DE2055889C2 - 2-Alkyl-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Alkyl-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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Description

worin R und R' die obengenannten Bedeutungen haben und an das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom gebunden sein kann, der Cyclisierungsreaktion in an sich bekannter Weise unterwirft und in Fällen, in denen an das Stickstoffatom in 5-StelIung des erhaltenen Produktes ein Sauerstoffatom gebunden ist, das erhaltene Produkt mit einem Desoxydationsmittel behandelt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen vate der Formel (I) können nach dem folgenden dargelegten Gegenstände. Verfahren hergestellt werden.
Die 2-Alkyl-s-triazolo[l ,5-aJl ,4]benzodiazepinderi-
Cyclisierung
(Π)
(D
Hierin haben R und R' die obengenannten Bedeutungen, und das Stickstoffatom in 4-Stellung der Formel (II) und an der 5-Stellung der Formel (I) trägt gegebenenfalls ein Sauerstoffatom.
Das 2-(subst.-Amidino)-1,4-benzodiazepinderivat der Formel (II) wird der Cyclisierungsreaktion unterworfen. Die Cyclisierungsreaktion wird durchgeführt, indem die Verbindung (II) mit einem geeigneten Oxidationsmittel behandelt wird. Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Bleitetraacetat und Salze von unterhalogenigen Säuren (z. B. rias Natrium- oder Kaliumsalz von unterchloriger Säure und unterbromiger Säure). Das Oxydationsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2 Mol-Äquivalent pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet.
Die Cyclisierungsreaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel wird in Abhängigkeit von der Art der Oxydationsmittel und der Verbindungen (II) gewählt. Beispielsweise werden bei Verwendung eines Salzes einer unterhalogenigen Säure vorzugsweise Alkohole (z. B. Methanol und Äthanol) verwendet. Bei Verwendung von Bleitetraacetat werden Essigsäure, Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol und Toluol) und deren Gemische bevorzugt. Im allgemeinen wird die Cyclisie-
bo irungsreaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 300C durchgeführt, jedoch kann auch bei einer Temperatur außerhalb dieses Bereiches gearbeitet werden.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten
b5 2-Alkyl-s-triazolo[1,5-aIl,4]benzodiazepinderivate der Formel (I) können in der gewünschten Reinheit nach an sich bekannten üblichen Verfahren, z. B. durch Umkristallisation, isoliert werden. Die Verbindungen (I)
enthalten basische Stickstoffatome und können daher in Form geeigneter Salze (z.B. als Hydrochlorid und Sulfat) gewonnen werden. Die vorstehend beschriebene Folge von Reaktionen kann stufenweise oder auf einmal durchgeführt werden.
Wenn bei der Cyclisierung ein 5-N-Oxyd der Verbindung (I) erhalten wird, wird dieses Sauerstoffatom durch Reduktion mit einem geeigneten Desoxydationsmittel wie Phosphortrihalogenid (z. B. Phosphortrichlorid) oder durch katalytische Hydrierung entfernt.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen (I) und ihre Säureadditions-
salze sind Verbindungen, die bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, z. B. eine muskelerschlaffende, antikonvulsive, sedierende und hypnotische Wirkung, haben und wertvolle Medikamente, z. B. Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva, Tranquilizer und Schlafmittel, sind.
Die folgenden Vergleichsversuche wurden durchgeführt:
Vergleich der biologischen Aktivitäten zwischen einer Vergleichsverbindung und Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Maus (EDsomg/kg per os).
Chemische Struktur
Psychosedative Muskel-
und antikonvulsive relaxierende
Wirksamkeit Wirkung**)
Antipentamelhylen- Traktion (B)
tetrüzol-EfTekt (A)*)
Kontrollverbindung
(A)
NO
0,8 (B/A: 1,00) 0,8
Verbindungen gemäß der Erfindung
(B)
6,6 (B/A: 5,76) 38
(C)
CH3
22,7 (B/A: 1,36) 31
Fortsetzung
Chemische Struktur
Psychosedative Muskei-
und antikonvulsive relaxierende
Wirksamkeit Wirkung**)
Antipentamethylen- Traktion (B)
tetrazol-Eflekt (A)*)
Verbindungen gemäß der Erfindung
(D)
CH3
NO
Verbindung
LD50 (mg/kg bei Mäusen, intraperitoneal)
Verbindung (A)
Verbindung (B)
Verbindung (C)
275
>500
>500
*) Antipentamethylentetrazol-Effekt:
Der Antimetrazol-Test wurde 45 Minuten nach der oralen Verabfolgung der Testverbindung bei einem Minimum von fünf verschiedenen Dosen an Gruppen von 8 Mäusen ausgeführt. Die ED50 wird als diejenige Dosis berechnet, die bei der Hälfte der Mäuse für 1,2 (B/A: 3,9) 4,7
1 Stunde nach der Pentamethylentetrazol-Verabfolgung (150 mg/kg, se) das krampfartige Ausstrecken der hinteren Gliedmaßen verhindert. Die Antipentamethylentetrazol-Aktivität ist die empfindlichste Bestimmung der Wirkung der Benzodiazepine; es wird pestuliert, daß sie mit dem klinisch beobachteten sog. »Anti-Ängstlichkeitseffekt« korreliert (G. Zbinden und L. O. Randall in »Advances in Pharmacology«, Vol. 5, Garattini und P. A. Shore, Ed., Academic Press Inc., New York, N. Y., 1967, Seite 213).
Muskelrelaxierende Wirkung:
Die muskelrelaxierende Wirkung wird aus der Zahl der Mäuse bestimmt, die innerhalb 30 Sekunden nach Aufhängen mit den Vorderpfoten an einer Horizontalen herunterfielen.
Die Verbindungen (I) und ihre Salze mit Säuren werden oral oder parenteral als solche oder gegebenenfalls in Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger in geeigneter pharmazeutischer Form, z. B. als Pulver, Granulat, Tabletten und Injektionslösungen, verabreicht. Die zu verabreichende Menge hängt von der Art der Verbindung, dem Krankheitsbild u. dgl. ab und beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 30 mg/Tag für den Erwachsenen bei oraler Verabreichung.
In den folgenden Herstellungsbeispiele.i und Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 2 Teilen 2-Acetoamidino-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in 100 Raumteilen bo Benzol werden 1,2 Raumteile Eisessig gegeben, worauf allmählich 2,9 Teile Bleitetraacetat zugesetzt werden. Das Gemisch wird nach etwa 20 Minuten mit Wasser gemischt. Die Benzolschicht wird entfernt. Die Wasserschicht wird weiter mit Benzol es'.rahiert. Die beiden Benzolschichten werden vereinigt und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Isopropyläther behandelt, wobei 8-Chlor-2-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[l,5-aIl,4]benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther oder Äthyläther werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 167 bis 168° C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet für CnHi3ClN4:
C66.13 H 4,24 N 18,15
Gefunden:
C 66,10 H 4,29 N 18,20
Picrat: Gelbe Nadeln (Umkristallisation aus Methanol), Schmelzpunkt 208 - 209° C.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,55 Teilen des 2-Acetamidino-7-chlor-5phenyl-3H-l,4-benzodiazepins in 50 Raumteilen Methanol werden 10 Raumteile einer wäßrigen Natriumhypochloritlösung (Konzentration 1,75 Mol) gegeben. Das Gemisch wird gerührt, wodurch sich Kristalle abscheiden. Nach etwa 10 Minuten wird Wasser zugesetzt und die Fällung abfiltriert und getrocknet, wobei 8-Chlor-2-methyl-6-phenyl-4H-s-
triazolo[l,5-all,4]benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 167-168°Cerhalten.
Dieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.
Bei s ρ i e ! 3
Zu einer Lösung von 1,08 Teilen 7-Chlor-5-pheny!-2-propionamidino-3H-l,4-benzodiazepin in 60 Raumteilen Benzol werden allmählich 1,5 Teile Bleitetraacetat gegeben. Das Gemisch wird etwa 10 Minuten gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die Benzolschicht wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 8-Ch!or-2-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[1.5-all,4]benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropyläther und η-Hexan werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 110 - 112°C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet fürCieH|5ClN4:
C 66.97 H 4,68 N 17,36
Gefunden:
C 67.23 H 4,71 N 17,19
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 1,6 Teilen des 7-Chlor-5-phenyl-2-propionamidino-3H-l,4-benzodiazepins in 40 Raumteilen Methanol werden tropfenweise unter Rühren 15 Raumteile einer wäßrigen Natriumhypochloritlösung (Konzentration 1.75 Mol) und anschließend nach etwa 5 Minuten 40 Raumteile Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methyienchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einer geringen Mechanolmenge gelöst. Zur Lösung werden 0.5 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure und Äther gegeben, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet. Die Atherschicht wird dekantiert und die ölige Substanz mit Äthanol behandelt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 8-Chlor-2-äthyl-6-
-, phenyl-4H-s-triazolo[l,5-aIl,4]benzodiazepinsulfat in Form von Kristallen erhalten wird.
Dieses Sulfat wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit
κι Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wobei 8-Chlor-2-äthyl-6-phenyl-4H-striazolofl,5-all,4]benzodiazepin in freier Form als Kristalle erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropyläther und n-Hexan
i-, werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 110 bis 112,5°C erhalten.
Dieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 3 erhaltenen Produkt identisch.
Beispiel5
Zu einer Lösung von 1,6 Teilen des 2-Acetamidino-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepins in 50 Raumteilen Methanol werden tropfenweise 10 Raumteile einer
2j wäßrigen Natriumhypochloritlösung (Konzentration 1.75 Mol) gegeben, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Nach einer Rührdauer von etwa 15 Minuten wird das Gemisch mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck auf ungefähr ein Drittel eingeengt,
in worauf Wasser zugesetzt wird. Hierbei scheidet sich 2-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[l,5-aIl,4]benzodiazepin in Form von Kristallen ab. Die Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 17O-171,5°C.
Elementaranalyse: HnNf1CK: N 21,93
Berechnet für Cu H 4,10
C 63,94 N 22,31
Gefunden: H 4,00
C 64.09

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 2-Alkyl-s-triazolo[l,5-aJl,4]benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I
(D
in der R ein Methyl- oder Äthylrest, R' ein Chloratom oder eine Nitrogruppe bedeuten, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(subst.- Amidino)-1,4-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel II
DE2055889A 1969-11-15 1970-11-13 2-Alkyl-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2055889C2 (de)

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