säureadditionssalzes im Überschuß zugegeben wird. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Methanol, Ethanol, n-Butanol, Isopropanol, Methylglykol ("Methylcellosolve") etc. Üblicherweise wird die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, jedoch kann sie auch bei Temperaturen stattfinden, die höher oder niedriger als die vorerwähnte Temperatur sind. Die Reaktion wird durch Zufügu"ng eines Katalysators beschleunigt. Als Katalysatoren sind Lewis-Säure geeignet und z.B. Zinkoxid, Zinkchlorid, Kupfer(I)-chlorid, Aluminiumchlorid. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Ex-
-6-
O ·
traktion mit einem organischen Lösungsmittel, Kristallisation oder, wenn notwendig, Säulenchromatographie gereinigt .
Dann wird die Verbindung der Formel (II) oder deren Säureadditionssalz mit dem Amidinopyrazolderivat der Formel (III_) durch direkte Erhitzung dieser Komponenten ohne Verwendung eines Lösungsmittels oder durch Erhitzung dieser Komponenten in einem hochsiedenden Lösungsmittel umgesetzt. Als hochsiedendes Lösungsmittel wird z.B. 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon etc. verwendet. Als Amidinopyrazolderivate der Fgrmel (III„) können beispielsweise Amidinopyrazole dienen, die als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen am Pyrazolring haben, wie z.B. 3-Methylamidinopyrazol, 3,5-Dimethylamidinopyrazol etc., zusätzlich zum Amidinopyrazol. Das Amidinopyrazolderivat der Formel (III^) kann der Reaktion in Form eines Säureadditionssalzes, wie z.B. eines Hydrochloride etc., zugeführt werden. Zusätzlich sei darauf hingewiesen, daß das Herstellungsverfahren des Amidinopyrazolderivats der Formel (III ) oder dessen Säureadditionssalzes in "Journal of the American Chemical Society", Vol. 75, 4053 (1953), beschrieben ist. Es ist zweckmäßig, daß die Menge des Amidinopyrazols der Formel (III„) die der Reaktion entsprechende Menge übersteigt. In Mol ausgedrückt wird ungefähr die zweifache oder eine noch höhere Menge verwendet im Vergleich zur Menge der Verbindung der Formel (II). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei 100 °C oder bei Temperaturen über 100 C durchgeführt. Das Produkt kann durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel oder durch Umkristallisation leicht isoliert werden.
Die Erfindung sei nunmehr anhand der folgenden Beispiele noch praxisnäher erläutert.
-7-
Beispiel 1
^ CH2 S CH2 CH2 CN g\Q ..» HsN>C=N"^nX
6,8 g 3-(2-Aminothiazol-4-ylmethylthio)-propionitril wunden 80 ml Isopropanol zugegeben. Während die Mischung gerührt wurde, wurden ihr 1,3 g gasförmiges HCl zugegeben. Dann wurde die Mischung nach Zugabe von 0,8 g Zinkoxid und 8 g Cyanamid 24 h unter Rückfluß gekocht. Die Zugabe von 8 g Cyanamid zu der Mischung, gefolgt von 24-stündigem Rückflußkochen, wurde zweimal wiederholt. Nach dem Abkühlen wurden der so erhaltenen Reaktionsmischung 150 ml Methanol zugesetzt, unlösliche Bestandteile abfiltriert und das so gewonnene Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Dem Rest wurden 35 ml Methanol und 180 ml Wasser zugesetzt und danach, unter Rühren, weiterhin 5 g wasserfreien Kaliumcarbonats. Das Produkt wurde mit einer Mischung aus Chlgroform und Methanol (4:1) extrahiert. Die sich dabei bildenden organischen Schichten wurden gesammelt, unter vermindertem Druck konzentriert und der so gebildete Rest chromatographisch mit Hilfe einer Silicagelsäule abgetrennt und konzentriert. Der so gebildete Rest wurde in einem Gemisch aus Wasser und Isopropanol umkristallisiert und durch Filtration gewonnen. Im Ergebnis lagen 3,8 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethylthio)-propionitril mit einem Schmelzpunkt von 129 130 °C vor.
Beispiele 2 bis 13
Durch Einsatz beinahe desselben Verfahrens wie in Beispiel 1 unter Verwendung der in der folgenden Tabelle wiedergegebenen Lösungsmittel und Katalysatoren wurde dieselbe Verbindung wie in Beispiel 1 gewonnen.
Dabei wurde jedoch die Reaktion unter Sieden unter Rückfluß durchgeführt.
-8-
/Ό
Beispiel Reaktions
lösungsmittel		 Katalysator Menge Cyan-
amid
2 Isopropanol ZnFp (kataly-
tische Menge)		 16-fache Mol
menge
3 Il ZnCl2 (") Il
4 Il ZnJ2 (") Il
5 Il ZnO (") Il
6 Methanol ZnCl2 (0,3 Mol) Il
7 Ethanol Il ( " ) Il
8 n-Butanol Il f Il Λ ti
9 Methylglykol Il / Il \ ti
10 Methanol ZnO (") Il
11 Ethanol Il ( " V Il
12 n-Butanol Il / Il \ 11
13 Methylglykol Il t Il \ Il
Beispiel 14
C=NH-HCi
NH,
H2N.
^CB2SCH2CH2CN /—\
N H3C-N N-CHs
.,SCH2CH2CN
5 g 3-(2-Aminothiazol-4-ylmethylthio)-propionitril wurden mit 11 g Amidinopyrazolhydrochlorid und 15 ml 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon zusammengegeben und die Mischung 4 h auf 110 - 120 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden der Reaktionsmischung 120 ml Wasser zugegeben, worauf das Produkt zweimal
-9-
AA
mit 50 ml Ethylacetat extrahiert und gewaschen wurde. Die so gebildete wässerige Schicht wurde gesammelt und mit 11 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 10 ml Isopropanol versetzt. Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und ergaben 2,33 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethylthio)-propionitril mit einem Schmelzpunkt von 127 128 °C.
Beispiel 15
ZnO
.2SCH2CH2CN.HC1 ——
H2
S--
-CH2S-CH2CH2CN-HCl
Einer Mischung von 50 g 3-(2-Aminothiazol-4-ylmethylthio)-propionitrilhydrochlorid, 50 ml Isopropanol und 5 g Zinkoxid wurden 100 g einer wässerigen Lösung von 50 Gew.-% Cyanamid zugesetzt und dann die Mischung 24 h unter Rückfluß gekocht. Dann wurden noch zweimal je 50 g einer wässerigen Cyanamidlösung zugegeben und die Mischung jeweils 12 h unter Rückfluß gekocht. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, dabei ausfallende unlösliche Bestandteile abfiltriert und das Filtrat weiter unter vermindertem Druck konzentriert. Dem so gebildeten Rest wurde Wasser zugesetzt und, nach Alkalischmachen des Gemisches durch Zugabe von 30 σ Kaliumcarbonat, das gebildete Produkt dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die so gebildete organische Schicht wurde gesammelt und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wurden 25 ml einer 4,5 η ethanolischen Lösung von HCl zur organischen Schicht hinzugefügt, die Mischung unter
-10-
Rühren gekühlt und die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Als Produkt wurden 31 g 3-(2-Guanidinothiazol-4-ylmethylthio)-propionitrilhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 137 - 140 C gewonnen.

Claims (5)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines Guanidinothiazolderivats der allgemeinen Formel
1 2 worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, m = 1 oder 2 und η = 2, 3 oder 4 sind, oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aminothiazolderivat der allgemeinen Formel
Η-
N ^^
worin R , m und n. die gleiche Bedeutung wie oben haben,
oder ein Säureadditionssalz davon
mit einem Cyanamidderivat der allgemeinen Formel
R "NHCN
-2-
worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder einem Amidinopyrazolderivat der allgemeinen Formel
3 -4
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen-
2
Stoffatomen sind und.R die gleiche Bedeutung wie oben
oder einem Säureadditionssalz davon zur Reaktion gebracht wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß das Aminothiazolderivat oder ein Säureadditionssalz davon mit dem Cyanamidderivat in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß· 3-(2-Aminothiazol—4~ylmethylthio)-propionitril oder ein Säureadditionssalz davon mit Cyanamid umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer Lewis Säure als Katalysator stattf"indet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß 3-(2-Aminothiazol-4-ylmethylthio)-propionitril mit Amidinopyrazolhydrochlorid umgesetzt wird.
DE19853530061 1984-08-30 1985-08-22 Verfahren zur herstellung von guanidinothiazolderivaten Withdrawn DE3530061A1 (de)

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