DE2634910B2 - Quartäre 1-Benzylimidazo [1,2-a] piridiniumsalze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung - Google Patents
Quartäre 1-Benzylimidazo [1,2-a] piridiniumsalze und diese enthaltende pharmazeutische ZubereitungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen wiedergegebenen Gegenstände.
Χθ ist vorzugsweise ein Chlor-.Brom- oder lodion
oder das Sulfation. Weitere Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Anionen Χθ sind das Nitrat-,
Phosphat-, Alkanoat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Succinat- und Maleation.
Die erfindungsgemäßen Salze sind parenteral und oral wirksame, den Blutzuckerspiegel herabsetzende
Wirkstoffe.
Im Gegensatz zu Insulin, welches üblicherweise subkutan verabreicht wird, sind die meisten zur oralen
Behandlung von Diabetes brauchbaren Wirkstoffe die Sulfonylharnstoffe, von denen sich viele auf dem Markt
befinden. Ferner werden auch Biguanide entweder allein oder in Kombination mit Sulfonylhamstoffen bei
der Behandlung dieser Erkrankung verwendet.
Neuerdings wurde aus BE 7 43 510 und DE-OS
19 64 282 bekannt, daß 1 -substituierte 3-(2-Pyrimidinyl)-iniidazoliumsalze
als hypoglycämische Mittel wirksam sind. Aus JA 73 05 899 ist die Herstellung von
Pyridiniumpyrazin und seine Verwendung als Mittel zur Erniedrigung des Blutzucker- und freien Fettsäurespiegels
bekannt. In Journ. Med.Chem., 15,Seite 1326(1972)
wird über die hypoglycämische Wirksamkeit einer Anzahl von Azolylpyridiniumsalzen berichtet, während
aus US 38 60 718 die Verwendung von Imidazole, I-b]thiazoliumsalzen als Mittel zur Erniedrigung des
Blutzuckerspiegels bekannt ist
233-Trimethylbenzimidiazo[2,l-b]thiazoliumjodid
wurde gemäß Journ. Am. Chem. Soo, 79, Seite 5710 (1957], und Imidazo[2,l-b]thiazolium gemäß Journ.
Pharm. Soc, Japan, 57, Seite 1050 (1937) [vgl. C. A. 32,
Seite 3398 (1938)] sowie nach Chem. Ber, 88, Seite 1109
(1955)[vgL Q A. 50, Seite 13 911 (1956)] hergestellt
Aus Dissertation Abstracts, 68—11, 711 ist die
ίο Synthese von Imidazo[l,5-a]pyridinmethojodid bekannt,
während in Journ. Heterocyclic Chem, 2, Seite 331 (1965) über die Herstellung von
1 Ä3-TrimethyUmidazo[l ,2-a]pyri-
diniumbromid,
1 -Methyl-2-phenylimidazo[l ,2-a]pyri-
1 -Methyl-2-phenylimidazo[l ,2-a]pyri-
diniumbromid,
l-phenyI-2-methylimidazo[l,2-a]piri-
l-phenyI-2-methylimidazo[l,2-a]piri-
diniumbromid,
I -Phenylimidazo[l ^-alpyridiniumperchlorat,
l-Methylimidazo[l^-a]pyridiniumperchlorat,
1 -Benzyl-2-phenyiin-iidazö[ 1 ^-a]pyriuiniurn-
l-Methylimidazo[l^-a]pyridiniumperchlorat,
1 -Benzyl-2-phenyiin-iidazö[ 1 ^-a]pyriuiniurn-
bromid sowie
l-Benzyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyri-
l-Benzyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyri-
diniumbromid
berichtet wird.
berichtet wird.
Ebenfalls als Antidiabetika brauchbar sind die bekannten l-Benzyl-2-phenylimidazo[l,2-a]pyridinium-
und l-Methyl-2-phenylimidazo[l,2-a]pyridiniumsalze,
bei denen das Anion ein pharmazeutisch brauchbares ist
Die erfindungsgemäßen quartären Salze, welche als hypoglycämische Wirkstoffe bei Säugetieren brauchbar
sind, können entweder einzeln oder als Gemische zu therapeutischen Zwecken verabreicht werden. Sie
j5 können allein verabreicht werden, jedoch werden sie in
der Regel mit ein^m pharmazeutischen Träger verabreicht, welcher aufgrund des gewählten Verabreichungsweges
und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird.
Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt:
An nüchtern gehaltenen männlichen Meerschweinchen wurden die hypoglycämische Wirksamkeit und
Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung 1-Benzylimidazo[l,2-a]pyridiniumchlorid
ermittelt und mit denjenigen des im Handel befindlichen Antidiabetikums Phenyläthylbiguanid verglichen; die Ergebnisse, welche
in nachfolgender Tabelle zusammengestellt sind, zeigen die Überlegenheit dererfindungsgem?ßen Verbindung.
Verbindung
A | B |
Minimale | LD50, i. ρ |
hypoglycäm. | nüchtern |
Wirkungsdosis, | |
i. p. | |
(mg/kg) | (mg/kg) |
LD50, i.P-,
nach Glukoseverabreichung
nach Glukoseverabreichung
(mg/kg)
B
A
A
1-Benzylimidazo-
11,2-alpyridiniumchlorid
Phenyläthylbiguanid
(Vergleich)
IO 30-35
12 18-25
50-60
30-40
30-40
3,3
1,8
1,8
5,5
2,9
2,9
Das therapeutische Verhältnis ist für die erfindungsgemäße Verbindung sowohl bei Meerschweinchen, die
nüchtern waren, als auch solchen, denen Glukose verabreicht worden war, erheblich günstiger.
Die erfindungsgemäßen quartären Salze können durch Umsetzung eines Benzylhalogenids mit Imidazo^
,2-a]pyridin nach folgendem Reaktionsschemai erhalten werden, wobei X ein Halogenatom bedeutet:
1 + QH5-CH2-X
N-CH2-QH5 X'
I—.—I
Diese Umsetzung kann zwischen äquimolaren Mengen
der beiden Reagentien entweder in Ab- oder
Anwesenheit eines geeigneten reaktionsinerten !Lösungsmittels
durchgeführt werden. Wenn die Umüetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, kann ein
großer Überschuß an dem Halogenid verwendet werden, welches unter diesen Bedingungen sowohl als
Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel dient.
Unter einem reaktionsinerten Lösungsmittel wird ein solches verstanden, das nicht in merklichem Ausmaß mit
dem Produkt ociir den Reaktionsteilnehmern unter den
Reakiiönsbedingungen eine Reaktion eingeht. Die für
die Auflösung der zu den quartären Verbindungen führenden Reaktionsteilnehmer geeigneten Lösungsmittel
können von verschiedener Art sein; Beispiele hierfür sind niedere Alkanoie, niedere Alkynitrile,
Di-(niedrig-alkyl)-ketone, cyclische Äther und Di-{niedrig-alkyl)-äther
sowie flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe. Das für diese Umsetzung bevorzugte Lösungsmittel
ist Acetonitril.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch; sie hängt von der
Temperatur, Konzentration der Reagentien und der diesen eigenen Reaktionsfähigkeit ab. Wenn Wasserdampfbadtemperaturen
angewandt werden, erfordert die Vervollständigung der Uinsetz"jig in der Regel
lediglich ein Erwärmen über Nacht js
Das Produkt wird durch Abkühlen des Reaktionsgemisches zum Herbeiführen der Kristallisation abgetrennt,
oder durch ein anfängliches Einengen des Reaktionsgemisches und nachfolgendes Abkühlen sowie
Zugabe eines zweiten Lösungsmittels, um die Kristallisation hervorzurufen. Eine weitere Reinigung
des Endproduktes wird durch Verreiben oder durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmitlei
erleichtert.
Die Bildung der quartären Salze wird vorzugsweise mit einem Benzylhalogenid bewirkt, bei dem X ein
Brom, Chlor oder Jodatom ist Nach der Isolierung dieser Salze kann die Art des Substituenten X verändert
werden, indem man zuerst eine wäßrige Lösung des quartären Halogenids mit einem Äquivalent Silberoxid
behandelt, das ausgefällte Silberhalogenid abgetrennt und die wäßrige Lösung der quartären Base mit
zumindest einem Äquivalent einer entsprechendien Säure HX behandelt.
Ein anderes Salz kann jedoch auch erhalten werden, π
indem man eine Salzlösung durch eine Kolonne mit einem basischen Ionenaustauscherharz leitet und das
Eluat sodann mit einer ande ren Säure behandelt
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. <,o
Beispiel i
l-Benzylimidazo[l,2-a]pyridiniumbromid
l-Benzylimidazo[l,2-a]pyridiniumbromid
A) Imidazo[l,2-a]pyridin
Ein Gemisch von 47 g 2-Aminopyridin, 120 g einer
45%igen Chloracetaldehydlösung in Wasser und 50,4 g Natriumbicarbonat in 400 ml wasserfreiem Äthanol und
100 ml Wasser wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit
900 ml Wasser behandelt und dreimal mit 700 ml Diäthyläther extrahiert Die vereinten Extrakte wurden
über Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt Die Destillation ergab 18,8 g des gewünchten
Ausgangsproduktes als hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von 70°C/0,02 Torr.
B) t-Benzylimidazo[l,2-a]pyridiniumbromid
1,77 g iffiidazo[l,2-äjpjridiii in 40 mi Acetonitril
wurden mit 3,42 g «-Bromtoluol versetzt, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß
erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, und die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert Umkristallisierung
des Rohproduktes aus Acetonitril führte zum reinen Produkt als weißem Feststoff mit einem
Schmelzpunkt von 169 bis 17IcC(AuEbeute: 2,33 g).
Analyse: (Ci4Hi3N2Br)
Ber.: C 58,2, H 4,5, N 9,7%;
gef.: C 58,1, H 4,5, N 9,7%.
gef.: C 58,1, H 4,5, N 9,7%.
Weitere quartäre 1-Benzylimidazo-[l,2-a]pyridinium£alze
Eine lonenaustauschersäule mit den Abmessungen von etwa 2,5 χ 61 cm wurde mit einem handelsüblichen
quartären Amin-Anionenaustauscher, vernetzt mit Divinylbenzol, in einer 2 normalen wäßrigen Natriumhydroxidlösimg
gepackt. Die Kolonne wurde sorgfältig nacheinander mit 3 1 1 normaler wäßriger Natriumhydroxidlösung,
3 I 5 Normaler wäßriger Natriumhydroxid-, 2 12,5 normaler wäßriger Natriumhydroxid- und 3 I
5 Formaler wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Kolonne wurde sodann mit entionisiertem
Wasser so lange gewaschen, bis die Waschwässer gegenüber pH-Papier neutral waren.
Sulfat
1 g l-Benzylimidazo[l,2-a]pyridiniumbromid, gelöst in Wasser, durch die wie zuvor beschrieben hergestellte
Säule geleitet. Sodann wurde entionisiertes Wasser durch die Säule so lange geleitet, bis alle Maltionen, die
gegenüber pH-Papier basisch waren, gesammelt waren. Diese vereinten basischen Fraktionen (50 ml) wurden
mit 170 mg Schwefelsäure versetzt, und die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft, wobei 680 mg Rückstand mit einem Schmelzpunkt von 257°C erhalten wurden.
Analyse: (C28H26N4O4S)
Ber.: C 65,4, H 5,1, N 10,9%;
gef.: C 65,3, H 5,0, N 10.5"/.».
gef.: C 65,3, H 5,0, N 10.5"/.».
5 6
Jodid Tosylat
Nach dem gleichen Verfahren wurden aus 850 mg Nach dem gleichen Verfahren wurden aus 8SO mg
l-BenzyHmidazo[l,2-a]pyridmiumbromid 870 mg ent- l-Benzylimidazo[l,2-a]pyridiniumbromid 850 mg des
sprechendes Jodid mii einem Schmelzpunkt von r>
entsprechenden Tosylats mit einem Schmelzpunkt von
134-136°Cerhalten. 156bis 158° C erhalten.
Analyse: (Ci4H I3N3]) Analyse: (C2i H20O3N2S)
Ber.: C 50,0, H 3,9, N 8,3%; Bere.:C663, H 53, N 7,4%;
gef.: C 493, H 3,9, N 8,1%. in gef.: C 653. H 53, N 7,4%.
Claims (2)
1. Quartäre l-Benzylimidazo [1,2-a] pyridiniumsalze
der allgemeinen Formel
worin Xe ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion
ist
2. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1
als Wirkstoff und übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthält.
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |