DE2351292C3

DE2351292C3 - 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioxocin und Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2351292C3
Application number: DE2351292A
Authority: DE
Inventors: Jozsef Dr. Borsi; Sandor Dr. Elek; Istvan Dr. Budapest Polgari; Laszlo Rozsa
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Priority date: 1972-12-18
Filing date: 1973-10-12
Publication date: 1981-06-25
Also published as: NL7313712A; DK134603B; DK134603C; AT328441B; BE806089A; CS181731B2; FR2210401B1; GB1414886A; ATA843973A; CA1003841A; HU166203B; DD107916A5; SE398644B; DE2351292A1; FR2210401A1; DE2351292B2; YU35592B; JPS558983B2; JPS4987689A; NL164858C

Description

O ^H O

(D

als eis- oder trans-Isomeres oder in Form eines Isomerengemisches.

2. Verfahren zur Herstellung von 2,10-Dichlor-6- äthoxycarbonyl-12-methyl-l 2H-dibenzo[d,g] [t^]dioxocin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l,l-bis-(2-Hydroxy-5-chlorphenyI)-äthan der Formel

OH

(II)

mit einer Dichloracetylverbindung der allgemeinen Formel

Cl-C —C —R Cl

(HI)

worin R eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls in Form eines Salzes desselben, in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und falls R nicht den Äthoxyfest darstellt, man anschließend entweder

a) das erhaltene 2,IO-Dichlor-6-carboxy-12-j 2-methyl· 12H-dibenzo[d,g] [ Ujdioxocin mit Äthanol verestert

oder

b) eine erhaltene 2,10-Dichlor-6-alkoxycarbonyl-

12-methyl-12H-dibenzo(d,g] [ 1,3]dioxocin-Verbindung zum 2,IO-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo(d,g] [ 1,3]dioxocin umestert

und man gegebenenfalls das eis- und trans-lsomere aus einem erhaltenen Isomergemisch von 2,IO-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][l J]dioxocin abtrennt.

3, Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2,lO-DichloNi-äthoxycarbonyl-12-methyl-l 2H-dibenzo[d,g] [l,3]dioxocin nach Anspruch I als Wirkstoff neben üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Bindemitteln und/ oder Konfektionierungsmitteln.

Die Erfindung betrifft ZlO-Diehlor-ö-äthoxycarbonyl-12-methyl-l2H-dibenzo[d,g][13]dioxocin der Formel

C-O-C₂H₅

als eis- oder trans-Isomeres oder in Form eines Isomerengemisches und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

In der niederländischen Patentschrift 70 08 743, der η deutschen Offenlegungsschrift 20 29 796, der US-Patentschrift 35 53 234 und der französischen Patentschrift 21 10430 sind halogenierte 12H-Dibenzo[d,g][U]-dioxocin-6-carbonsäuren und -ester, wie 2,10-Dichlor-12H*dibenzo[d,g] [13]dioxocin-6-earbonsäure und

2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12H-dibenzo[d,g][13l· dioxoein, mit den Lipoidgehalt des Blutes senkender beziehungsweise hypolipoidämischer Wirkung, die alle keine Methylgruppe in der 12-Stellung aufweisen, beschrieben. Diese Verbindungen haben jedoch den Nachteil einer zu großen Toxizität bei verhältnismäßig geringer den Lipoidgehalt des Blutes senkender Wirkung.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das erfindurtgsgemäße 2,10-DichIor-6-äthoxycarbonyl-12- methyl· 12H-dibenzo[d,g][13]dfoxocin als eis- oder trans-Isomfires oder in Form eines Isomerengemisches, in der therapeutischen Wirksamkeit den aus den obigen Literaturstellen bekannten Verbindungen Überlegen ist Insbesondere vermag die erfindungsgemäße Verbin' dung den Cholesterin' und Triglyceridspiegel und den

Spiegel der freien Fettsäuren zu senken und außerdem

besitzt sie eine blutdrucksenkende Wirkung und

Leberschutzv/irkung. Für die pharmakologischen Untersuchungen wurde

M) von den aus der niederländischen Patentschrift 70 08 743, der deutschen Offenlegungsschrift 20 29 796 beziehungsweise der US-Patentschrift 35 53 234 und der französischen Patentschrift 21 10 430 bekannten Verbindungen die wirksamsten, nämlich 2,IO-Dichlor-6-

h-, äthoxycarbonyl-l2H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin und 2,IO-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][U]dioxocin-6-carbon·.

säure, als Vergleichsverbindungen verwendet. Als weitere Vergleichssubstanz wurde bei diesen Untersu-

chungen der bekannte 2-(4-Ch|orphenoxy)-isobuttersäureäthylester (Clofibrate), eine in der Therapie wettverbreitet angewandte Verbindung, verwendet.

Die Veränderung des Cholesterinspiegels des Blutserums wurde nach der Verfahrensweise von Zlatkis und Mitarbeitern (J. Lab. CHn. Med, 41,486 [1953]) und die Veränderung des Triglyceridspiegels des Blutserums nach der Verfahrensweise von Van Handel und Zilversmit (J. Lab. CHn. MetL, 50,151 [1957]) an Gruppen von je 10 Ratten untersucht Die Änderung des Spiegels der freien Fettsäuren im Blutserum wurde nach der Verfahrensweise von Dole (J. din. Invest, 35,150 [1956]) ermittelt Die LD_M-Werte wurden bei peroraler Verabreichung an Mäuse bestimmt, wobei die Ergebnisse 24 Stunden nach der Verabreichung ermittelt wurden.

Tabelle 1

Die Ergebnisse dieser pharmakologisehen Untersuchungen sind in der folgenden Tabellen I und la zusammengestellt, wobei in der Tabelle 1 die Werte der Wirkung bei verschiedenen Dosen und die LDm-Werte angegeben sind und in der Tabelle la die den therapeutischen Indices proportionalen Werte, weiche durch Multiplikation des jeweiligen LDso-Wertes mit dem jeweiligen Wert der Änderung des Se-umcholesterinspiegels, der Änderung des Senimtriglyceridspiegeis beziehungsweise der Änderung des Spiegels der freien Fettsäuren im Serum gebildet wurden, erscheinen. Selbst wenn nur bei 1 der untersuchten 3 Kennzeichen eine Wirkungszunahme zu beobachten ist, ist dies vom Gesichtspunkt der therapeutischen Wirkung schon bedeutend.

Geprüfte Verbindung

LDso-Wert in mg/kg	Dosis in mg/kg	Änderung des Serum- cholesterin- spiegels in %	Änderung des Serum- trigiyccrid- spiegels in%	Änderung des Spiegels der freien Fettsäuren im Serum in %
1000	3	-13,0	-20,0	-21,2
	IO	-17,0	-23,0	-24,0
	30	-25,8	-44,9	-37,5
	100	-47,9	-59,7	-32,5
300	3	- 4,7	-29,8	- 6,2
	IO	- 9,6	-63,1	- 8,3
	30	-18,4	-66,1	- 9,7
2460	100	- 9,7	-37,4	- 6,3
	300	-17,4	-37,4	-31,9
1000	30	-23,2	-57,5	-10,8
	100	-23,2	-4tf,2	+ 9,2

trans-2,10-DichIor-6-äthoxycarbonyl-

l2-methyI-I2H-dibenzo[d,g]n,3]di-oxocin

(erfindungsgemäß)

2,I0-Dichlor-l2H-di-benzo[d,g][l,3]di-oxocin-6-carbonsäure (bekannt aus der
DE-OS 20 29 796 [Beispiel i/ und der
FR-PS 21 10 430 [Beispie! 3])

2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester (Cloflbrat, bekannt)

2,10-Dichlor-6-älhoxycarbonyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]di-oxocin (bekannt aus
DE-OS 20 29 796 Beispiel 4)

Tabelle la

Geprüfte Verbindung

Dosis	Dem therapeutischen Index proportionaler Wert für die	Änderung des Serumlri- glyccridspicgels	Änderung des Spiegels der freien Fettsäuren im Serum
in mg/kg	Änderung des Scrumchole- sterinspicgcls	-20000	-21200
3	-13000	-23 000	-24000
10	-17000	-44900	-37 500
30	-25 800	-59 700	-32 500
100	- 47 900	- 8 940 .	- 1860
3	- 1410	-18 930	- 2490
10	- 2 880	- 19 83C	- 2910
30	- 5 520	-92004	-IS 498
100	- 23 862	-92 004	-78 474
300	- 42 804	-57 500	- 10 800
30	•23200	-48 200	positiver Wert, da Erhöhung des
100	- 23 200

irans^.lO-Dichlor-o-äthoxycarbonyl-

12-methyl-12Hdibenzo{d,gl[l,3]dioxocin

(erfindungsgemäß)

a.lO-Dichlor-nH-dibenzof.d.gHUldioxocin-6-carbonsiiure (Vergleichssubstanz, bekannt)

2=(4=ChlorphenoxyHsobuue-rsäur@üthylesier
(Verglcichssubstanz, bekannt)

2₁l0-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-l2H-(libenzo(d,g][l,3|dioxocin
(Vcrgleichssubstnn/, bekannt)

Hinsichtlich der den Serumtriglyceridspiegel senkenden Wirkung des erfindungsgemäßen trans-2,10-

Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12 H -dibenzo-[d,g][l,3]dioxocines [|,3]dioxocines und von Vergleichsverbindungen wurden noch eingehendere Versuche an Ratten durchgeführt. Die Hypertriglyceridämie wurde durch Verwendung einer 10%igen Fructoselösung künstlich hervorgerufen (Life Sri., 937 [1965], 4). Es wurden Gruppen von je 10 männlichen Ratten mit Körpergewichten von 155 bis 160 g 10 Tage lang verschiedene Dosen der zu untersuchenden Verbindungen peroral verabreicht Ab dem lOten Tag des

Kl Versuches erhielten die Tiere 24 Stunden lang eine |0%ige wäßrige Fructoselösung stall Wasser, wodurch der Serumtriglyceridspiegel der Blindvermchsgruppe um 65% erhöht wurde, Danach wurden die Tiere bei Äthernarkose blutleer gemacht und es wurde die Serumtriglyceridmenge bestimmt. Die Werte der Verminderung dieses künstlich erhöhten Serumtriglyceridspiegels durch die einzelnen untersuchten Subsfanzen sind in der folgenden Tabelle 2 und die aus ihnen errechneten den therapeutischen Indices proportionalen Werte in der folgenden Tabelle 2a zusammengestellt.

Tabelle 2

Geprüfte Verbindung

trans^IO-Dichlor-ö-äthoxycarbor.yl-^-methyl-^H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin (erfindungsgemäß)

2,I0-DichIor-I2H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin-6-carbonsäure (Verglcichssubstanz, bekannt)

2,IO-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12H-dibenzo[d,g][I,3]dioxocin 1000 (Verglcichssubstanz, bekannt)

LDjn-Wcrl in mg/kg	Dosis in mg/kg	Änderung des Scrumtri- glycerid- ipicge's in %
1000	3	-40,2
	10	-444
	30	-58,1
300	1	- 8,3
	3	-15,2
	i0	-24,6
	50	-30,4
1000	3	-24,6
	10	-29,3
	30	-36,6

Tabelle 2a

Geprüfte Verbindung

Dosis in mg/kg

Dem therapeutischen Index
proportionaler Wert
Änderung des Serumlriglyceridspiegels

trans^lO-Dichlor-ö-älhoxycarbonyl-n-rnethyl-UH-dibenzold,g][l,3]dioxocin (erfindungsgemäß)

2,10-Dichlor-!2H-dibenzo[d,g][l,3]dioxGcin-6-carbonsaurc (Verglcichssubstanz, bekannt)

2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-l2H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin (Verglcichssubstanz, bekannt)

3	-40200
10	-44 200
30	-58 100
I	- 2490
3	- 4 560
10	- 7 380
50	- 9120
3	-21600
10	-29 300
30	-36 600

Schon aus den obigen Tabellen 1 und la geht eindeutig die Überlegenheit des erfindungsgemäßen trans^.lO-Dichlor-ö-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioxocines gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik hervor. So ist zunächst darauf hinzuweisen, daß die aus der französischen Patentschrift 21 10 430 bekannte Vergleichsverbindung 2,10-Dichlorl2ll-dibenzo[ö.g][l,3]dioxocin-6-carbonsäure eine wesentlich höhere Toxizität aufweist als das erfindungsgemäße trans-2,10-Dichlor-6-äthoxycs;rbonyl· 12-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin. Die den therapeutischen Indices proportionalen Werte sind hinsichtlich aller Lipoidwerte, das heißt hinsichtlich der Änderung des Serumchoiesterinspiegels, der Änderung des Serumiriglyceridspiegels beziehungsweise der Änderung des Spiegels der freien Fettsäuren im Serum, bei allen

Dosen beim erfindiingsgemäßen trans-2.!0-l)ichlor-6-äthoxycarbonyl-l2-methyl-l2H-dibenzo[d,g][l,3]dioxo ein wesentlich höher als bei der Vergleichsverbindung 2.10-Dichlor-l2H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin-6-carbonsäure. Auch gegenüber den anderen Vcrgleichssubstan-/en hat das erfindungsgemäße irans^JO-Dichlor-ö- äthoxycarbonyl-12-methyl-12\\ -dibenzo[d.g] [1,3]dioxnein schon gemäß der obigen Tabelle la höhere den therapeutischen Indices proportionale Werte, ausgenommen bei der Änderung des Serumtriglyceridspiegels bei der Dosis 30 mg/kg gegenüber der Verglcichssubstanz 2,IO-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-l2H-diben-

/o[d.g][l,3]dioxocin und bei der Dosis 100 mg/kg gegenüber der Vergleichssubstanz 2-(4-Chlorphennxy)-isobuttersäureäthylester. Beim hinsichtlich der Änderung des Serumtriglyceridspiegels nur geringfügig geringeren dem therapeutischen Index proportionalen Wert bei der Dosis 30 mg/kg gegenüber der Vergleichssubstanz 2,iö-Dichior-6-äihoxycarbonyi-i2H-dibenzo[d,g][l.3]dioxocin ist aber zu beachten, daß diese letztere eine unvergleichlich geringere praktisch nicht verwertbare Verringerung des Spiegels der freien Fettsäuren im Serum und bei der Dosis von 100 mg/kg sogar eine Erhöhung des Spiegels der freien Fettsäuren im Serum herbeiführt und auch hinsichtlich der Änderung des Serumcholesterinspiegels unterlegen ist, wobei es in dieser Hinsicht sowie hinsichtlich der Änderung des Serumtriglyceridspiegels keinen genügenden Zusammenhang mit der Dosishöhe zeigt. Analoges gilt für den Vergleich des dem therapeutischen Index proportionalen Wertes hinsichtlich der Änderung des Serumtriglyceridspiegels bei der Dosis von 100 mg/kg gegenüber der Vergleichssubstanz 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester, wobei bei dieser letzteren die den Serumcholesterinspiegel und den Spiegel der freien Fettsäuren im Serum vermindernden Wirkungen schon bei der verhältnismäßig hohen Dosis von 100 mg/kg so gering sind, daß für die praktische Anwendung noch höhere Dosen erforderlich wären, weshalb eine Unterlegenheit gegenüber dem erfindungsgemäßen trans^.lO-Dichlor-ö-äthoxycarbo-

also die geringere Toxizität dieser Vergleichsverbindung keine praktische Auswirkung im Sinne einer Überlegenheit in der Anwendung hat. und noch zusätzlich zu beachten ist, daß auch der Wert der Verminderung des Serumcholesterinspiegels selbst bei der genannten Vergleichssubstanz wesentlich geringer ist als beim erfindungsgemäßen trans^.lO-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo(d.g][l j]dioxocin.

Zudem geht aus den weiteren Vergleichsversuchsergebnissen der Tabellen 2 und 2a, in welchen wie bereits erwähnt die Ergebnisse des Vergleiches der den Serumtriglyceridspiegel senkenden Wirkung des genannten erfindurgsgemäßen trans^.lO-Dichlorb-äthnxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g] [ l.3]dioxocines und von Vergleichssubstanzen an Ratten bei Hervorrufung der Hypcrtriglyceridämie durch Verwendung einer IOⁿ/oigen Fructoselösung. welche Verfahrensweise den wirklichen Gegebenheilen noch besser entspricht, da die den Lipoidspiegcl senkenden Arzneimittel in der Praxis für die Herabsetzung des schädlich hohen Lipoidspiegels angewandt werden, zusammengestellt sind, eindeutig hervor, daß das erfindungsgemäße trans-2,IO-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d.g][l,3]dioxocin auch hinsichtlich der den Serumtriglyceridspiegel senkenden Wirkung bei allen Dosen höhere den therapeutischen Indices proportionale Werte als die Vergleichssubstanzen 2,10-Dichlorl2H-diben/o[d,g][l,3]dioxocin-6-carbonsäure und 2,10-Dichlor-e-äthoxycarbonyl-UH-dibenzotd.gJflJjdioxocin hat. Auch geht sehr anschaulich aus der obigen Tabelle 2 hervor, wieviel geringer die den Serumirigiyceriuspiegei senkende Wirkung ucf VcTgiciCiiS-substanz 2,10-Dichlor-l2H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin-6-carbonsäure als die des erfindungsgemäßen trans-

2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g] [l,3]dioxocines ist. Beispielsweise hat die Vergleichssubstanz 2,IO-Dichlor-l2H-dibenzo{d,g][l,3]dioxocin-6-carbonsäure bei einer Dosis von 50 mg/kg (¹A des LD50- Wertes) eine den Serumtriglyceridspiegel senkende Wirkung von nur - 30,4%, sie erreicht also nicht ei',iial die Wirkung von -40.2%, welche das erfindungsgemäße trans-2.10-Dich lor-6-äthoxycarbony 1-12-methy!-12H-dibenzo[d,g][1.3]dioxocin bei der '/333 des LDio-Wertes darstellenden Dosis von 3 mg/kg hat.

Dabei ist auch hervorzuheben, daß es im Falle von den Lipoidspiegel senkenden Mitteln äußerst wichtig ist, daß das Mittel möglichst wenig toxisch ist beziehungsweise die Verabreichung in einer möglichst kleinen Dosis erfolgen kann, da Mittel dieser Wirkungsrichtung von den Kranken sogar mehrere Jahre hindurch ohne Unterbrechung einzunehmen sind.

Das erfindungsgemäße 2.10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12Hiibenzo[d,g][l,3]dioxocin hat auch blutdrucksenkende Eigenschaften. Diese Wirksamkeit wiirrlp an normalen Rliitdnirk aufweisenden (normotensiven) und an erhöhten Blutdruck aufweisenden (hypertensiven) Ratten untersucht. Es wurden Gruppen von je 5 Tieren mit dem erfindungsgemäßen trans-2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-i 2-methyl-12H-dibenzo[d.g][l Jjdioxocin [1.3]dioxocin behandelt. Am ersten Tag des Untersuchungszeitraumes erhielten die Tiere keinen Wirkstoff, während sie an den 2ten bis 5ten Tagen des Untersuchungszeitraumes täglich 2mal mit e'ner peroralen Dosis von 10 mg/kg beziendngsweise 30 mg/kg trans-l.lO-Dichlor-e-äthoxycarbonyl-n-methyl-12H-dibenzo[d.g][1.3]dioxocin behandelt wurden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.

Tabelle 3

Geprüfte Vcrhindune

Perorale Zustand Körper- Blutdruck in mm Mg am

Dosis der Ratten eewicht ,

in mg/kg

der Ratten in g T.ie

2-te π	.i-ten	4-ten	>ten
Tag	Tag	Tag	Tag
Hl."	112.5	114.2	110.0
±11.4	± 5.74	±4.90	± 5.32
			130 226/119

ir:tns-2.;i"i-D;chlor-i>-äthoxyc.ir:iom!-;2-nv.;thyl-!2H-dihen/o-[ci.gji Ujdioxocin

10

mit normalem lf>}.} Blutdruck ±4.94 122.5

!■'nrlMM/uni!

K)

(iepriiHc Verbindung

trans-2.IO-Dichl(ir-6-alh(i\y·
carbonyl-12-methyl-121 l-dihcn/o| <l,g|| I ,.1|dioxocin

lrans-2.K)-l)ichlor-6-älhoxycarbonyl-l2-melhyl-l2ll-dibenzo|d,g) [ l,.1|dioxncin

trans-2. IO-()ichlor-6-iilhoxycarbonyl-12-methyl-1211-dihcn/o|(l,g|[l,.1|dinx(icin

Signifikante Änderungen: *) ρ<0,05
··) ρ<0,0Ι
·*·) p<0.rX)l

I'erorale	/usland	Körper	Hluldruck	in nun Hg	,1111	•t-leil	5 -Ie η
l)<isis	dor K, 11 te η	gewicht	I-slcii	2-len	'•Ich	Ι.ιμ	!'ag
in mg/kg		der Kalten in g	lag	lag	lag	106.6	¹JI.7
V)	mil normalem	141.7	112.5	105. S	HIX..1	±0..V)	+ 4.6
	Blutdruck	M.(11	t .1.5')	±.1.75	*- 5.2X	I 70.X	165.0
III	mil erhöhtem	2¹H. 7	I¹LV(I	1X1.7	162.5	♦- 5.2.1*1	± 2.24 ')
	Blutdruck	¹ 6,(Kl	<-- 5.6.1	» 5,4.1	• 7.2X-)	155.0	150.0
10	mil erhöhtem	2¹M..!	20.1.1	I7X..1	165.0		± 2.«) ....
	Blutdruck		t 7,15	± '».40	·- \6.1··\|

Aus der obigen Tabelle 3 geht eindeutig hervor, daß trans-2,10-Dichlur-6-äthoxycarbonyl-l 2-methyl-12H-dibenzo(d,g][l,3]dioxocin eine selektive und hervorragende blutdrucksenkende Wirkung an den einen erhöhten Blutdruck aufweisenden Tieren hervorrief.

Da für die Arteriosklerose beziehungsweise Arterienverkalkung der zweitwichtigste Risikofaktor (nebst dem erhöhten Lipoidspiegel) der hohe Blutdruck beziehungsweise die Hypertonie ist (siehe Acta Med. Scand. 174 [1963], 393), ist die blutdrucksenkende Wirkung des erfindungsgemäßen trans-2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g] [1,3]dioxocins therapeutisch sehr wertvoll, indem es gleichzeitig mit der Senkung des Blutdruckes den Triglyceridspiegel, Chole· sterinspiegel und freien Fettsäiirespiegel des Blutserums senkt, wie es oben nachgewiesen wurde.

Aus den obigen Tabellen ergibt sich also die üoeriegenneit aes ernnäungsgemaüen trans-Aiu-Di-

chlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d.g]
[ 1.3]dioxocines.

Die Zubereitung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann in üblicher Weise durch Vermischen des cis- oder trans-Isomeren des erfindungsgemäßen 2,10-Di-

chlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g]
[I3]dioxocins der Formel I beziehungsweise eines Gemisches derselben den Konfektionierungsmitteln erfolgen. Die Arzneimittelpräparate können das 2,10-

Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d.g][13]dioxocin der Formel I zweckmäßigerweise in Mengen von 10 bis 1000 mg enthalten. ,

Das ^lO-Dichlor-e-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][13]dioxocin der oben angegebenen Formel I wird dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise l.l-bis-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-äthan der Formel

OH

Λ Y

H
-C
CH

OH

'■. mit einer Dichloracctylverbindung der allgemeinen Formel

H O

Cl-C-C-U

Cl

(III)

Cf

Cl

worin R eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gegebenenfalls in Form eines Salzes desselben, in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und falls R nicht den Äthoxyrest darstellt, man anschließend entweder

a) das erhaltene 2,10-Dichlor-6-carboxy-l2-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin mit Ätha-M-al verestert

oder

b) eine erhaltene 2,10-Dichlor-6-alkoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d.g][l,3]dioxocin-Verbindung zum 2,IO-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-l2-methyl-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioxocin umestert und man gegebenenfalls das eis- und trans-Isomere aus einem erhaltenen Isomergemisch von 2,10-Dichlor-ö-äthoxycarbonyl-^-methyl-UH-dibenzo[d,g] [Ujdioxocin abtrennt.

Die Ausbeuten nach diesen Arbeitsweisen betragen etwa 16 bis 60% der Theorie.

Vorteilhafterweise wird als Base zur Bindung der während der Umsetzung entwickelten Salzsäure ein Alkalimetall, insbesondere Natriummetall, verwendet. Es können aber auch andere basische Materialien, vorzugsweise Alkalimetallalkoholate. Alkalimetallhydride beziehungsweise Alkalimetallhydroxyde, mit vorzüglichen Ergebnissen eingesetzt werden.

Als polares Lösungsmittel wird vorzugsweise Dimethylacetamid oder ein aliphatischer Alkohol, insbesondere Äthanol oder Butanol, verwendet. Sehr günstige Ergebnisse werden aber auch mit Wasser als Lösungsmittel erzielt.

Die An des erhaltenen Produktes hängt in beträchtlichem Maße von der Art des verwendeten Lösungsmittels ab. Wenn beispielsweise die Umsetzung mit Dichioressigsäure in einem äthanolischen Medium

Il

durchgeführt wird, wird außer der freien Säure eine große Menge des dem anwesenden Alkohol entsprechenden Esters gebildet. Daher ist es zur unmittelbaren Herstellung des erfindungsgemäßen 2,10-Diclilor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-l2H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocins zwecKmäßig, als Lösungsmittel Äthanol zu verwenden.

In einigen Fällen wird das 2,10-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g] [13]dioxocin der Formel I als Gemisch der cis-trans-lsomeren erhalten. Die reinen Isomeren sind aus diesen Gemischen durch bekannte Verfahrensweisen, wie Umkristallisation beziehungsweise Chromatographie, abtrennbar.

Das als Ausgangsverbindung zu verwendende 1.1-bis-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-äthan der Formel Il kann in bekannter Weise durch Umsetzung von Paraldehyd mit p-Chlorphenol (J. Am. Chem. Soc. 72, 837 [1950]) hergestellt werden und die ebenfalls als Ausgangsverbindungen des erlindungsgemäüen Verfahrens vci wendeten Dichloracelylverbindungen der Formel III sind bekannte Verbindungen (Z. Physik. Chem. 24,310 [1934]; |. Am. Chem. Soc. 70,4060 [1948]).

Beispiel I

Es wurden 33,6 g (0,119 Mol) l,t-bis-(7-Hydroxy-5-chiorphenyl)-äthan in 120 cm³ absolutem Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit metallischem Natrium versetzt. Dann wurde das Gemisch mit dem gebildeten Dinairiumsalz zum Sieden erhitzt und es wurden unter Rühren 17,0 g (0,119 Mol) Dichloressigsäureäthylester zugesetzt. Das Gemisch wurde hierauf 11 Stunden zum Sieden erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol wurden 10,0 g (23% der Theorie) 2,lO-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-l 2-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 140⁰C erhalten. Dieses Produkt stellte ein Isomerengemisch aus 70% der trans- und 30% der cis-lsomeren

Gewichtsanalyse in % für CuH
(Molekulargewicht: 367,234):

Berechnet: C 58,85, H 4,39, Cl 1934 gefunden: C 58,93, H 4,44, Cl 19,12.

Das reine trans^.lO-Dichlor-e-äthoxycarbonyl-nniethyl-12H-dibenzo[d,g][13]dioxocin wurde durch Umkristallisieren dieses Isomerengemisches aus Äthanol erhalten; Schmelzpunkt der Transverbindung: 149 bis 150° C. Durch Umkristallisieren des genannten Isomerengemisches aus Benzol wurde das reine cis-Isomere abgetrennt; dieses schmolz bei 187° bis 189° C.

Beispiel 2

Es wurden 2831 g (0,10 Mol) l,l-bis-(2-Hydroxy-5-ch!orphenyl)-äthan in 200 cm³ Dimethylacetamid gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydrid versetzt; dann wurden dem das Dinatriumsalz der Ausgangsverbindung enthaltenden Gemisch 15,09 g (0,10 Mol) dichloressigsaures Natrium zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden auf 100⁰C gehalten und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in 250 cm³ Wasser eingegossen. Nach dem Ansäuern des Gemisches mit einem Gemisch von Salzsäure und Wasser im Verhältnis von 1 :3 auf einen pH-Wert von 2 wurde das ausgeschiedene Produkt abfiltriert unci getrocknet. Dieses Produkt mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 100°C bestand aus einem Isomerengemisch mit einem Gehalt an 70% des trans-, und 30% des cis-lsomercn von 2,10-Dichlor-6-carboxy· 12-methyl-l2H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin. Das Isomerengemisch wurde aus einem Gemisch von Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff im Volumenverhältnis von 20 : 80 umkristallisiert, wodurch 5,5 g (16% der Theorie) in reines trans-2,10-Dichlor-6-carboxy-l2-methyl-12H-dibenzo[d,g][l,3]dioxocin mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 205⁰C erhalten wurden.

Gewichtsanalyse in % iürCinHuCljCh (Molekulargewicht: 339, 186):
" Berechnet: C 56,66, H 3,57, Cl 20,91, gefunden: C 56,48, H 4,07, Cl 20,97.

Zu einer Lösung von 33,92 g (0,10 Mol) des oben erhaltenen trau: -2,!Q- Dichlor-e-carhoxy-n-methyl-

.'!i l2H-dibenzo[d,gJ[l,3]dioxocins in 150 cm³ Chloroform wurden 15 cm³ Äthanol und 0,50 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß so lange zum Sieden erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abschied. Dann wurde die Lösung mit

:· 3 χ 50 cm³ einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und 2 χ 50 cm' Wasser extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 33,0 g

in (90% der Theorie) trans-2,IO-Dichlor-6-äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g][!,3]dioxocin mit einem Schmelzpunkt von 138 bis I4I°C.

Beispiel 3

r. Es wurden 158,4 g (0.56 Mol) l,l-bis-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-äthan in 950 cm³ n-Butanol gelöst und die Lösung wurde mit metallischem Natrium versetzt. Dann wurde das Gemisch mit dem gebildeten Dinatriumsalz zum Sieden erhitzt und es wurden 111,0 g (0,60 Mol)

j» Dichloressigsäure-n-butylester in kleinen Anteilen unter Erhitzen zum Sieden zugesetzt. Das Gemisch wurde hierauf 12 Stunden zum Sieden erhitzt und dann wurde das ausgeschiedene Salz abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Äthanol

4". wurden 89,0 g (40,5% der Theorie) trans-2.10-Dichlor-6-n-butoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,g] [13]dioxocin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95°C erhalten.

Gewichtsanalyse in % für C^HwCbO« "^>n (Molekulargewicht: 395,294):

Berechnet: C 60,77, H 5,10, Cl 17.94, gefunden: C 60,73, H 5,60. Cl 18,04.

Es wurden 89,0 g (0,225 Mol) wie vorstehend

v> beschrieben erhaltenes trans-2,10-Dichlor-6-n-butoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d.g][13]diexocin mit 1352 cm³ absolutem Äthanol und 45 cm³ einer 37%igen Salzsäure vermischt und das Gemisch wurde 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von 2 g

μ) Aktivkohle wurde die Suspension heiß filtriert, auf 5° C gekühlt und bei dieser Temperatur 1 Stunde lang stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden filtriert und mit kaltem Äthanol (von 5°C) gewaschen.

Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 63.4 g

h5 (76,7% der Theorie) schneeweißes trans-2,1O-DichIor-6-

äthoxycarbonyl-12-methyl-12H-dibenzo[d,gj [ 13]dioxocin mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 149° C erhalten.

Claims

Patentansprüche:

!^,lO-Dichlor-ö-äthoxycarbonyl-^-methyl-12H-dibenzo[d,g] [1,3]dioxocin der Formel

Il

C-O-C₂H₅
C