DE2342460A1 - Eisen- oder aluminiumglycyrrhizinat enthaltendes produkt, verfahren zu seiner herstellung und dieses produkt enthaltendes arzneimittel - Google Patents

Eisen- oder aluminiumglycyrrhizinat enthaltendes produkt, verfahren zu seiner herstellung und dieses produkt enthaltendes arzneimittel

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DE2342460A1 DE19732342460 DE2342460A DE2342460A1 DE 2342460 A1 DE2342460 A1 DE 2342460A1 DE 19732342460 DE19732342460 DE 19732342460 DE 2342460 A DE2342460 A DE 2342460A DE 2342460 A1 DE2342460 A1 DE 2342460A1
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Description

Eisen- oder Aluniiniumglyeyrrhizinat enthaltendes Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses Produkt enthaltendes Arzneimittel
Priorität: 22. August 1972, Nr. -13455/72, England
Es ist gut bekannt, dai3 Süßholzwurzel eine Quelle für ein Material darstellt, das wertvolle Wirkungen zur Behandlung von Gastritis, Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren hat. Ungünstigerweise zeigen Heilmittel, die durch Extraktion von Bestandteilen der Süßholzwurzei gewonnen wurden, den Nacirueil, daß sie unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen. SüSholzwurzel enthält GIycyrrhizinsäure (nachstehend als Gzs bezeichnet), die den"ß,ß1-Glueuronsäureester von Giycyrrhetinsäure (nachstehend als Gts bezeichnet) darstellt. Bestimmte Derivate von Giycyrrhetinsäure werden in weitem Umfang als Arzneimittel zur Behandlung von Gastritis, Magengeschwüren und Zwolffingerdarsgeschwürön verwendet, sie sind jedoch immer noch nachteilig wegen mehrerer unerwünschter Nebenwirkungen, die eine Eigenschaft von Süßholswarzel und Lakritze darstellen, spezieil dann, wenn sie während der relativ langen Zeiten verabreicht werden,
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die zur vollständigen Heilung yon Ulcera erforderlich sind. So wird es im allgemeinen als unrichtig angesehen, Derivate von Glyeyrrhetinsäure oder andere Extrakte von Süßholz bzw. Lakritee zur Behandlung von älteren Patienten oder Patienten mit cardiovascularen Krankheiten, Nieren- oder Leberkrankheiten zu verwenden. Es existiert darüber hinaus kein überzeugender klinischer Beweis für den Wert von Glycyrrhetinsäurederivaten zur Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren.
Obwohl die Verabreichung von bekannten, von Süßholz oder Lakritze abgeleiteten Präparaten manchmal zu einer vorübergehenden Besserung oder einem Verschwinden des Ulcus führen kann, scheint die Behandlung vor allem auf Grund der säurebindencien und spasmoIytischen Eigenschaften dieser Präparate eine Besserung zu verursachen, nicht aber auf Grund ihrer therapeutischen Wirkung. Obwohl daher vorübergehende Verbesserungen eintreten können, ist der Ulcus nicht vollständig ausgeheilt and kann leicht nach einer ziemlich kurzen Zeit wieder erscheinen. In langer Sicht sind gewöhnlich Krankenhausbehandlun^en und operative Behandlungen erforderlich. Tatsächlich sind ähnliche Ergebnisse zu erwarten, wenn Ulcus-Patienten ein Placebo verabreicht wird, so daß diesen Präparaten kein therapeutischer Wert zugeschrieben werden kann.
Die Ursache der unerwünschten Nebenwirkungen wurde in verschiedener Weise begründet. In manchen Fällen wird zumindest angenommen, daß diese auf das Vorliegen von Glycyrrhizinsäure in Süßholz bzw. Lakritze zurückzuführen sind, die nach der Verabrsichung Glyeyrrhetinsäure bildet, oder auf die GIycyrrhetinsäure selbst.
Es" wurde daher vorgeschlagen, von Süßholzwurzel abgeleitete Arzneimittel herzustellen, die verminderten Gehalt an Glycyrrhizinsäure aufweisen. So wird beispielsweise in der kanadischen Patentschrift 576 605 ein Verfahren beschrieben, das
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dazu dienen soll, den Gzs- (und auch den Gts-) Gehalt von Süßholzsaft bzw. Lakritze auszuschalten. Bei diesem Verfahren wird Süßholzwurzel in Wasser erhitzt, dem Extrakt werden nach dem Abkühlen Anissamen und Perrum reductum zugesetzt, das Gemisch wird zwei Stunden gerührt und abfiltriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die kurze Behandlung mit Perrum reductum führt offensichtlich dazu, daß der größte Teil der GIycyrrhizinsäure ausgefällt wird und daher durch die Filtration entfernt wird.
Erfindungsgemäß wurde nun ein Material mit wertvollen Eigenschaften zur Behandlung von Gastritis, Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren gefunden, das kaum oder überhaupt keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigt. Dieses erfindungsgemäße Material ist wenig wasserlöslich und enthält mindestens 5 Gew.-^Glycyrrhizineinheiten. In dieser Beschreibung wird die Bezeichnung "wenig löslich" benutzt, um anzuzeigen,-daß das Produkt einen wesentlichen Anteil an unlöslichen Bestandteilen und einen geringen Gehalt an löslichen Bestandteilen aufweist und soll insbesondere bedeuten, daß nicht weniger als 0,05 (und vorzugsweise nicht weniger als 0,1) g, jedoch nicht mehr als 5 g (vorzugsweise nicht mehr als 2 g) der Verbindung in 100 ml Wasser bei 20° C gelöst werden können. Die wenig lösliche Form ist ein Eisen- oder Aluminiumderivat von Glycyrrhizinsäure.
Die exakte chemische Hatur des Produkts ist nicht bekannt, es liegen jedoch wahrscheinlich einige intermolekulare oder intramolekulare Bindungen vor. Es steht fest, daß das erfindungsgeinäße bevorzugte Produkt Eisen- oder Aluminium-glycyrrhizinat enthält und mindestens 5 Gew.-$£, vorzugsweise mindestens 10 Gew.-^ Glycyrrhizineinheiten aufweist, wobei mindestens 2/3, vorzugsweise mindestens 4/5 der Glycyrrhizineinheiten m Wasser unlöslich sind. Es wurde gefunden, daß zufriedenstellende Produkte, die Eisenglycyrrhizinat enthalten,
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im allgemeinen ein Gewichtsverhältnis von Eisen zu Glycyrrhizineinheiten zwischen 1:10 und 1:25 haben. Die zufriedenstellendsten Produkte haben ein Gewichtsverhältnis von etwa 1:18 (wie es für reines Eisenglycyrrhizinat gefunden wird). Das Gewicht der Glycyrrhizinemheit ist als Säure, d.U., als Glycyrrhizinsäure, berechnet.
Vorzugsweise sollte das Produkt lösliche Glycyrrhizineinheiten sowie unlösliche Einheiten enthalten und gewohnlich sind 1 bis 33, vorzugsweise 1 bis 20, Gewichtsprozent der Glycyrrhinzineinheiten löslich und 67 bis 99 Gew.-^, vorzugsweise 80 bis 99 Gew.-'/., sind unlöslich. Vorzugsweise sind 5 bis 15 Gew.-^ löslich und 85 bis 95 Gew.-^ unlöslich.
Bevorzugte Produkte enthalten 1,5 bis 2,5 Gew.-$> lösliche Glycyrrhizineinheiten (bestimmt als Säure) und 25 bis 35 Gew.-^ unlösliche Materialien, wobei die geeignetsten Produkte im allgemeinen 1,5 bis 2 % lösliche Glycyrrhizineinheiten und 30 bis 33 $ unlösliche Materialien enthalten.
Diese Löslichkeitswerte sind die Werte, die erhalten werden, wenn 1 g des Produkts mit 50 ml Wasser geschüttelt, zentrifugiert und der ungelöste Rückstand dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen wird, wobei jedesmal zentrifugiert und abdekantiert wird, wonach die wässrige Lösung durch Einleiten von Schwefelwasserstoff bei einem pH-Wert von 8,9 und Filtrieren des Produkts von Eisen befreit wird, das Fiitrat eingedampft wird, das Produkt in 5 fo-iger Schwefe!säure gelöst wird und durch zwei Stunden dauerndes Kochen hydrolysiert wird, um Gts freizusetzen, die dann mit 20 mi-Gtrioroform extrahiert, vier Stunden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird schließlich^lTl· i.jiil Chloroform/Methanol im Verhältnis 1 :1 wieder aufgelöst und halbquantitativ durch Dünnschichtchromatografie gegenüber einer bekannten Menge reiner Gts analysiert. Der Analysenfehier bei dieser Methode im Hinblick auf die löslichen Anteile der. Glycyrrhizineinheiten überschreitet niemals 20 $, bezogen auf die bestimmte Menge.
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Das erfindungsgemäße wenig bzw. geringfügig lösliche Produkt kann mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, bei dem das Produkt, das wasserlösliches Eisen- oder Aiuminiumglycyrrhizinat enthält, auf eine Temperatur von mindestens 70 C Während einer Dauer erhitzt wird, die ausreicht, daß die Löslichkeit auf den gewünschten Wert vermindert wird.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhitzte Produkt kann ein Feststoff sein, beispielsweise ein Produkt, das durch Sprühtrocknen oder anderes Eindampfen einer Lösung des GIycyrrhizinats hergestellt wurde, stellt jedoch meist selbst eine Lösung dar.
Das Erhitzen kann daher während des Eindampfens einer Lösung des Eisen- oder Aluminiumgiycyrrhizinats oder während des KaI-zinierens von festem Eisen- oder Aluminiumglygyrr'aizinat oder in beiden Fällen, durchgeführt werden.
Gemäß einem Verfahren wird eine verdünnte Lösung, die vorzugsweise 0,05 bis 5 Gew.-5^, insbesondere 0,1 bis 1 Gew.-^, beispielsweise 0,3 Gew.-^, gelöste Feststoffe enthält, durch Erhitzen auf eine Temperatur über 70° G während einer ausreichenden Dauer eingedampft, bis die Konzentration der gelösten Feststoffe sich auf einen Wert von mindestens 30 Gew.-$, vorzugsweise mindestens 50 Gew.-#, beispielsweise 70 Gew.-^, erhöht hat. Der resultierende Sirup wird schließlich bei irgendeiner geeigneten Temperatur getrocknet. Gemäß einer anderen Ausführungsform wird der Sirup durchs irgend-6ine geeignete Verdampfungsmetho^e_ gebjiid-einind wird dann getrocknet» ,was beispielsweise unter Vakuum hei einer Temperatur von mehr als 70° 0 während^JJjag^ier Dauer erfolgen kann^
Gernäß einer weiteren Methode v/ird festes lösliches Eisen- oder Aluminiumglycyrrhizinat hergestellt und dann während längerer Zeit bei einer Temoeratur von mehr als 70° C erhitzt.
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Jede Eindampfstufe kann unter Vakuum vorgenommen v/erden, wenn jedoch während des Verdampfens Temperaturen von mehr als 70 C aufrechterhalten werden, ist es im allgemeinen wünschenswert, das Vakuum ziemlich niedrig zu halten, v/eil andernfalls Schwierigkeiten durch Schäumen eintreten können.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine verdünnte Lösung allmählich in ein Gefäß gegeben, das erhitzt und unter Atmo'sphärendruek oder einem geringen Vakuum gehalten wird, bis das Gefäß mit einem Sirup einer Konzentration von mehr als 50 jS gefüllt ist und der Sirup wird danach während mindestens 12 Stunden auf eine Temperatur - von mehr als 60 oder 30 C erüitzt, nachdem die letzte Zugabe der Losung erfolgt ist, und das Produkt wird schließlich in irgendeiner geeigneten V/eise getrocknet.
Die Lauer des Erhitzens auf eine Temperatur von mehr als 70° C beeinflußt die Löslichkeit des Endprodukts. Wenn diese Dauer zu kurz ist, wird dem "Produkt ungeeignete Löslichkeit verliehen. Im aligemeinen ermöglicht das Erhöhen der Temperatur, daß das Erhitzen während kürzerer Dauer durchgeführt wird. Die Temperatur beträgt vorzugsweise mindestens 80° C, gewohnlich 90° C oder mehr. Gewohnlich liegt sie unter 140° C. Die Dauer beträgt im allgemeinen 6 bis 72 Stunden, vorzugsweise 18 bis 48 Stunden. Die besten Ergebnisse werden häufig bei 24 bis 36 Stunden erhalten, insbesondere dann, wenn die Temperatur 100 bis 12O0C beträgt.
Der Gehalt der Lösung, die dem Eindampfen unterworfen wird, ist von Wichtigkeit .^DLa-Xesufig,T die nach dem in der kanadischen Pat«s-tSc~firift 576 605 beschriebenen Verfahren erhitzt wird, enthält praktisch kein gelöstes EisengIycyrrhizinat. In einem Vergieichsversuch wurde das in dieser Patentschrift beschriebene Verfahren nachgearbeitet und die Analyse des Produkts zeigte, daß die Gesamtmenge der Glycyrrhizinexnheiten etwa 1 Gew.-% beträgt. Srfindungsgemäß beträgt dagegen der Anteil der Gesamtfeststoffe in der Ausgangslösung
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und somit in dem Endprodukt, d.h. der Glycyrrhizineinheiten, stets mindestens 5 Ί° und gewöhnlich mehr. So ist dieser Anteil im allgemeinen mindestens 10 ?£ und kann mindestens 12 $ oder vorzugsweise 14 ^ oder mehr "betragen. Häufig sind V/er te von etwa 20 $>. denn das erfindungsgemäße Produkt aus reiner Glycyrrhizinsäure hergestellt wird, kann dieser Anteil tatsächlich sehr viel höhere. Werte haben, es wird jedoch im allgemeinen festgestellt, daß die besten Ergebnisse erzielt werden, wenn das erfindungsgemäße Produkt aus Süßholz, speziell "succus liquiritiae" hergestellt wird und das Produkt enthält daher notwendigerweise verschiedene andere Komponenten, die sich von Süüholz ableiten.
Die Ausgangslösung kann am besten durch Extraktion von unlöslichem MetalIglycyrrhizinat während längerer Dauer, beispielsweise während mindestens 12 Stunden und gewöhnlich mehr als 24 Stunden, mit Wasser, hergestellt v/erden. So kann aktives Eisen oder Aluminium in ein durch Extraktion vom SÜ3-holz erhaltenes wässriges Gemisch gegeben werden, das daher etwas Gzs enthält, und das Gemisch während langer Z'eit unter wiederholtem Rühren stehengelassen werden. 2s wird angenommen, daß Metallglycyrrhizinat zuerst ausfällt, sich jedoch während des langdauernden Digerίe?e=nΈ=πrrn=ettΦ-4=&=4ea~G=e-ralsch löst.
Eine geeignete Methode zur Herstellung des wässrigen Digerierungsgeniisches, das Glycyrrhizineinheiten und Metall enthält, und zur Herstellung des Niederschlags, besteht darin, eine Suspension von'Süßholzfeststoffen in Wasser herzustellen und danach dieser Suspension das aktive Eisen oder ALum in ium zuzusetzen. --—~
Das erfindiingsgemäß verwendete aktive Eisen oder kann irgendeine Verbindung oder Porm von Eisen oder Aluminium-Sein, die rait dem System r«ag-ier-t-^ind_zu der gewünschten SaIz-
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bildung führt, so daß bei ausreichendem Erhitzen der gewünschte Grad der Unlöslichkeit erzielt wird. Gewöhnlich bestehen 0,2 bis 5 Gew.-^, vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-^, des Gewichts der nicht wässrigen Komponenten der Lösung und somit des Endprodukts, aus Eisen oder Aluminium. Gewöhnlich wird fein verteiltes, durch Reduktion mit Wasserstoff erhaltenes Eisen oder Aluminium verwendet, beispielsweise Perrum reductum.
Das Digerieren wird solange durchgeführt, wie zum Erreichen einer geeigneten oder vollständigen Digestion erforderlich ist. Es kann beispielsweise 2 bis 3 oder sogar 6 Tage dauern und beträgt gewöhnlich mindestens 1 Tag. Vorzugsweise wird das Gemisch wiederholte Male oder kontinuierlich während eines großen Teils dieses Zeitraums gerührt. Das Digerieren wird vorzugsweise bei mindestens Raumtemperatur durchgeführt. Vorzugsweise liegt die Temperatur etwas oberhalb Raumtemperatur, beispielsweise bei 20 bis 40° C, insbesondere bei 30 bis 40° C, beispielsweise 35° C. Die leicht erhöhte Temperatur kann durch äußeres Erhitzen erzielt werden oder ausreichend Wärme kann durch die exotherme Reaktion oder die exothermen Reaktionen erzeugt werden, die in der Lösung eintreten.
Es ist manchmal vorteilhaft, der Extraktionsflüssigkeit ein Enzym zuzusetzen, beispielsweise gemahlenen Koriander oder andere Öl enthaltende Samen, beispielsweise Leinsamen, Baumwollsamen oder Getreidekörner. Die Zugabe eines solchen Enzyms kann als bequemes Mittel zum Erhöhen der Temperatur dienen.
Bevor die aus der Digerierstufe stammende wässrige Lösung dem Verdampfungsvorgang unterworfen wird, werden vorzugsweise alle Peststoffe aus der Lösung entfernt. Beispielsweise kann das Digerierungsgemisch während mindestens dem letzten Tag und vorzugsweise während zwei Tagen nicht gerührt werden und die überstehende Flüssigkeit kann dann ab-
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filtriert oder üblicher, abdekantiert werden. Die resultierende Flüssigkeit kann erneut stehengelassen werden, beispielsweise 12 Stunden oder mehr, vorzugsweise einen Tag und die überstehende Flüssigkeit kann erneut abdekantiert oder filtriert werden. Die bei jedem Dekantiervorgang gewonnenen Feststoffe können gewaschen werden, die erhaltenen Aufschlänunungen können mehrere Tage stehengelassen werden, bevor sie ebenfalls abdekantiert werden, wobei die klare Flüssigkeit zu der bereits gewonnenen klaren Flüssigkeit gegeben wird. Die Temperatur während des Zeitabschnitts des Stehenlassens und Dekantierens kann bei etwa Raumtemperatur liegen.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen enthalten das wenig lösliche Produkt, das mindestens 5 $ Glycyrrhizineinheiten enthält, und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
Die Zubereitungen enthalten außerdem vorzugsweise Magnesiumoxid, so daß ein verbesserter Stuhlgang, eine verbesserte Blutzirkulation in der Leber und eine Erhöhung des Magnesiumgehalts des Bluts erreicht werden können. Diese Faktoren sind sämtlich von Wichtigkeit bei der Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren. Die pharmazeutische Zubereitung kann außerdem Säurebindemittel enthalten, beispielsweise Magnesiumtrisilicat, das eine langsame, jedoch langanhaltende Säurebindewirkung aufv/eist, sowie bekannte Schutzüberzüge, wie basisches Wismutnitrat oder sui-fatierte Polysaccharide.
.Das Arzneimittel kann in jeder geeigneten Form vorliegen. -So kann es beispielsweise die Form von Suppositorien haben, deren Träger ein· Suppositorienträger ist, beispielsweise Gelatine-Rektalkapseln. Diese.Zubereitungsform ist von speziellem Wert zur Behandlung von inneren Häciorrhoiden. Das Arzneimittel kann eine iniizierbare Zubereitung sein, wobei der Träger dann gewöhnlich eine sterile Flüssigkeit darstellt oder enthält, wie Wasser. Das Arzneimittel kann
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auch oral verabreicht werden, wobei der Träger beispielsweise eine Flüssigkeit oder ein teilchenförmiger Feststoff • ist. So kann das Mittel in Form von Ampullen oder in Form von Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln usw. vorliegen. Die Arzneimitte!Zubereitungen können auch lokal verabreicht werden, wobei der Träger dann irgendeine geeignete Salbe oder eine andere Grundlage zur lokalen Anwendung darstellt.
Die Arzneimittelzubereitungen können zwar Säurebindemittel und andere aktive Bestandteile enthalten, welche die anfängliche Linderung der Beschwerden des Patienten verstärken können; es ist jedoch zu betonen, daß Säurebindemittel allein keine therapeutische Wirkung hervorbringen können. Im Gegensatz zu der allgemeinen Annahme, daß Gastroduodenal-Ulcus durch Hyperacidität verursacht wird und daher durch Anwendung eines Säurebindemittels bekämpft werden sollte, wurde festgestellt, daß der Ausbruch von Gastroduodenal-Ulcera auf eine Entzündung des Intestinaltrakts zurückzuführen ist, die somit eine Unterbrechung der Schleimhaut bewirkt. Daraus ist ersichtlich, daß eine geeignete Heilbehandlung ein nicht-toxisches antiinflammatorisches Mittel, nicht aber ein Säurebindemittel erfordert. Diese nicht mikrobielle Entzündung scheint durch eine Funktionsstörung des autonomen Nervensystems verursacht zu sein und es kann angenommen v/erden, daß außer Gastritis, die eine nicht mikrobielle Infektion darstellt, zahlreiche nicht mikrobielle Entzündungen psychosomatischen Ursprungs mit Hilfe der erfindungsgemäßen Produkte geheilt werden können. So ist das erfindungsgemäße Produkt nicht nur zur Behandlung von Gastritis und Kagen- und ZwoIffingerdarm-Ulcus geeignet, sondern kann auch zur Behandlung von Bronchialasthma, essentieller Hypertension, Angina pectoris, primärer chronischer rheumatoider Arthritis, gewisser Hautkrankheiten und von ulceröser Kolitis dienen.
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Außer diesen erforderlichen antiinflammatorischen Eigenschaften hat das erfindungsgemäße Produkt gewebebildende Wirkung, d.h., die Fähigkeit, Gewebe aufzubauen und somit die Regenerierung von geschädigtem Gewebe zu bewirken. Diese Eigenschaft ist außerordentlich wichtig.
Die Erfindung wird nachstehend durch einige Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
In einem 10 1-Gefäß I werden 1 1/4 kg Süßholzpulver mit etv/a 6 1 warmem Wasser gemischt und bis zum Erzielen einer gemäß Augenschein homogenen Suspension gerührt. Dazu können 74 g gemahlene Korianderkörner zugesetzt werden und schließlich werden 100 g aktives Ferrum reductum gut in das Gemisch eingemischt, das dann während einer Dauer von 3 Tagen in Zeitabständen gerührt wird, während das Gemisch bei mindestens Raumtemperatur gehalten wird. Beispielsweise kann die Temperatur m dem Gemisch 35 C betragen. Das Gemisch wird dann mit ausreichend Wasser verdünnt, um es flüssig genug zu machen, um den ganzen Inhalt in ein Gefäß II mit 20 1 Fassungsvermögen zu gießen, in welches ein v/eiterer Wasseranteil von einigen 10 gegeben wird.
Der Inhalt des Gefäßes II wird dann zehnmal in Zeitabständen von 20 Minuten gerührt und danach während 2 Tagen stehengelassen, so daß das Gemisch etwa 2 1/2 Tage im Gefäß II verbleibt. Wenn sich Schaum gebiLdet hat, wird dieser entfernt und die geklärte Flüssigkeit wird dann in ein Gefäß III mit 20 1 Fassungsvermögen übergeführt, wobei der Schlamm im Gefäß II zurückbleibt.
In dem Gefäß III wird die Flüssigkeit einen Tag gehalten und danach wird die klare Flüssigkeit in em Gefäß V übergeführt, wobei wiederum ein Schlamm in Gefäß III .zurückbleibt, jedoch in geringerer Menge als vorher.
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Die in den Gefäßen II und III zurückgebliebenen Aufschlämmungen können zur wirtschaftlicheren Aufarbeitung in einem Gefäß IV gesammelt werden und dort bis zu etwa 7 Tagen stehengelassen werden, nachdem sie gewaschen worden sind, bis eine klare Flüssigkeit erhalten wurde, die der Flüssigkeit im Gefäß V zugesetzt wird.
Die klare Flüssigkeit in Gefäß V wird bei einer Temperatur, die bis auf 90° G erhöht wird, eingedampft, bis ein sirupartiges braunes Konzentrat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 30 fo zurückbleibt, wobei die Temperatur während mindestens 24 Stunden oberhalb 70° C gehalten wird. Dieses Konzentrat wird dann unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 300 g, wenn das für die Zubereitung verwendete Süßhoizpulver einen Glycyrrhizinsäuregehalt von etwa 12 °/> hat.
Beispiel 2
100 g reine (über 98 ?£-ige) Glycyrrhizinsäure und 36 g Ferrum reductum werden mit' 200 ml lauwarmem Wasser gerührt. Das Gemisch wird 3 Tage unter gelegentlichem Rühren stehengelassen. Nach 3 Tagen wird der pH-Wert gemessen und gegebenenfalls auf 5,5 + 0,2 korrigiert. 2800 ml Wasser v/erden zugesetzt und das Gemisch w.ird weitere 3 Tage mit gelegentlichem Rühren stehengelassen. Nach dem Absetzen der unlöslichen Bestandteile wird die Flüssigkeit abgehebert und filtriert.
Das unlösliche Material wird mit 500 ml Wasser gerührt und nach dem Absetzen der unlöslichen Bestandteile wird die Flüssigkeit, abgehebert, filtriert und dem ersten Filtrat zugesetzt.
Das Filtrat wird bei einer Temperatur von 75° C bei vermindertem Druck eingedampft, wobei eine sirupöse Flüssigkeit erhalten wird, die in einer Vakuumkammer bei 75° C weiter getrocknet wird. Das Produkt ist ein fester Kuchen, der zerstoßen und pulverisiert wird und in einer gut verschlossenen Flasche aufbewahrt wird.
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Die Infrarotanalyse der Produkte der Beispiele 1 und 2 und einer Lösung von Eisenglycyrrhizinat zeigen, daß in allen Produkten die charakteristischen Banden von Eisenglycyrrhizinat vorhanden sind.
Beispiel 3
Die Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß das Eindampfen in dem Gefäß V unter Vakuum "bei einer Temperatur von etwa 50° C durchgeführt wurde, bis ein Sirup mit einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 30 fo zurückblieb. Dieser wurde dann zu einem trockenen Feststoff durch 24-stündiges Erhitzen auf 110° C getrocknet. Die Ausbeute und das erhaltene Produkt entsprachen den Ergebnissen des Beispiels 1. Die Analyse der Löslichkeit d§s Feststoffes nach der vorstehend beschriebenen Methode zeigte, daß er 31,4 Gew.-$ unlösliche Materialien und 1,63 Gew.-^ losliche Glycyrrhizineinheiten, bestimmt als Säure, enthielt.
Beispiel 4
Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß das Trocknen bzw. Kalzinieren bei verschiedenen Temperaturen während verschiedener Zeitabschnitte vorgenommen wurde. Wenn das Trocknen bei 70° C während 120 Stunden vorgenommen wurde, enthielt das Produkt 18,7 ^ unlösliche Materialien und 1,51 $ Glycyrrhizineinheiten, bestimmt als Säure. Wenn das Erhitzen bzw. Trocknen bei 140° C während 24 Stunden .vorgenommen wurde, enthielt das Produkt 32,3 $> unlösliche Materialien.
Beispiel 5
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 kann wiederholt v/erden, wobei reduziertes Aluminium anstelle von Ferrum reductuin verwendet wird.
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Beispiel 6
Tabletten wurden hergestellt, indem in einem Standard-Tablettiervorgang 150 mg des Produkts gemäß Beispiel 1, 25 mg Magnesiumoxid, 125 mg Magnesiumtrisilikat und I50 mg Lactose und übliche Sxzipienten vermischt wurden.
Beispiel 7
Suppositorien in Form von Gelatine-Rektalkapseln können hergestellt werden, die je 200 mg des Produkts gemäß Beispiel 1 enthalten.
Beispiel 8
Eine Salbe zur lokalen Anwendung zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen und Hautkrankheiten kann 2 $ des Produkts gemäß Beispiel 1 in einer Lanolingrundlage enthalten.
Die Löslichkeit und Analyse der Produkte gemäß Beispiel 1 und 2 und des Präparats gemäß Beispiel 6 wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind m Tabelle 1 aufgeführt.
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23A2A60
Tabelle 1
- Löslichkeit Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 6
in V/asser
in Äthanol 1.9 0.39 1.1
in Chloroform 0.13 0.16 0.22
in Benzol 0.13 0.17 0.16
in Äther 0.23 0.35 0.35
Eisengehalt 0.13 0.40 0.21
Glycyrrhizinsäure 0.98 # 5.83 % 0.29 %
Suifatasche 20 $> ' 90 % 5 $>
Feuchtigkeitsgehalt 15.9 % 10.1 % 45 /o
Arsen 10.7 f- . 28 5δ 9.1 %
weniger. als weniger als weniger als
Blei 2 ppm 2 ppm 2 ppm
weniger als weniger als weniger als
5 ppm 5* ppm 5 ppm
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Eine geeignete Tagesdosis des wenig löslichen Eisen- oder Aluminiumglycyrrhizinats, das von Süßholz abgeleitet ist, zur Heilung von Gastroduodenal-Ulcus beträgt 100 bis 2000, vorzugsweise 600 bis 1200 mg pro Tag oder etwa 10 bis 400, vorzugsweise 60 bis 240 -mg Glycyrrhizineinheiten pro Tag, Die Verabreichung erfolgt gewöhnlich während etwa 4 Wochen bei Magengeschwüren und während etwa 6 Wochen bei Zwölffingerdarmgeschwüren, um eine Heilung gemäß der Röntgenuntersuchung zu erzielen. Es ist wünschenswert, die Behandlung während einer beträchtlichen Dauer, beispielsweise 6 Wochen, nachdem die radiologisch sichtbare Abheilung des Ulcus erfolgt ist, fortzusetzen, weil dadurch das Risiko des Wiederauftretens des Ulcus vermindert wird, indem auch Spuren der Hyperaemie (ein Symptom, das alle Entzündungen begleitet) ausgeschaltet werden. Hyperaemie könnte natürlich ein Vorläufer der Entzündung sein und ihr Auftreten an der abgeheilten Stelle einer alten Wundenoberfläche könnte wohl einen Grund für das Wiederauftreten darstellen. Die außerordentliche Tatsache, daß die in Beispiel 6 beschriebenen Tabletten während ununterbrochener langer Dauer verabreicht werden können, ohne daß irgendwelche unerwünschten Nebenwirkungen verursacht werden, ist ein wichtiges Merkmal zur Langzeitverhütung des Wiederauftretens von Ulcera.
Die Dosierung vor der röntgenologisch sichtbaren Abheilung ist gewöhnlich höher als die danach verabreichte Dosis, ^o kann beispielsweise vor dem röntgenologisch sichtbaren Abheilen die Tagesdosis 1200 mg des Produkts gemäß Beispiel 1 betragen, während nach der röntgenologisch sichtbaren Heilung 600 mg des Produkts gemäß Beispiel 1 verabreicht wurden. So besteht beispielsweise eine geeignete Behandlung darin, daß 8 Tabletten gemäß Beispiel 6 pro Tag verabreicht werden, bis die röntgenologisch sichtbare Heilung eingetreten ist und daß danach während 6 Wochen 4 Tabletten pro Tag verabreicht werden.
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Um die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte nachzuweisen, wurde ein Doppelblindversuch mit dem Produkt gemäß Beispiel 6 gegenüber einem Placebo an 26 Patienten mit röntgenologisch bestätigten Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren durchgeführt. Die Patienten wurden in zwei gleiche Gruppen A und B unterteilt, wobei die Patienten jeder Gruppe täglich 8 Tabletten des Produkts gemäß Beispiel 6 oder ein Placebo erhielten, bis die röntgenologische Heilung erzielt war und danach 3 Tabletten täglich während der folgenden 6 Wochen erhielten. Patienten, die nach 10 Tagen des Doppelblindversuche.s noch über subjektive Symptome berichteten, wurden zu einem völlig neuen Versuch einer dritten Gruppe C zugeordnet und nur mit dem Produkt gemäß Beispiel 6 behandelt.
Nach Beendigung des Versuches wurde die Zuordnung freigegeben und mitgeteilt, daß die Gruppe A nur Placebo und die Gruppe B nur das erfindungsgemäße Produkt erhalten hatte. Sieben Patienten in Gruppe A wurden in die Gruppe G übergeführt, nachdem die Behandlung mit dem Placebo während 10 Tagen die subjektiven Symptome nicht geheilt hatte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt, aus der ersichtlich ist, daß alle 20 Patienten, die das Produkt gemäß Beispiel 6 erhalten hatten, die röntgenologisch sichtbare Heilung zeigten, während von den 13 nur das Placebo erhaltenden Patienten nur 6 röntgenologisch sichtbar geheilt wurden.
Außer der ausgeprägten therapeutischen Wirkung des erfindungsgemäßen Produkts zeigte dieses den Vorteil, daß unerwünschte Nebenwirkungen, wie sie vorher bei Verwendung von Süßholz oder Gts-Derivate daraus beobachtet worden waren, völlig fehlten. So traten Oedembildung, Kopfschmerzen, Hypertension, Dyöpnoe, Salz- und Wasserretentiqn und Kaliumausscheidung nicht auf.
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1d -
Tabelle 2
Gruppe iyp des Ulcus Gesamtzahl
der Pa
tienten		 Erfolgreiche
röntgenoiogisch
sichtbare
Heilung
A Magengeschwür
Zwo Iffingerdarm-
geschwür		 3
10		 2
4
B Magenge s c h wür
Zwo iffingerdarm-
im Zusammenhang
mit Pylorus-Geschwür
andere Zwöiffinger-
darmgeschwüre		 3
2
8		 3
2
8
C Magengeschwür
Zwölffingerdarm
geschwür		 1
6		 1
6
Toxizitätstests, die beispielsweise an Mäusen durchgeführt wurden, führen zu zufriedenstellenden Ergebnissen.
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Claims (21)

  1. - 19 - 23A2A60
    Patentansprüche
    Xy Eisen- oder Aluminiumglycyrrhizinat enthaltendes Produkt, dadurch gekennzeichnet, daß es als Säure "berechnete Giycyrrhizineinheiten in einer Menge von mindestens 5 Gew.-$ enthält, wobei mindestens zwei Drittel der Giycyrrhizineinheiten in Wasser unlöslich sind.
  2. 2. Produkt gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 bis 33 Gew.-^ der Gesamtmenge der Giycyrrhizineinheiten löslich sind und 67 bis 99 Gew.-$ der Giycyrrhizineinheiten, berechnet als Säure, unlöslich sind.
  3. 3. Produkt nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Gesamtmenge an Giycyrrhizineinheiten, berechnet ,als Säure, von mindestens 10 Gew.-^ aufweist, wovon mindestens vier Fünftel des Gewichts dieser Einheiten unlöslich sind, während der restliche Anteil löslich ist. ■
  4. 4. Produkt nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch g e k e η η ze i ohne t, daß 5 bis 15 Gew.-^ der Gesamtmenge der Giycyrrhizineinheiten, berechnet als Säure, löslich sind und 85 bis 95 Gew.-^S unlöslich sind.
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  5. 5. Produkt nach Ansprüchen 1 bis A, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem andere von Süßholz
    abgeleitete Reste enthält.
  6. 6. Produkt nach Ansprüchen 1 bis 5» dadurch g e k e η η ze i c hne t, daß es 1,5 bis 2,5 Gew.-$ lösliche
    Glycyrrhizineinheiten und 25 bis 35 % unlösliche Materialien enthält.
  7. 7. Produkt gemäß Anspruch 5> dadurch gekennzeich net, daß es 1,5 bis 2 Gew.-% lösliche Glycyrrhizineinheiten und 30 bis 33 Gew.-$ unlösliche Materialien
    enthält.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung eines wenig löslichen Produkts gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, das mindestens 5 Gew.-Glycyrrhizineinheiten, berechnet als Glycyrrhizinsäure, aufweist, dadurch geken'nze ichnet, daß man ein wasserlösliches Eisen- oder Aluminiumglycyrrhizinat enthaltendes Produkt auf eine Temperatur von mindestens 70 C während einer Dauer erhitzt, die zur Verminderung der Löslichkeit auf den gewünschten Wert ausreicht.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Lösung von Eisenoder Aluminiumglycyrrhizinat herstellt, die Lösung eindampft und das erhaltene Produkt gegebenenfalls danach
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    trocknet, wobei während des Eindampfens und/oder Trocknens das Produkt "bei einer Temperatur von mindestens 70° C gehalten wird.
  10. 10. Verfahren, nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung verwendet, die durch Zugabe von aktivem Eisen oder Aluminium zu einer Lösung von Glycyrrhizinsäure und Extrahieren des Niederschlags mit Wasser während mindestens 12 Stunden und anschließendes Abtrennen der Peststoffe von der Lösung erhalten wurde.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch g e k e η η -
    ζ e i.c h η e t, daß man zur Herstellung der Lösung^ von Eisen- oder Aluniiniumglycyrrhizinat ein Gemisch aus Süßholz, Wasser und aktivem Eisen oder Aluminium herstellt, die Peststoffe während mindestens 12 Stunden in Wasser extrahiert und danach die Peststoffe von der Lösung abtrennt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch g e ic e η η ζ. e i c h η e t, daß die Extraktion während einer Dauer von 2 bis 6 Tagen durchgeführt wird.
  13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Extraktion bei einer Temperatur von 30 bis 40° C vorgenommen wird.
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  14. 14. Verfahren nach Ansprüchen 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß dem zur Extraktion verwendeten V/asser ein Enzym zugesetzt wurde.
  15. 15. Verfahren nach Ansprüchen 9 bis H, dadurch gekennzeichnet, daß das Erhitzen auf eine Temperatur von mehr als 80° C vorgenommen wird.
  16. 16. Verfahren nach Ansprüchen 8 bis 15» dadurch gekennzeichnet, daß das Erhitzen auf eine Temperatur von 70 bis 140 C während mindestens 24 Stunden vorgenommen wird.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Erhitzen auf 100 bis 120° während 24 bis 36 Stunden vorgenommen wird.
  18. 18. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff ein Produkt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 sowie einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
  19. 19. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch g e k e η η ze ichnet, daß es zusätzlich Magnesiumoxid
    enthält.
  20. 20. Arzneimittel nach Anspruch 18 oder 19, dadurch " g e kennze ichnet, daß es ein säurebindendes Mittel enthält.
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  21. 21. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch g e k e η η zeichnet, daß es als säurebindendes Mittel MagriesiumtrisiLikat enthält.
    Λ0981 0/1181
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