DE2641556A1 - 4-trifluormethylbenzoesaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
4-trifluormethylbenzoesaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
4-TrifluoraethylbenzoesäurecLerivate, Verfahren zu deren Herstellung
und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft 2-Hydroxy-4-trifluormethylbenzoesäure,
deren 2-Acylderivate, insbesondere die Essigsäure- und Orthophosphorsäureester,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche bzw. verwendbare Salze und ihre Anwendung bei cardiovaskulären Zuständen
in Verbindung mit thromboembolisehen Erkrankungen.
Bekanntlich besteht das medizinische Problem der Thrombose
aus drei verschiedenen physiologischen Phänomenen: der Blutplättchenaggregation,
der Koagulation und der Fibrinolyse. Daher sind
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Arzneimittel, die auf eines dieser Phänomene einwirken, prophylaktisch
oder therapeutisch nützlich für verschiedene klinische Situationen, die mit thromboemboli sehen Erkrankungen einhergehen
(vgl. Poole, JCF, J. Atheroscl. Ees. 1: 251, 1961 und Fleming, Js.
Antithromboembolic agents in Heinzelman RV, Annual Eeports in
Medicinal Chemistry, Bd. 9» Academic Press, New York, 1974-, Seite
75),
Es hat sich gezeigt, daß die beanspruchten Verbindungen auf die genannten physiologischen Vorgänge, insbesondere auf die Aggregation
der Blutplättchen und bestimmte Faktoren einwirken, die das Blutkoagulationssystem und die Fibrinolyse betreffen. Sie
sind daher brauchbare therapeutische Mittel zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen folgende chemische Struktur
auf COOH
worin R Wasserstoff oder ein Acylrest, insbesondere der Acetyl-
oder Phosphonorest, ist.
Die Erfindung umfaßt auch die im folgenden genannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen:
2-Hydroxy-4-trifluormethylbenzoesäure entsprechend der folgenden
Strukturformel
CFo
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kann aus dem handelsüblichen m-Trifluormethylphenol der Formel
'OH
durch die bekannte Kolbe-Schmitt-Reaktion hergestellt werden,
wobei die Carboxygruppe in das Phenol durch Erwärmen mit Kaliumcarbonat in Anwesenheit von Kohlendioxid unter Druck eingeführt
wird.
Herstellung des Acetylderivats der Formel
COOH
wird die vorstehend hergestellte 2-Hydroxy-4—trifluormethylbenzoesäure
mit einem Acetylierungsmittel und im Falle des Phosphonoxyderivats mit einem Phosphonierungsmittel behandelt. Geeignete Acetylierungsmittel
sind Essigsäureanhydrid/(CH2-CO)pO/, Acetylchlorid
(CH^COCl) oder das hoch ungesättigte reaktive Keten
(CHp « C a O). Die Umsetzung wird auf verschiedenen Wegen je nach
der Art des verwendeten Acetylierungsmittels durchgeführt. Wird so Essigsäureanhydrid verwendet, so wird die 2-Hydroxy-4-trifluoraethyibenzoesäure
direkt in dem Reagens gelöst und es kann ein Katalysator zugesetzt werden. Jedoch verläuft die Acetylierung
Bit Acetylchlorid in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels und
einer geeigneten basischen Verbindung zur Reaktion mit der als Nebenprodukt entstehenden Chlorwasserstoffsäure besser. Die Acetylierung
mit Keten wird durch Einbringen dieses Reagens in eine Lösung von 2-Hydroxy-4-trifluormethylbenzoesäurc in einem inerten
Losungsmittel durchgeführt.
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Die beigefügte Figur 1 zeigt die typische Kurve für die durch
Kollagen induzierte Aggregation menschlicher Blutplättchen. Die Bedeutung der verwendeten Parameter ist in der Tabelle IV angegeben
(x, y und Verzögerung).
Die Figur 2 zeigt typische menschliche Thromboelastogramme von
an Blutplättchen-reichem Plasma (a), von Blut (b) und von an Blutplättchen-verarmtem
Plasma (c). Die Werte r und k (in Parameter 15 der Tabelle V) entsprechen dem Blut (b). Ihre Bedeutung ist
aus der Figur ersichtlich.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Sie stellen spezielle Ausführungsformen dar, ohne die Erfindung
zu beschränken.
162,11 g (1 Mol) des handelsüblichen m-Trifluormethylphenols und
4-14-,6O g (3 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat werden innig vermischt
und in eine Hochdruckvorrichtung eingebracht. Kohlendioxid wird in die Vorrichtung mit einem Druck von 40 atm eingebracht
und dieser Druck wird beibehalten, während die Temperatur langsam im Verlaufe einer Woche bis auf 1900C angehoben wird. Hach
Ablauf dieser Zeit wird die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der Druck wird abgesetzt. Die erhaltene feste Masse
wird in 3000 ml heißem Wasser gelöst und die stark alkalische Lösung wird nach dem Abkühlen zweimal mit Anteilen von 250 mlEtOEt
extrahiert, um Spuren des nicht umgesetzten Produkts zu entfernen.
Die wässrige Schicht wird anschließend vorsichtig mit Chlorwasserstoff
säure oder Schwefelsäure angesäuert, bis ein deutlich saurer pH-Wert erreicht ist, wodurch die unlösliche 2-Hydroxy-4-trifluormethylbenzoesäure
ausgefällt wird. Der Feststoff wird äbfiltriert,
sorgfältig mit kaltem Wasser gewaschen und schließlich zweimal aus
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einer Mischung von Äthanol und Wasser (1:1) umkristallisiert. Man erhält so 134 g (65 % Ausbeute) eines weißen kristallinen
Pulvers vom F 18O-181°C.
Analyse CgH5O3F3:
ber.: C 46,62 %, H 2,45 %, 0 23,29 %, ? 27,65 %
gef.: C 46,51-46,70 %, H 2,43-2,45 %, 0 23,34-23,12 #,
F 27,41-27,53 #r
Äquivalentgewicht, bestimmt durch Titrieren mit NaOH: 206,27-206,18 g/Äq (Theorie 206,12 g/Äq).
Herstellung von 2-Acetoxy-4-trifluormethylbenzoesäure mit Essigsäureanhydrid
20,6 g (0,1 Mol) 2-Hydroxy-4rtrifluormethylbenzoesäure, erhalten
nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, 70 ml Essigsäureanhydrid
und 15 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden unter Rühren während 3Ö Minuten auf 50 bis 600C erwärmt. Die Reaktionsmischung
wird auf Raumtemperatur gekühlt und die 2-Acetoxy-4-trifluormethylbenzoesäure
wird durch Zugabe von 150 ml kaltem Wasser unter Rühren ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und bei niedriger Temperatur getrocknet.
Das Produkt wird zweimal aus einer Mischung von Petroläther und Äther umkristallisiert. Man erhält 17,4 g (70 % Ausbeute) eines
sehr weißen kristallinen Feststoffs vom F 120-1220C (beim langsamen
Erwärmen) oder vom F 110-1120C (beim raschen Erwärmen).
Analyse C^qH^O^F,:
ber.: C 48,40 %, H 2,84 #, 0 25,79 %, F 22,97 %
gef.: C 48,23-48,30 %, H 2,90-2,78 #, 0 25,70-25,96 #,
F 23,07-23,10 %.
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Äquivalentgewieht, bestimmt durch. Titrieren mit NaOHt
246,79-247,90 g/Iq (fflieorie 248,16 g/lq).
Eine qualitative Bewertung auf freie pheriolische Gruppen verläuft
negativ.
Herstellung von 2-Acetoxy-4-trifluormethylbenzoesäure mit Acetyl-
chlorid . :
20,G g (0,1 Mol) 2-Hydroxy-4-trifluormethylbenzoesäure, hergestellt
nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, und 12,1 g (0,1 Mol) sym-Collidin werden in 300 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die
Losung wird kräftig gerührt und 8,65 S (0,11 Mol) Acetylchlorid
werden langsam zugetropft. Es entwickelt sich Wärme, wodurch die Reaktionsmischung angeheizt wird, so daß ein Bückflußkühler verwendet
werden muß. Das als Nebenprodukt der Reaktion gebildete
Collidinhydrochlorid fällt in Form eines weißen Feststoffs aus.
Nach dem Kühlen wird das Collidinhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat wird in einem Scheide trichter mit 1 n-Chlorwasserstof fsäure
und anschließend mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Losungsmittel wird bei Raumtemperatur
im Vakuum entfernt. Der Rückstand besteht aus roher 2-Acetoxy-4~trifluormethylbenzoesäure,
die weiter durch zweimaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von Petroläther und Ither gereinigt
wird. Man erhält so 16,6 g (67 % Ausbeute) eines rein weißen kristallinen Feststoffs vom F 119-1210C (beim langsamen Erwärmen)
oder vom Έ 110-1130C (beim raschen Erwärmen).
Analyse C10H7O4P5:
ber.: C 48,40 %, H 2,84 %, 0 25,79 %, F 22,97 %
gef.: C 48,4-7-48,21 %, H 2,70-2,96 #, 0 25,63-25,92 #,
F 22,81-22,87 %.
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Äquivalentgewicht, bestimmt durch Titrieren mit ITaOH:
247,28-247,02 g/Äq (Theorie 248,16 g/Äq).
Eine qualitative Untersuchung auf freie phenolische Gruppen verläuft
negativ.
Die Behandlung der Ausfällung des Collidinhydrochlorids mit konzentrierter
wässriger HaOH und die anschließende Extraktion mit Äther und Reinigung durch Destillation führt zu einer hohen Ausbeute
an ausreichend reinem sym-Collidin das in einem weiteren
Ansatz verwendet werden kann.
Das hoch ungesättigte reaktive Keten (CHo = C = O) kann mit dem
aktiven Wasserstoff der freien phenolischen Gruppe der 2-Hydroxy-4-trifluormethylbenzoesäure
unter Bildung eines Acetylderivats reagieren, dessen Carboxylgruppe gleichzeitig ein gemischtes Anhydrid
der folgenden Struktur
C-O-C- CHq
bildet. Jedoch kann unter geeigneten Arbeitsbedingungen die freie Saure direkt durch hydrolytische Spaltung des in der ersten Reaktionsstufe
gebildeten 2-Acetoxy-4-trifluormethylbenzoesäure-Essigsäureanhydrids
erhalten werden.
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Für diesen Reaktionsverlauf müssen eine minimale Menge von 2 Hol Keten pro Mol der zu acetylierenden Verbindung sowie eine Menge
an Wasser verwendet werden, die dazu ausreicht, die Hydrolyse des gemischten Anhydrids zu bewirken.
Das für die Umsetzung benötigte Keten muß frisch hergestellt sein.
Es kann durch Cracken von Acet<
richtungen hergestellt werden.
richtungen hergestellt werden.
Es kann durch Cracken von Aceton bei 650 bis 75O°C in üblichen Vor-
Insbesondere werden 20,6 g (0,1 Mol) 2-Hydroxy-4--trifluormethyl·-
benzoesäure in 100 ml wasserfreiem Aceton gelöst und 8,2 g (0,22 Mol) Ketendampf aus dem Generator werden langsam ohne Erwärmen
durch die Lösung geblasen. Anschließend werden 150 ml Wasser zu
der Reaktionsmischung zugesetzt und die resultierende trübe Losung
wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen» Es erfolgt die Ausfällung von hoch reiner 2-Acetoxy-4-trifluormethylbenzoesäure,
die durch Filtrieren entfernt wird. Man erhält so 11,0 g (4-5 % Ausbeute) eines weißen kristallinen Pulvers, das nicht weiter gereinigt
werden muß.
Eine weitere Menge an weniger reinem Produkt kann durch Verdampfen
des größten Anteils des Acetons aus der Mutterlauge bei Raumtemperatur gewonnen werden. Diese Verbindung wird durch Umkristallisieren
aus einer Mischung von Petroläther und Äther gereinigt. Man erhält 7jO g (28 % Ausbeute) eines weißen kristallinen
Pulvers.
Die Gesamtausbeute beträgt so 73 % und die Analysen der beiden
Fraktionen sind zufriedenstellend und die Werte entsprechen den in den Beispielen 2 und 3 erhaltenen.
Die Umsetzung wird in analoger Aie^s^wie in der der US-Anmeldung
No. 701 869 entsprechenden deutschen Patentanmeldung
der gleichen Anmelderin vom gleichen 9?ag zur Herstellung
von 2-Phosphonoxybenzoesäure beschriebenen Weise durchgeführt. Es sind die gleichen theoretischen Betrachtungen anwendbar,
Jedoch müssen unterschiedliche experimentelle Bedingungen eingehalten werden, ge nach den speziellen physikalisch-chemischen
Eigenschaften des Ausgangsprodukts und der Endprodukte.
52,5 g (0,25 Mol) 2-Hydro3y-4-trifluormethylbenzoesäure werden
innig mit 52,1 g (0,25 Mol) reinem Phosphorpentachlorid vermischt. Es entwickelt sich Wärme und man läßt die Mischung reagieren, wobei
man sie gegen Feuchtigkeit schützt.Wenn sich die Mischung zu verflüssigen
beginnt, beginnt man kräftig zu rühren und hält die Temperatur während einer halben Stunde durch äußere Kühlung bei 60-65 C.
Nach Verlauf dieser Zeit wird die Reaktionsmischung rasch in einem Eisbad gekühlt und anschließend in 200 ml wasserfreiem Aceton und
Benzol (1:2) gelöst. Man fügt langsam 13,5 ml (0,75 Mol) Wasser
unter Aufwirbeln und anschließend weitere 300 ml trockenes Benzol zu. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen,
um die Ausfällung von 2-Phosphonoxy-4~trifluormethylbenzoesäure zu vervollständigen und die Verbindung wird abfiltriert,
mit trockenem Benzol gewaschen und im Vakuum über einem alkalischen Entwässerungsmittel getrocknet, um die von dem Rohprodukt absorbierte
Chlorwasserstoffsäure-Verunreinigung zu entfernen. Das Produkt wird weiter durch geeignete Kristallisation aus einer Mischung
von Aceton und Benzol (1;2) umkristallisiert. Man erhält 51»5 S
(72 % Ausbeute) eines weißen kristallinen Feststoffs vom T? 157-1590C.
Analyse CgHgOgF^P:
ber.: C 33,59 %, H 2,11 %, 0 33,55 %, F 19,92 %, P 10,83 %.
gef.: C 33,47-33,51 #, H 2,10-2,14 %, 0 33,23-33,58 #,
P 20,07-19,85 %, P 10,71-10,89 %.
Die qualitative Untersuchung auf freie phenolische Gruppen und
Chlorionen verlief negativ.
709852/0629
Experimentelle und klinische pharmakologische Untersuchungen Wirkung auf die Aggregation der Blutplättchen
Die Wirkung von Adenosindiphosphat (ADP) (1)(2), Kollagen (3)
oder Epinephrin (4) auf die Blutplattchenaggregation (5)(6) stellt einen Initiator für die intravaskuläre Thrombose (7) dar.
Vergleiche Marcus, AJ. The Physiology of Blood Platelets, London Grune and Stratton ed. 1965; Gaardner Α., Nature 202: 909, 1965;
Hugues, J.CR. Soc. Biol. (Paris) 154: 866, 1960; Mills, DCB.
J. Physiol. London, 193: 443, 1967; Gaardner, A. Nature 192:
531, 1961; Penichel, El. Biochem. Pharmacol. 23: 3273, 1974; Haslam, EJ. Nature, 202: 765, 1964; Born und Cross, J. Physiol.
Lond. 168: 178, 1963-
Die beanspruchten Verbindungen erwiesen sich als starke Inhibitoren
für die Blutplattchenaggregation in vitro, die durch eines dieser Aggregationsmittel ADP, Kollagen und Epinephrin induziert
ist.
Die Blutplattchenaggregation wurde nach der Methode von Born und
Cross (8) unter Anwendung des Plasmas von Ratten und Menschen untersucht. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen I
und II aufgeführt.
709852/0629
| I | Aggregationsmitt el (Plasmakonzentra-I tion) ■ ; |
2 - Hydroxyderivat | IBA C%) | 2-Acetoxyderivat | IBA- C%) | i 2-Phosphonoxyderivat | IBA C%) |
| ADP -6 > 4.1x10 M > > > » . r )! |
, PC (molar)* |
00 O) I I I
(O O.I I I I I I to to ι ι ι |
PC (molar)* |
26.0
37.5 51.9 93.7 |
PC (molar)* |
11.2
23.1 57.5 69.8 |
|
|
C
U O O IV. "«* C σ Io « |
U ... ... ,
► Epinephrin ** ! |
0.83xl0"3
2.08X10"3 4.15X10"3 6.25X10"3 8.3OxIO"3 |
0.83xl0"3
2.08X10"3 . 4.15X10"3 6.25xlO"3 8.3OxIO"3 |
0.83xl0"3
2.08xl0"3 4.15X10"3 ·. 6.25xlO~3 8.3OxIO"3 |
|||
| ■ | Kollagen i j 33.3^ug/ml |
27.2 48.3 |
34.5 52.7 |
45.5 94.5 |
|||
|
4.15X10"3
8.3OxIO"3 |
4.15X10"3
8.3OxIO"3 |
4.15X10"3
8.3OxIO"3 |
Inhibitorische Wirkung in vitro von drei 4-Trifluormethylbenzoesäurederivaten auf die durch ADP
Epinephrin und Kollagen bewirkte Blutplattchenaggregation von Ratten.
Schlüssel: PG = Plasmakonzentration; IEA « Inhibierung der Blutplattchenaggregation
ggg
die prozentuale Inhibierung, bezogen auf den Kontrollversuch wurde unter Anwendung der von
McKenzie (Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 137: 662, 1971) beschriebenen Methode berechnet.
Die Untersuchungen mit Epinephrin an Ratten wurden weggelassen, da es sich in Übereinstimmung
mit anderen Autoren gezeigt hat, daß Epinephrin keine Wirkung auf die Blutplättchen von Ratten
hat (Calkins J., J. Med. 5: 292: 1974).
| Aggregationsmittel und seine Konzen tration im Plasma |
2-Hydroxyderivat ; | IBA (%)* | 2-Acetoxyderivat ; | ΪΒΑ (%)* | 2-Phosphonoxyderivat · | 56.6 60.8 |
| ADP -6 1.6x10 M |
PC (molar) | 70.0 100.0 |
PC (molar) | 22.5 33.6 |
PC (molar) | 59.0 |
| CO OO cn »^Epinephrin · ^ -6 £JL.4xlO M to. |
6.25X10"3 8.3OxIO"3 |
32.0 , 91.0 |
.6.25x10"3 8.3OxIO""3 |
74.0 | 6.25xlO"3 8.3OxIO"3 |
0.0 12.6 T |
| Kollagen 33.3 mcg/ml |
3.3OxIO-3 8.1OxIO"3 |
58.0 75.0 |
17.0X10"3 | 37.5 62.0 |
17.OxIO"3 | |
| 8.3OxIO"3 17.OxIO-3 |
4.10.10"3 8.3OxIO-3 |
4.1OxIO"3 8.3OxIO"3 |
||||
Inhibitorische Wirkung von drei 4-Trifluormethylbenzoesäurederivaten auf die durch ADP, Epinephrin
und Kollagen bewirkte Aggregation von menschlichen Blutplättchen in vitro.
und Kollagen bewirkte Aggregation von menschlichen Blutplättchen in vitro.
Schlüssel: PC » Plasmakonzentration; IBA ■ Inhibierung der Aggregation der Blutplättchen.
* Die prozentuale Inhibierung wurde unter Anwendung der Methode von McKenzie (Proc. Soc· Exp.
Biol. Med. 137: 662, 1971) berechnet.
Biol. Med. 137: 662, 1971) berechnet.
cn cn cn
-yt-
Diese in vitro Untersuchungen zeigen, daß die drei Verbindungen einen deutlichen inhibierenden Effekt auf die Aggregation von
Ratten- und Menschenblut zeigen und daß keine ausgeprägten Unterschiede in ihrer Wirkung bestehen.
Aufgrund dieser Ergebnisse wurden vor der Durchführung von Tests in vivo die akute Toxizität und die gastrische Toleranz bei Ratten
untersucht. 2-Hydroxy-4-trifluormethylbenzoesäure bewirkte
starke gastrointestinale Störungen einschließlich von Blutungen der gastrischen Schleimhaut und peptische Geschwüre wegen der Anwesenheit
einer freien phenolischen Gruppe in dem Molekül. Aus diesem Grunde wurde diese Verbindung nicht in die weiteren in
vivo Versuche einbezogen. Jedoch wurden die beiden anderen Verbindungen gut toleriert und ergaben zufriedenstellend geringe
Toxizitätswerte (etwa 500 mg/kg für beide Substanzen).
Bei der Untersuchung in vivo am Menschen wurden die beiden ausgewählten
Verbindungen per os während sechs aufeinanderfolgenden
Tagen in äquimolaren Dosen verabreicht: dreimal am Tag 200 mg 2-Acetoxy-4~trifluormethylbenzoesäure und dreimal am Tag 248 mg
2-Pho sphonoxy-4-1 ri f luo rme thylb enz ο e säure.
Blut wurde am ersten, vierten und siebten Tag der Untersuchung entnommen und es wurde die durch ADP, Epinephrin und Kollagen bewirkte
Blutplättchenaggregation nach der vorstehend erwähnten Methode von Born bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen
III und IV zusammengestellt.
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| Menschen | β> | (CS.) | Kontrolle | ADP (yuM) ' | 7- Tag | Epinephrin (.AM) | 4. Tag | .7» Tag | |
| .— a I O |
:cd ς | (A.S.) | 0.50 | 4. Tag | 2.50 | Kontrolle | 1.25 | ||
|
•rl N
rl C •P CL |
1 2 | (T.D.) | 0.50 | . 1.25' | 0.25 | 0.25 | 0.25 | ||
| 3 | 1 | (J.M.) | 0.50· | 2..5Ό · ' | 2.50 | 0..25 | . 1.25 · | 12.5 | |
| ο α •P E |
2
, 3 |
(A.M.) | >1.25 | 2.50 | 2.50 | 1.25 . | 12.5 | 1.25 | |
|
Φ ί-
Ο C |
4 | 2.50 | >2.50 | 2.50 · | 1.25 | 1.25 | 1.25 | ||
| CMV1 I • I I |
(J.J.P.) | >2..5O | 1.25 | ||||||
| rl I |
H
^* ο •CÖ CQ |
(M.V.)
(CT.) |
2.50 | 1.25 | 1.25 | 1.25 | |||
| (Π. P..) | 2.50 ·· 2.50 |
2.50 | 1.25 1.25 |
12.5 | , 1.25 12.5 |
• 0.25 1.25· |
|||
| M | (A.A.) | 1.25 | 1.25 2.50 |
1.25 | 1.25 >125 |
0.25 | 0.25 | ||
| ft C | (M.P.) | 1.25 | 1.25 | 1.25 | 1.25 | 1.25 | 1.25 | ||
| co ε O t |
• 2.50 | 2.50 | 1.25 | 1.25 | 125 | 12.5 | |||
| OJV | >2.50 | ' 1.25 | |||||||
Wirkung von 2-Acetoxy-4-trifluormethylbenzoesäure und 2-Phosphonoxy-4~trifluormethylbenzoesäure
auf die durch ADP und Epinephrin nach oraler Verabreichung an Menschen bewirkte Blutplättchenaggregation*
* Die Zahlen drücken die Konzentration (/UM) aus, die eine irreversible -.Blutplättchenaggregation
bewirken. '
| Menschen | • | 29 | Kollagen (33,3 | 4. | yug/m) | y (mm) |
Verzöger, (xc) |
7- Tag | • | 13 | y (mm). |
|
| ι S- | 1.(CS.) | 22 | Verzöger., (xc) |
Tag | __ | 108 | κ (mm) |
14 | 24 | |||
| ■d" -P Q> ι ω p-i |
2 (A. S.) | Kontrolle | 13 . 22 |
y (mm) |
__ | X (mm) |
41 | 60 | 36 | . 15 | 58 | |
| Oi etoxy luorm oesäu |
3 (T.D.) 4 (J.M.) |
Verzögerung κ (xc) (nun) |
• 61 | 73 | 60 | __ | 41 ' 41 |
96 72 |
13 | 23 | 46 37 |
|
| O Ή Ν | 5 (A.M.) | 36 | 51 | 72 ■ 60 |
22 | 45 | 84 | 31 ' 16 |
12 | 33 | ||
| tr|(vi -ρ ,0 | 30 | 33 63 |
72 | 24 17 |
22 | 13 | ||||||
| 48 24 |
23 | 54 | 25 | |||||||||
| S4 ι | 1 (J.J.P.) | 36 | 18 | 49 | 48 | 53 | ||||||
| 2 (M.V.) | . 20 | 3S | 42 | 24 | 38 | |||||||
| Pl ω (4 O Ef 3 |
3 (CT.) | 22 | . 44 | 24 | 14 | , 36 | . 48 | 36 | ||||
| Λ h:cö ft O CQ |
4 (R.P.) | 48 | 20 | 50 | 48 | 16 | 36 | 36 ' | 26 | |||
|
CQ pi φ
OHO Λ Ή Ν |
5 (A.A.) | 36 | 27 | 45 | 24 | 17 | 37 ! | 36 | 4S | |||
| M ι #_J e-4 OJ +5 ,Q |
6 (M.P.) | 60 | 50 | 36 | 22 | 41 | 36 | 48 | ||||
| 24 | 66 | 48 | 18 | |||||||||
| 24 | 35 | 17 | ||||||||||
| 84 | ||||||||||||
Wirkung von 2-Acetoxy-4-trifluormethylbenzoesäure und 2-Fhosphonoxy-4-trifluormethylbenzoesäure
auf die durch Kollagen nach oraler Verabreichung an Menschen bewirkte Blutplattchenaggregation*.
* Die Steigerung der Verzögerungszeit und χ und eine Abnahme von y im Hinblick auf den Kontrollversuch
zeigen eine inhibitorische Wirkung auf die Blutplättchenaggregation (vgl. Figur 1).
Die Ergebnisse der Tabellen zeigen, daß das Phosphonoderivat von 2-Hydroxy-4-trifluormethylbenzoesäure lediglich eine leichte
in vivo Wirkung auf die menschliche Blutplättchenaggregation ausübt, während das Acetylderivat eine wesentliche wirksamere Verbindung
darstellt.
Modifikationen der Koagulation des Blutes scheinen auch eine bedeutende
Rolle bei der Entstehung von thrombotischen Erkrankungen zu spielen. Während langer Zeit wurden Antikoagulantien -verveidet
und es wurde eine Vielzahl von klinischen Untersuchungen
durchgeführt, die ergaben, daß orale Antikoagulantien die Häufigkeit von Thrombosen und von thromboembolisehen Komplikationen verringern.
Bei der Antikoagulanztherapie wurden hoch toxische oder gefährliche Substanzen (Heparin, Kumarin, Schlangengifte usw.)
mit geringer Wahrscheinlichkeit für eine sichere lang andauernde therapeutische Verwendung eingesetzt. Vergleiche Moser, KM. Antithrombotic
and Thrombolytic drugs in Rubin AA ed. Search for Hew Drugs, Markel Dekker Inc. New York 1972, Seite 317; Fleming JS,
Antithrombotic agents, in Heinzelman RV, Annual Reports in Medicinal Chemistry Band 9» Academic. Press, New York, 1974-, Seite 75;
und Breddin, K, Prophylaxis of Arterial and Venous Thrombosis by Inhibitors of Platelet Aggregation, Thrombosis 59 (supp.): 239»
1974. .........
Einer der Faktoren, die bestimmend sind, ob sich ein Thrombus bildet, ist das Ausmaß der fibrinolytisehen Aktivität des Blutes.
Eine gesteigerte fibrinolytisehe Aktivität ist daher auf dem Gebiet
der thromboembolischen Therapie erwünscht. Vergleiche Thomas, DP, The Clinical use of Antithrombotic Drugs, Rationale and Results,
in Medicinal Chemistry IV, Proceedings of the 4th International
Symposium on Medicinal Chemistry, Noordwijkerhout
Elsevier Scientific Publishing Co. Amsterdam, Seite 173·
709852/0629
-χ-
Die potentielle Antikoagulanzaktivität und fibrinolytische Aktivität
der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde daher ebenfalls
untersucht. Zu diesem Zwecke wurden die gleichen Blutproben, die zur Bestimmung der Antiaggregationswirkung beim Menschen in vivo
verwendet wurden, verwendet und es wurden die folgenden Parameter bestimmt: Gerinnungszeit, Blutungszeit (Duke-Test), Aderpressenuntersuchung,
Parrot's Test, Plasmaprothrombintest (Quick-Test), aktivierter partieller Thromboplastintest (APTT), aktivierter
Kaolintest, Howell's Test, Serum-Prothrombinzeit, Euglobulin-Lysiszeit,
von Kaula-Test, Zersetzungsprodukte von Fibrinogen (DPF), Blutplättchenzählung, Gerinnungsretraktion, Hämatocrit
und Thromboelastogramm. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V aufgeführt.
Die Interpretation dieser Ergebnisse zeigt, daß sowohl die Acetylals
auch die Phosphonoderivate von 2-Hydroxy-4—trifluormethylbenzoesäure
eine antikoagulierende Wirkung aufweisen und eine Steigerung der fibrinolytisehen Aktivität des Blutes bewirken,
wobei sich Unterschiede zugunsten des Acetylderivats zeigen.
709852/0629
Untersuchung der Koagulation und Fibrinolyse
2-Ac e toxy-4- trif luormethylbenzoesäure
2-Pho sphonoxy-4"-trif luorme thylbenzoesäure
Kontrolle CO Tage)
4. Tag
7. Tag Kontrolle
(0 Tage)
(0 Tage)
4. Tag
7·
Gerinnungszeit (Sek.) 443,3+13,0 521,6+29,7 526,6+25,6
Blutungszeit (Duke-Test) (Sek.) 121,0+11,3 133,0+19,3 116,0+13,8
negativ positiv bei zwei Menschen
Aderpreßtest Parrot-Test
0,921+0,03 0,938+0,02 0,933+0,02
0,868+0,03 0,720+0,03 0,890+0,03
0,864+0,03 0,797+0,03 0,890+0,02
0,906+0,03 0,723+0,04 0,807+0,04
Plasmaprothrombintest: Quick-Test
aktivierter partieller Thromboplastintest:
APTT
aktivierter Kaolintest
Howell-Test Serumprothrombinzeit
(Sek.) 52,5+6,5 38,8+2,7 37,3+3,9
Euglobin-Lysis-Zeit
(Min.):vpn-Kaula-Test 178,3+19,0 140,0+12,3 136,1+11,5
Zersetzungsprodukte des
Fibrinogens: DPF negativ
Plättchenzählung (pro
mm3) χ 10? 252,2+12,6 236,6+12,8 231,1+11,6
Eetraktion der Gerinnung negativ
Hämatocrit 44,4+1,4 44,0+1,2 44,8+1,3
427,0+19,6 527,5+30,8 520,0+28,6 177,5+32,0 155»0+19,6 112,5+10,8
negativ
positiv bei vier Menschen
positiv bei vier Menschen
1,03+0,02 0,966+0,02 0,986+0,02
0,958+0,03 0,823+0,04 0,960+0,01 ι
0,993+0,02 0,768+0,05 0,883+0,05 0,873+0,04
32,8+3,9 ' 34,8+2,6
196,6+19,6 145,1+9,3
negativ
196,6+19,6 145,1+9,3
negativ
0,960+0,04 Λ 0,793+0,07
33,0+1,5 136,6+9,0.
235,0+19,3 253,3+10,5 223,3±12,8
negativ
42,9+0,5 42,0+1,0 45,0+1,4
42,9+0,5 42,0+1,0 45,0+1,4
Tabelle V (Fortsetzung)
r (cm) 15,5+1,6 19,6+1,2 21,6+3,6 18,2+1,0 17,8+2,0 15,0+1,3
15· Thromboelastogramm
** K (cm) 22,1+2,3 24,6+1,6 22,1+1,5 28,2+2,6 25,3+2,7 19,9+1,9
Wirkung von 2-Acetoxy-4-trifluormethylbenzoesäure und 2-Phosphonoxy-4-trifluormethylbenzoesäure
auf die Koagulationsfaktoren und die Pibrinolyse des Blutes*.
^ * Diese Tabelle zeigt die mittleren Werte (+ s.e.m.), die an neun Menschen erhalten wurden,
«**» die mit 2-Acetoxy-4-trifluormethylbenzoesäure behandelt wurden und an sechs Menschen ero
halten wurden, die mit 2-Phosphonoxy-4-trifluormethylbenzoesäure behandelt wurden. Eine
^0 Steigerung der mittleren Werte (+ s.e.m.) der Parameter 1 und 2 oder eine Verringerung
β der Parameter 5, 6, 7, 8, 9, 10 und 11 im Vergleich mit dem Kontrollversuch bedeuten eine
inhibierende Wirkung der Arzneimittel auf die Blutkoagulation und Fibrinolyse.
** Eine Zunahme der Werte r und k im Vergleich mit dem Kontrollversuch zeigt eine inhibitorische
Wirkung der Arzneimittel auf die Blutkoagulation sowie auf die Aggregation der Blutplättchen.
Diese Zahlen sind in der Figur 2 aufgeführt, die einem normalen Thromboelastogramm entspricht,
cn
cn cn cn
Es ist bekannt, daß viele Verbindungen eine starke in vitro Aktivität besitzen, jedoch manchmal in vivo nicht wirksam sind,
da sie zu gering absorbiert werden, einem raschen Metabolismus unterliegen oder unerwünschte Nebenwirkungen ergeben. Die drei
untersuchten Verbindungen zeigen eine deutliche Aktivität in vitro. Im Hinblick auf ihre Aktivität in vivo und Nebenwirkungen
ist das 2-Acetoxyderivat der 4-Trifluormethylbenzoesäure die bestgeeignete
Verbindung für die therapeutische Anwendung.
Spezielle pharmakotechnische Maßnahmen können Mangel, die an speziellen
Substanzen oder Präparaten davon beobachtet werden, verhindern, beispielsweise Darmumkleidung, pH-Wert-Einstellung
durch Salzbildung, Feinstvermahlung der Teilchen usw.. So sollte jede Verbindung eine unterschiedliche pharmakotechnische Handhabung
erfahren, um die höchste Wirksamkeit und die geringst mögliche Bildung von Nebenwirkungen aufzuweisen. Da alle drei
Verbindungen fest sind und ähnliche physikalische Eigenschaften aufweisen, können die im nachstehenden beschriebenen pharmazeutischen
Zusammensetzungen in gleicher Weise geeignet sein für jede der drei Verbindungen.
In allen Fällen können übliche Exzipienten, Süßstoffe, geschmacksgebende
oder antiseptische Mittel (falls notwendig) verwendet werden, wie durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Die übliche Dosiseinheit im Falle eines festen Präparats beträgt 100 mg bis 400 mg und vorzugsweise 200 mg bis 300 mg. In gleicher
Weise ist die Dosiseinheit im Falle eines Sirups 100 mg bis 400 mg und vorzugsweise 200 mg bis 300 mg.
Ca) Mit 2-Hydroxy-4-trifluormethylbenzoesäure
Aufgrund der genannten Reizwirkung der Verbindung für die gastrischen
Schleimhäute sollte in pharmazeutischen Zusammensetzungen
709852/062Θ
IM
der direkte Kontakt mit der Schleimhaut des oberen Verdauungstraktes
vermieden werden. So können beispielsweise Darm-Formulierungen (die lediglich im Darmabschnitt bzw. Intestinalabschnitt
löslich sind) oder Formulierungen verwendet werden, deren pH-Vert eingestellt ist.
Beispiel 6 Darmkapseln:
2-Hydroxy-4-trifluormethylbenzoe säure 200 mg
Magnesiumstearat, q.s. 1 Kapsel*
* Die verwendeten Darmkapseln sind zwei Stunden lang bei 37°C
resistent gegen den Magensaft.
Beispiel 7 Darmtabletten:
2-Hydro3y-4-trifluo:methylbenzoesäure 200 mg
Stärke
Aerosil (kolloidales amorphes Silicium- }· q.s. Λ Tablette
dioxid)
Magne siumstearat
Nach dem Komprimieren werden die Tabletten mit einer ersten Schicht aus Sirup, Kollodium und Carbowachs (einer Mischung von
Polyäthylenglykolen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht
über 1000) und anschließend mit einer weiteren Schicht von Eudragit L (anionische Polymere von Methacrylsäure und Estern der
Methacrylsäure) überzogen.
709852/0629
Beispiel 8 Sirup;
Natriumsalz der ^-Hydroxy-^-trifluormethylbenzoesäure
(äquivalent 4,00 g der freien. Säure) Zucker Saccharin
Nipagin (p-Hydroxybenzoesäuremethylester),
antiseptisch
Farbstoff Geschmackskorregentien Wasser q.s.
4,43 g 40,00 g 80,00 g
100,OQ ml
(b) Mit 2-Acetoxy-4-trifluormethylbenzoesäure
Beispiel 9 Gelatinekapseln:
2-Acetoxy-4-trifluormethylbenzoesäure Lactose, q.s«
Tabletten oder Dragees:
2-wAcetoxy-4-trifluormethylbenzoesäure
Magnesiumstearat, q.s.
(c) Mit 2-Phosphono-4-trifluormethylbenzoesäure
200 mg 1 Kapsel
200 mg
1 Tablette oder Dragee
Die Dosierung steigt bei dieser Verbindung, um deren geringere Aktivität zu kompensieren.
Gelatinekapseln:
2-Fhosphono-4-trifluoraethylbenzoesäure
Lactose, q.s. 709852/0629
300 mg 1 Kapsel
Tabletten oder Dragees:
2-Phosphono-4-trifluormethylbenzoesäure 300 mg
Stärke
q.s. 1 Tablette oder Dragee
Magnesiumstearat
Aerosil (kolloidales amorph.es Siliciumdioxid)
Pulver bzw. Sachets:
2-Phosphono-4-trifluormethylbenzoesäure 300 mg
Arginin (zur Korrektur des pH-Wertes)
Mannit
Zucker
Saccharin
Geschmackskorregen tien ? q's# 1 Sachet
Farbstoff
B - Rektale Präparate
(a) Mit 2-Acetoxy-4-trifluormethylbenzoesäure
Aufgrund der geringeren rektalen Absorbtion ist die Teilchengröße von Bedeutung. Die vorhergehende Feinstzerkleinerung des
wirksamen Bestandteils erhöht die Absorbtion.
Beispiel 14
Suppositorien:
Suppositorien:
feinstzerkleinerte 2-Acetoxy-4-trifluormethyl-
benzoesäure 250 mg
Supocire BM (eine Mischung von Mono-, Di- und
Triglyceriden von gesättigten Fett- j
säuren) q.s. 1 Suppositorium
709852/0629
10 mg Lidokain pro Suppo sit or ium können zugesetzt werden, um lokale
Intoleranzen zu vermeiden.
Allgemein beträgt die mittlere Dosis für Erwachsene 1 bis 6 Dosiseinheiten
(Kapseln, Tabletten, Dragees, Sachets oder Suppositorien) oder Λ bis 6 Löffel ( 5 ml) Sirup.
709852/0629
Claims (16)
- Patentansprüche { 1 y Verbindung der Pormelworin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist, die sich von einer organischen oder anorganischen Säure ableitet sowie deren pharmazeutisch brauchbare Salze.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = Wasserstoff.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = Acetyl.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R = Phosphono mit der FormelCOOH)PO(OH)
- 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man m-Trifluormethylphenol mit einem Carboxylierungsmittel bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck behandelt und das Reaktionsprodukt ausfällt.
- 6. Verfahren gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als Garboxylxerungsmittel Kaliumcarbonat und Kohlendioxid verwendet.
- 7- Verfahren zur Herstellung von 2-Acetoxy-4-trifluormethylben-709852/0629Λ-zoesäure gemäß Ansprucli 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Hydroxy-4—trifluormethylbenzoesäure, erhalten nach dem Verfahren gemäß Anspruch 5» mit einem Acetylierungsmittel umsetzt.
- 8· Verfahren gemäß Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man als Acetylierungsmittel Essigsäureanhydrid verwendet und die Umsetzung in Anwesenheit eines Katalysators vornimmt.
- 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Schwefelsäure verwendet.
- 10. Verfahren gemäß Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man als Acetylierungsmittel Acetylchlorid verwendet und die Reaktion in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels und einer organischen Base durchführt, die dazu geeignet ist, den als Reaktionsnebenprodukt gebildeten Chlorwasserstoff zu binden.
- 11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Ithyläther und als organische Base Collidin verwendet.
- 12. Verfahren gemäß Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man als Acetylierungsmittel Keten verwendet und das bei der Reaktion mit dem Keten gebildete gemischte Anhydrid mit Wasser hydrolysiert.
- 13· Verfahren zur Herstellung von 2-Ehosphonoxy-4~trifluormethylbenzoesäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die beim Verfahren von Anspruch 5 erhaltene 2-Hydroxy-4-trifluormethylbenzoesäure mit einem Phosphonierungsmittel umsetzt.709862/0620-χ-
- 14·. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phosphonierungsmittel Phosphorpentachlorid verwendet.
- 15· Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend zumindest eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als wirksamen Bestandteil gegebenenfalls mit einem Träger und gegebenenfalls mit üblichen Hilfsstoffen.
- 16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 15 in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees oder Suppositorien mit einem Gehalt von 200 bis 300 mg der Wirksubstanz pro Einheit.17· Zusammensetzung gemäß Anspruch 15 in Form eines Sirups mit einem Gehalt von etwa 4- bis 5 6 des wirksamen Bestandteils pro 100 ml.709852/0629
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