JPS5914007B2 - ４−トリフルオロメチル安息香酸誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安
息香酸、その２−アシル誘導体、特に酢酸およびオルト
燐酸エステル、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩
類、および血栓塞栓病に関連する心臓血管症状の治療に
使用することに関するものである。

血栓症の医学的問題は三つの異なった生理学的現象、即
ち血小板の凝集、凝固および繊維素症を含むことは知ら
れている。

従って、上記の一つまたはそれ以上の現象に活性を有す
る医薬は、血栓塞栓病に関する種々の臨床状況における
予防または治療的立場から有用である。

プーレ（ＰＯＯＬＥ）ＪＣＦ、 Ｊ、 Ａｔｈｅｒｏｓ
ｃｌ 、 Ｒｅｓ、１ ： ２５１．１９６１、および
フレミング（ＦＬＥＭＩＮＧ） 、ＪＳ。

Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｅｍ ｂｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ
ｓ、 ｉｎＨｅｉｎｚｅｌｍａｎ ＲＶｌＡｎｎｕａｌ
Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ、 ９、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒ
ｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １９７４、Ｐ、７５．
参照。

本発明の化合物は上記の生理学的手段、特に血小板の凝
集および血液凝固系に関与する或種の因子並びに繊維素
症に有効であることが判明した。

この事実から、本発明の化合物は血栓塞栓症の治療に有
用な薬剤である。

本発明の化合物は、次の一般式で表わされる。

〔上式中、Ｒは水素またはアシル基、特にアセチル基またはホスホノ基をそれぞれ示す〕

本発明は上記化合物の製造法も包含する。

その方法は次の通りである。

式 で示される２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安
息香酸は、式 で示される市販のｍ−）リフルオロメチルフェノールか
ら通常のコルベ・シュミット反応によって、加圧下に二
酸化炭素の存在下、炭酸カリウムと共に加熱して、上記
フェノールにカルボキシ基を導入することによって製造
することができる。

下記式 で示されるアセチル誘導体を製造するには、前記の２−
ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸をアセチ
ル化剤で処理することにより、またホスホノキシ誘導体
の場合にはホスホノ化剤と処理することにより行われる
。

アセチル化剤として好適なものは、酢酸無水物（（ＣＨ
３−ＣＯ）２０）、アセチルクロライド（ＣＨ３ＣＯＣ
１）あるいは高度の不飽和化合物である反応性ケテン（
ＣＨ２＝Ｃ＝Ｏ）である。

これらの反応は使用するアセチル化剤の性質により異な
った方法で行われる。

即ち、酢酸無水物を使用する場合には、２−ヒドロキシ
−４−トリフルオロメチル安息香酸をこの反応剤に直接
溶解する。

これに触媒を加えてもよい。

しかし、アセチルクロライドでアセチル化する場合には
不活性溶媒の存在下、副生物として生成する塩化水素と
結合する適当な塩基性物質の存在下に行うのが好ましい
。

ケテンでアセチル化する場合には、この反応剤を２−ヒ
ドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸の不活性溶
媒溶液に導入することによって反応せしめる。

次に、本発明を以下の実施例によって説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

実施例 １ ２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸の製
造 市販のｍ−トリフルオロメチルフェノール１６２．１１
（１モル）と無水炭酸カリウム４１４．６１’（３モル
）を均密に混和し、これを高圧反応容器に導入する。

これに４０気圧の圧力下、二酸化炭素を導入する。

この圧力は、１週間に亘り、温度を１９０℃に徐々に外
淵する間維持する。

この反応時間が終了後、反応混合物を室温に冷却し、圧
力を解く。

生成した固形物を３０００ＴｒＬｌの熱水および強アル
カリ溶液に溶解し、今後、未反応物を完全に除くために
エチルエーテル２５０ｍ１で２回抽出する。

水層を塩酸または硫酸を加えてｐＨ値が明確に酸性を示
すまで、注意深く酸性にすると、不溶性の２−ヒドロキ
シ−４−トリフルオロメチル安息香酸の沈澱が生成する
。

この固形物をｔ取し、冷水で充分に洗浄し、最後にエタ
ノール・水（１：１）の混液から２回再結晶を行う。

白色結晶性粉末１３＝ｌ（収率６５％）、融点１８０−
１８１℃、が得られる。

分析値 計算値（Ｃ８Ｈ５０３Ｆ３）： Ｃ：４６．６２％ Ｈ：２．４５％ ０：２３．２９％ Ｆ：２７．６５％ 実験値： Ｃ：４６．５１−４６．７０％ Ｈ： ２．４３−２．４５％ ０ ： ２３．３４−２３．１２％ Ｆ：２７．４１−２７．５３％ 水酸化ナトリウム滴定による当量： ２０６．２７−２０６．１８グ／ｅｑ （理論値２０６．１２２／ｅ（１） 実施例 ２ 酢酸無水物による２−アセトキシ−４−トリフルオロメ
チル安息香酸の製造 実施例１に記載の方法で得られる２−ヒドロキシ−４−
トリフルオロメチル安息香酸２０．６ Ｐ（０，１モル
）、酢酸無水物７０ｍ１および濃硫酸１５滴を５０−６
０℃に加温し、３０分間攪拌する。

反応混合物を室温に冷却し、冷水１５０ｍ１に加え攪拌
すると２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル安息香
酸が沈澱する。

これを沢取し、水洗し、低温で乾燥する。

生成物を石油エーテルとエーテルの混液から２回再結晶
する。

極めて純粋な白色結晶性固体１７．４２（収率７０％）
、融点１２０−１２２℃（徐々に加熱した場合）、また
は１１０−１１２℃（急激に加熱した場合）、が得られ
る。

分析値： 計算値（Ｃｌ０Ｈ７０４Ｆ３ ） ： Ｃ：４８．４０％ Ｈ：２．８４％ ０：２５．７９％ Ｆ：２２．９７％ 実験値： Ｃ：４８．２３−４８゜３０％ Ｈ：２．９０−２．７８％ ０： ２５．７０−２５．９６％ Ｆ ： ２３．０７−２３．１０％ 水酸化ナトリウム滴定による当量： ２４６．７９−２４７．９０２／ｅｑ （理論値： ２４８．１６Ｐ／ｅｑ） 遊離のフェノール基の定性分析は陰性である。

実施例 ３ アセチルクロライドによる２−アセトキシ−４−トリフ
ルオロメチル安息香酸の製造 実施例１に記載の方法によって得られる２−ヒドロキシ
−４−トリフルオロメチル安息香酸２０．６ ？ （ｏ
、１モ／ｌｚ）およびＳｙｍ −−７リジン１２．１
？ （０，１モ／ｌ、）を無水エーテ）Ｌｙ３００ｒｕ
ｌに溶解する。

この溶液を激しく攪拌し、アセチルクロライド８．６５
ｆ（０，１１モル）をゆっくりと滴下する。

発熱して反応混合物の熱が上昇するので、還流冷却器を
使用しなげればならない。

反応の副生物としてコリジン塩酸塩が生成し、白色固形
物として沈澱する。

今後、コリジン塩酸塩をｒ過し、ｒ液をＩＮ塩酸を使用
し分液沢斗によって洗浄し、次いで水を洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、室温で真空下溶媒を除去する。

残渣は粗製の２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル
安息香酸である。

これを石油エーテルとエーテルの混合液で２回再結晶し
て精製する。

かくして、純粋の白色結晶性固形物１６．６ｆ（収率６
７％）、融点１１９−１２１℃（徐々に加熱した場合）
、または１１０−１１３℃（急激に加熱した場合）、が
得られる。

分析値 計算値（Ｃｌ０Ｈ７０４Ｆｓ ） ： Ｃ：４８．４０％ Ｈ：２．８４％ ０：２５．７９％ Ｆ：２２．９７％ 実験値： Ｃ： ４８．４７−４８．２１％ Ｈ： ２．７０−２．９６％ ０ ： ２５．６３−２５．９２％ Ｆ： ２２．８１−２２．８７％ 水酸化ナトリウム滴定による尚量： ２４７．２８−２４．７．０２グ／ ｅ ｑ（理論値：
２４８．１６グ／ｅｑ ） 遊離のフェノール基の定性分析は陰性である。

生成したコリジン塩酸塩の沈澱を水酸化ナトリウムの濃
厚水溶液で処理し、次（・でエーテルで抽出し、蓋部し
て精製すると、充分に純粋なＳｙｍ−コリジンを高収率
で回収することができ、これを他の実験に使用すること
ができる。

実施例 ４ ケテンによる２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル
安息香酸の製造 高度に不飽和の反応性ケテン（ＣＨ２＝Ｃ＝Ｏ）は２−
ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸の遊離フ
ェノール基の活性水素と反応してアセチル誘導体を生成
する。

そのカルボキシ基は、次の構造式で示される混合無水物
を同時に生成する。

しかし、適当な操作条件下に反応を行えば、反応の初期
に生成する２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル安
息香酸の酢酸無水物から加水分解によって、遊離酸を直
接回収することができる。

この反応の過程から、アセチル化されるべき物質１モル
に対して、少くとも２モルのケテンを使用する必要があ
る。

そして、混合無水物の加水分解を行うために充分な水を
使用すべきである。

反応に必要なケテンは使用直前に新しく製造しなげれば
ならない。

これは適鴫な装置でアセトンを６５０−７５０℃の温度
にお℃・て分解することによって得ることができる。

更に詳細には、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチ
ル安息香酸２０．６９（０，１モル）を無水アセトン１
００ｍ１に溶解し、ガス発生器から加熱せずに溶液を通
しケテン蒸気８．２’Ｐ （０，２２モル）を沸騰せし
める。

つ℃・で、この反応混合物に水１５０ｍ１を加え、得ら
れる混濁溶液を室温で１夜放置する。

高純度の２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル安息
香酸が生成し、これをデ過して回収する。

かくして、白色結晶性粉末１１．０グ（収率４５％）が
得られる。

これは更に精製する必要はない。

母液から大部分のアセトンを室温で蒸発せしめることに
よって、多少不純な物質を更に回収することができる。

この物質は石油エーテルとエーテルの混液から再結晶す
ることによって精製される。

白色結晶性粉末７．Ｏｆ（収率２８％）が得られる。

かくして、この操作による全収率は７３％であり、両部
会の分析値は実施例２および３に示したものと同様であ
り、満足なものであった。

実施例 ５ ２−ホスホノキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸の
製造 この反応は、我々の出願中の米国特許出願に示した２−
ホスホノキシ安息香酸の製造法と同様の方法によって行
われる。

同様の理論的考察がこ（でも適用され得るが、しかし、
出発物質および目的物質の特有の物理化学的性質に従っ
て、異なった実験的条件を観察しなげればならない。

２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸５２
．５Ｐ（０，２５モル）を純粋な五塩化燐５２．１．Ｐ
（０，２５モル）と均密に混和する。

熱を発生して反応が進行する。

この間適当に湿気を防ぐ。

混合物が液化し初めると、激しく攪拌し、外部から加熱
して３０分間温度を６０−６５℃に保持する。

反応時間の終了後、反応混合物を迅かに水浴中で冷却し
、無水アセトンとベンゼン（１：２）の混液２００ｍ１
中に溶解する。

水１３．５Ｐ（０，７５モル）を旋回せしめながら徐々
に加え、ついで更に乾燥ベンゼン３００ｍ１を加える。

混合物を室温で１夜放置し、２−ホスホノキシ−４−ト
リフルオロメチル安息香酸の沈澱を完結せしめ、これを
沢取し、乾燥ベンゼンで洗浄し、粗製生成物によって吸
着された汚染塩酸を除去するために、アルカリ性脱水剤
によって、真空下で乾燥する。

生成物は、更にアセトンとベンゼン（１：２）の混液か
ら再結晶によって精製する。

白色結晶性固形物５１．５？（収率７２％）融点１５７
−１５９°Ｃ１が得られる。

分析値： 計算値（Ｃ８Ｈ６０６Ｆ３Ｐ）： Ｃ：３３．５９％ Ｈ：２．１１％ ０：３３．５５％ Ｆ：１９．９２％ Ｐ：１０．８３％ 実験値： Ｃ： ３３．４７−３３．５１％ Ｈ： ２．１０−２．１４％ ０： ３３．２３−３３．５８％ Ｆ： ２０．０７−１９．８５％ Ｐ ：１０．７１−１０．８９％ 遊離のフェノール基およびクロールイオンの定性分析は
陰性であった。

実験的および臨床的薬理 血小板凝集に関する効果 アデノシンジホスフエイト（ＡＤＰ）１，２、コラーゲ
ン３またはエピネフリン４の血小板凝集５゜６における
効果は脈管内血栓症７の開始剤として確認せられている
。

マーカス（ＭＡＲＣＵＳ、ＡＪ、）Ｔｈｅ Ｐｈｙ ｓ
ｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ
。

Ｌｏｎｄｏｎ、Ｇｒｕｎｅ ａｎｄ ５ｔｒａｔｔｏｎ
ｅｄ、１９６５、（１）、ガードナー（ＧＡＡＤＮＥ
Ｒ，Ａ、） 弥Ｎａｔｕｒｅ ２０２ ： ９０
９．１９６５、（２）；７グ：ｘ−ス（ＨＩＪＧＵＥＳ
、Ｊ、Ｃ，Ｒ，） Ｓｏｃ 、Ｂｉｏｌ 。

（Ｐａｒｉｓ ） １５４ ： ８６６．１９６０、
（３）；ミ／１／ス（ＭＩＬＬＳ、 ＤＣＢ 、 ）
Ｊ 、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｌｏｎｄｏｎ 。

１９３ ： ４４３．１９６７、（４）；ガードナー（
ＧＡＡＤＮＥＲ，Ａ、 ） Ｎａｔｕｒｅ、 １９２
： ５３１．１９６１、（５）；フエニケル（ＦＥＮＩ
ＣＨＥＬ。

ＲＬ、 ） Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、
２３ ： ３２７３．１９７４、（６）；バスラム（Ｈ
ＡＳＬＡＭ、ＲＪ、）Ｎａｔｕｒｅ１２０２ ： ７６
５．１９６４、（７）；ボーンおよびりｏス（ＢＯＲＮ
ａｎｄ ＣＲＯ８Ｓ）Ｊ。

Ｐｈｙｓｉｏｌ 、Ｌｏｎｄ、１６８ ： １７８．１
９６３、（８）、参照。

ＡＤＰ、コラーゲン、エピネフリン等の凝集剤によって
惹起された血小板凝集に対して、試験管内試験にお℃・
て、本発明の化合物は強力な抑制作用を有することが立
証された。

ボーンおよびりｏ ス（ＢＯＲＮ ａｎｄ ＣＲＯ８Ｓ
）（８）の方法に従い、ラットおよび人血漿を用℃・て
、血小板の凝集を測定した。

その結果は下記の表Ｉおよび表■に要約される。

上表中、 ＰＣ：血漿濃度 ＰＡＩ ：血小板凝集の抑制 ＊：コントロールにつ℃・ての抑制パーセントはマツケ
ンシー （ＭｃＫｅｎｇｉｅ ）Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅ
ｘｐ、Ｂｉｏｌ ０Ｍｅｄ、 １３７ ： ６６２．
１９７１、に記載の方法を使用した。

＊＊：ラットにおけるエピネフリンの実験は省略した。

それは他の著者と同様に、我々はエピネフリンはラット
の血小板に影響しないことを見出したからである（カル
キンス（ＣＡＬＫＩＮＳ Ｊ、）、Ｊ、５ ： ２９
２ ：１９７４）。

上表中、 ＰＣ：血漿濃度 ＰＡＩ ：血小板凝集の抑制 宋：抑制のパーセントはマツケンジー（Ｍｃｋｅｎｇｉ
ｅ ） Ｐ ｒｏｅ 、 Ｓ ｏｃ 、Ｅｘｐ 。

Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、 １３７ ： ６６２．１９７１、
に記載の方法を使用して計算した。

上記の試験管内試験により、表に示した３化合物がラッ
トおよび人の血小板凝集に明確な抑制効果を有すること
が示された。

そして、３化合物の間に顕著な差違はなかった。

上記の結果から、並びに生体内試験に先立ち、ラットに
つ℃・て急性毒性および胃許容性試験を行った。

２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸は胃
粘膜の出血並びに消化性潰瘍を含む重い胃腸障害を発生
した。

これは化合物中の遊離のフェノール基によるものである
。

この理由により、この化合物は後の生体内試験から除外
した。

しかし、他の２つの化合物は良好な耐性を有し、満足な
低い急性毒性値が見出された（何れの化合物も約５００
ｍ９／ｋｇ）。

人の生体内試験において、上記２種の化合物を同相幽量
、即ち２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル安息香
酸２００η１日３回、および２−ホスホノキシ−４−ト
リフルオロメチル安息香酸２４８１ｎ９．１日３回を６
日間連続経ロ投与した。

試験の初日、４日目、７日目に、血液を採取し、ＡＤＰ
、エピネフリンおよびコラーゲンで惹起された血小板の
凝集を上記のボーン（ＢＯＲＮ）の方法に従って測定し
た。

その結果は表■および表■に要約した。

上表中、 未 数値は血小板の不可逆的凝集の起る濃度（μＭ）を
意味する。

Ａ：２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸
Ｂ：２−ホスホノキシ−４−トリフルオロメチル安息香
酸上表中、 ＊ 対照に関する時間延長の増加およびＸ並びにＹの減
少は血小板の凝集に対する抑制効果を示している（第１
図参照）。

Ａ：２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸
Ｂ：２−ホスホノキシ−４−トリフルオロメチル安息香
酸上記の表から、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメ
チル安息香酸のホスホノ誘導体は人の血小板凝集に生体
内試験において僅かな活性を示すにすぎないが、アセチ
ル誘導体は遥かに有効であることが示された。

血液凝固および繊維素症における効果 血液凝固の変形も血栓性疾患の発生に重要な役割を演じ
ることが明らかである。

実際に、抗凝固剤は多く使用され、何十年間の臨床研究
で抗凝固剤が血栓症および血栓塞栓症合併症の発生を減
少させることが示されている。

この抗凝固剤による治療は、安全な長期治療に使用する
僅かな可能性はあるが毒性の強℃・、危険な物質（ヘパ
リン、クマリン、蛇毒等）を含んでいた。

モーゼル（ＭＯ８ＥＲ，ＫＭ）、Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂ
ｏｔｉｃ ａｎｄＴｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ ｄｒｕｇ
ｓ、 ｉｎ Ｒｕｂｉｎ ＡＡ ｅｄ。

５ｅａｒｃｈ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ、Ｍａｒｋ
ｅｌ ＤｅｋｋｅｒＩｎｃ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９
７２ ｐ、 ３１３ ：フレーミング（ＦＬＥＭＩＮ
Ｇ、 ＪＳ 、 ） 、Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ
ａｇｅｎｔｓ 、 ｉｎ Ｈｅｉｎｚｅｌｍａｎ Ｒ
Ｖ、ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ、９、Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １Ｎｅｗ Ｙｏｒｋｌｌ ９７
４、ｐ。

７５、およびブレディン（ＢＲＥＤＤＩＮ、Ｋ）Ｐｒｏ
ｐｈｙｌａｘｉｓ ｏｆ Ａｒｔｅｒｉａｌ ａｎｄ
ＶｅｎｏｕｓＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｂｙ Ｉｎｈｉｂ
ｉｔｏｒｓ ｏｆ ＰｌａｔｅｌｅｔＡｇｇｒｅｇａ
ｔｉｏｎ、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ５９ （５ｕｐｐ
、 ） ：２３９．１９７４参照。

血栓が増殖するか否かを測定する要因の一つは血液の繊
維素溶解活性の程度である。

従って、繊維素溶解活性の増強は、血栓塞栓症治療の分
野における望ましい目標である。

トーツス（ＴＨＯＭＡＳ、ＤＰ）、Ｔｈｅ Ｃ１１ｎｉ
ｃａｌ ｕｓｅ ｏｆＡｎｔｉ −Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉ
ｃ ｄｒｕｇｓ、Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄＲｅｓｕ
ｌｔｓ、、ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ＩＶ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ
４ ｔｈ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｙｍｐｏ
ｓｉｕｍ ｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ。

Ｎｏｏｒｄｗｉｊｋｅｒｈｏｕｔ １９７４、Ｅ １
ｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ Ｃｏ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ｐ。

１７３参照。

従って、本発明の化合物の潜在的抗凝固性活性および繊
維素分解活性につ℃・ても研究した。

この目的のために、人の生化学的抗凝集作用の測定に使
用したものと同じ血液サンプルで、次のパラメーターを
試験した。

凝血時間、出血時間（Ｄｕｋｅｔｅｓｔ ）、止血テス
ト、パロット・テスト（Ｐａｒｒｏｔ’ｓ ｔｅｓｔ
）、血漿プロトロンビン・テスト（Ｑｕｉｃｋ ｔｅｓ
ｔ ）、活性化部分トロンポプラスティン・テス）（Ａ
ＰＴＴ） 、活性カオリン・テスト、ハウエ／Ｌ／−テ
スト（Ｈｏｗｅｌｌ’ｓ ｔｅｓｔ ）、血清プロトロ
ンビン・タイム、オイグロビン分解タイム、フォノ・カ
ウラ・テスト（ＶｏｎＫａｕｌａ ’ ｓ ｔｅｓｔ
）、フィブリノーゲンの分解生成物（ＤＰＦ）、血小板
数、血餅収縮、ヘマトクリットおよび血栓弾性描写（ｔ
ｈｒｏｍｂｏｅｌａｓｔｏｇｒａｍ）。

その結果は表■に示す通りである。

これらの結果により、２−ヒドロキシ−４−トリフルオ
ロメチル安息香酸のアセチル誘導体およびホスホノ誘導
体は、共に抗凝固作用に影響を及ぼし、血液の繊維素分
解活性を増強することが立証され、両者の差はアセチル
誘導体が優れていることが示された。

＊：この表は２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル
安息香酸で処理した９人、および２−ホスホノキシ−４
−トリフルオロメチル安息香酸で処理した６人につ℃・
て得られた平均値（±ｓ、ｅ、ｍ）を示すものである。

コントロールに比較して、パラメーター１および２の平
均値の増加、およびパラメーター５．６．７．８．９．
１０および１１の平均値の減少は血液凝固および繊維素
分解におし・て、薬剤の抑制効果を意味する。

宋宋：コントロールに比較して、ｒおよびｋの値の増加
は、血液凝固および血小板の凝集におし・て抑制効果を
示す。

これらの指標は第２図に示す通りであり、正常なトロン
ボエラストグラムに相描する。

多くの化合物が試験管内試験では活性があっても、吸収
が少いこと、新陳代謝が早いこと、或いは望ましくない
副作用の存在等により、生体内試験では度々有効性が失
われることはよく知られている。

試験を実施した３種の化合物は生体内試験で明確な活性
を持っている。

しかし、その生体内活性、および副作用の比較を考慮す
ると、４−トリフルオロメチル安息香酸の２−アセトキ
シ誘導体が治療用に最も好適であると思われる。

しかし、その化合物または製剤につし・て当初観察され
た欠点は、例えば腸溶被覆、塩化によるｐＨ調整、粒子
の微細化等の特殊な薬学技術的過程によって取除くこと
ができる。

このようにして、何れの化合物も最高の有効性と最も少
い副作用の発生のために、異なった薬学技術的操作を施
すべきである。

上記３種の化合物は何れも固体であり、類似の物理的性
質を持っているので、下記の薬学的製剤は３種の化合物
の何れの場合にも同様に適用することができる。

すべての場合に、適尚な賦形剤、甘味剤、香料または必
要ならば防腐剤を、次に示す実施例のように使用するこ
とができる。

Ａ 経口用製剤 固形の製剤の場合には通常の単位用量は ′１００１ｎ９ないし、４００〜、好ましくは２００■
ないし３００１ｎ９である。

同様にシロップの場合も通常の単位用量は１００〜ない
し４００〜、好ましくは２００〜ないし３００〜である
。

（ａ） ２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安
息香酸使用 この化合物は胃粘膜の刺戟作用があるので、製剤を製造
する際に、上部消化管粘膜に直接接触しないように注意
しなげればならない。

そのために、腸溶製剤（腸内でのみ溶解）、またはｐＨ
を調整した製剤を使用しなげればならない。

実施例 ６ 腸溶カプセル ２−ヒト・キシ−４−トリフルレオ ２００７％口メチ
ル安息香酸 使用する腸溶カプセルは胃液に３７℃で２時間抵抗を示
す。

実施例 ７ 腸溶錠 ２−ヒト・キシ−４−トリフルオ・ ２００７１１＆メ
チル安息香酸 打錠後、錠剤を先づシロップの層で被覆し、次にコロジ
オンおよびカーボワックス（平均分子量１０００のポリ
エチレングリコールの混合物）、次に、更にユードラギ
ットＬ （Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ）（メタアクリル酸
およびそのエステルの陰イオン性ポリマー）で被覆する
。

実施例 ８ シロップ 蔗糖 ４０．００２ サッカリン ｓｏ、ｏｏグ（ｂ
） ２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル安息香
酸使用 実施例 ９ ゼラチンカプセル ラクトース 適量 １カプセルとする。

実施例 １０ 錠剤または糖衣錠 マグネシウムステアレート 適量 １錠とする。

（ｃ） ２−ホスホノ−４−トリフルオロメチル安息
香酸使用 活性の持続のために、この化合物の用量を増加した。

実施例 １１ ゼラチンカプセル ラクトース 適量 １カプセルとする。

実施例 １２ 錠剤または糖衣錠 実施例 １３ 薬包（５ａｃｈｅｔ ） Ｂ 直腸用製剤 （ａ）２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル安息香
酸使用 直腸からの吸収は少いので、粒子の大きさが特に重要で
ある。

物質を事前に微細化しておくと吸収が増強される。

実施例 １４ 坐剤 局所不耐性を除くために、１坐剤に１０〜のリドカイン
を添加してもよい。

一般に、大人１日の用量は１〜６単位量（カプセル、錠
剤、糖衣錠、包、坐剤）、またはシロップ１〜６．５匙
である。

上記のことは、更に解析しなくても、本発明の要旨を充
分に明らかにし、通常の知識を適用して、第三者が公知
技術から、本発明の一般的並びに特殊な必須の特徴を正
しく構成し、特徴を失わずに容易に種々応用することが
できるであろう

【図面の簡単な説明】

第１図はコラーゲンで惹起された人の血小板凝集の典型
的な曲線を示すグラフである。 表■に使用したパラメーターの指標を示す（ｘ、ｙおよ
びＤＥＬＡＹ（延長））。 第２図は、人のトロンボエラストグラムであり、ａは血
小板の多い血漿、ｂは血液、Ｃは血小板の少ない血漿で
ある。 ｒおよびｋの値（表Ｖのパラメーター１５）は血液すに
相当し、その指標は図面に示されている。 ４７−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｒは水素、アシル基またはホスホノ基を示す）
   で表わされる４−トリフルオロメチル安息香酸誘導体ま
   たは薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として
   含有することを特徴とする血栓塞栓症用医薬組成物。 ２４−）’Ｊフルオロメチル安息香酸誘導体が式：で表
   わされる第１項記載の医薬組成物。 ３ Ｒが水素である第１項記載の医薬組成物。 ４ Ｒがホスホノ基である第１項記載の医薬組成物。 ５ 剤型がカプセル、錠剤、糖衣錠または坐剤であり、
   各単位体に有効成分が２００〜３００ｍ９含有される第
   １項または第２項記載の医薬組成物。 ６ 剤型がシロップであり、１００ＴＬｌ中有効成分が
   約４〜５２含有される第１項または第２項記載の医薬組
   成物。