DE2459515C3 - Arzneimittelzubereitungen mit antidiabetischer Wirkung - Google Patents
Arzneimittelzubereitungen mit antidiabetischer WirkungInfo
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Description
15
Gegenstand der Erfindung sind Insulinzubereitungen aus kristallinem Insulin in wäßriger Suspension, die
dadurch gekennzeichnet sind, daß sie gelöstes Des-Bl-Phenylanalin-insulin derselben Spezies und insgesamt
25—80 meg Zinkionen pro 1001. E. Insulin enthalten. >o
Das Verhältnis von kristallisiertem Insulin zu gelöstem Des-Phe-Insulin bestimmt das Zeit-Wirkungs-Profil. Es kann zwischen 60 :40 und 90: 10 liegen und
beträgt bevorzugt 80 : 20 bis 90 :10. Der Gesamt-Insulingehalt der Zubereitung beträgt zweckmäßig 40—100 r,
I.EVml. Die Suspension wird auf einen pH-Wert von 6,8 — 7,2, vorzugsweise pH 6,8—7,0, eingestellt und
enthält 25 -80 meg Zinkionen pro 100 I.E.
Aus der DE-OS 22 56 215 ist es bekannt, daß in Insulinzubereitungen kristallines Insulin neben anior- »1
phem Des-Bl-Phenylalanin-Insulin (Des-PheB1-Insulin)
derselben Spezies enthalten sein kann. Dabei handelt es sich um eine Suspension des amorphen Des-PheBI-Insulins.
Im Gegensatz dazu ist der Gegenstand vorliegender r>
Erfindung eine Kombination von kristallinem Insulin mit gelöstem Des-PheB'-Insulin, welches durch den
beanspruchten Zinkionen-Gehalt überraschenderweise in Lösung zu halten ist.
Es war nicht ohne weiteres zu erwarten, daß die beanspruchte Lösung stabil ist, da es sich um zwei
Substanzen handelt, die zu einer Co-Kristallisation fähig sind, so daß die beobachtete Haltbarkeit allen
physikalisch-chemischen Erwartungen des Fachmannes widerspricht. Ar>
Während bisher bei Insulinen gleicher Spezies keine Zinkkonzentration gefunden wurde, bei der die gelöste
und kristalline Form nebeneinander über längere Zeit stabil sind (bei niederer Zinkkonzentration geht
Kristallinsulin in Lösung, bei höherer Zinkkonzentra- ·><>
tion fällt gelöstes Insulin aus) wurde bei der erfindungsgemäßen Kombination überraschenderweise gefunden,
daß innerhalb der beanspruchten Zinkkonzentration beide Phasen nebeneinander stabil sind. Das hat sich in
Beobachtungszeiträumen von mehr als 18 bzw. 10 v,
Monaten für Rinder- bzw. Schweineinsulin erwiesen ohne daß die geringste Änderung eingetreten wäre.
Die erfindungsgemäße Insulinkombination weist auch gegenüber vorbekannten Insulinzubereitungen mit
Insulinen der gleichen Spezies deutliche Vorteile auf. mi Insbesondere hat die erfindungsgemäße Insulinkombination ein ideales Zeit-Wirkungsprofil mit relativ hoher
Anfangskonzentration und langer, aber nicht zu langer Wirkungsdauer.
1. Zur Herstellung der Suspension von Insulinkristallen (Kristalline Komponente der fertigen Zuberei
tung) wird zunächst Insulin aus einem Zinkionen enthallenden Puffer kristallisiert. Dabei erhält man
Insulinkristalle einheitlicher Größe von 15—35 μ,
die einen Zinkgehalt von 0.3—1,0% besitzen.
Die Kristalle werden nach Abtrennung der Mutterlauge in einer Pufferlösung suspendiert,
deren Volumen so bemessen ist, daß die Suspensionen auf einen definierten Insulingehali im Bereich
von 40—100 I.EVml eingestellt wird. Die Pufferlösung enthält so viel Zinkionen, z. B. in Form von
Zinkchiorid, daß der gesamte Zingehalt der auf 40—100 LEVmI eingestellten Kristallsuspension
30-80 meg/100 I.E. beträgt Die Pufferlösung
enthält außerdem noch Salze, wie Natriumacetat, zweckmäßig in einer Konzentration von 0,1 —0,2%
Natriumchlorid, zweckmäßig in einer Konzentration von 0,5—1%, sowie Konservierungsmittel, wie
4 Hydroxybenzocsäuremethylester, zweckmäßig in einer Konzentration von etwa 0,1% und wird mit
Natronlauge auf einen pi I-Wert im Bereich von pi I
6,8—7,2, vorzugsweise pH 6,8—7.0 eingestellt.
2. Zur Herstellung der Lösung von Des-PheBI-lnsulin
der gleichen Spezies (gelöste Komponente der fertigen Zubereitung) löst man soviel kristallisiertes, trockenes Des-PheBI-lnsulin, das einen Zinkgehalt von 0,3—0,7% hat, in einer Lösungsflüssigkeit,
daß die Lösung einen definierten Des-PheBI-Insulingehalt im Bereich von 40—100 I.EVml hat. Die
Lösungsflüssigkeit enthält so viel Zinkionen, z. B. in Form von Zinkchlorid, daß der gesamte Zinkgehalt
der Lösung 25—40 mcg/100 I.E. beträgt. Die
L.ösungsflüssigkcit enthält außerdem Natriumchlorid und 4-Hydroxybcn/.ocsäuremethylester sowie
zur Auflösung des Des-Phe"1-Insulins ausreichende
Mengen Essigsaure und Salzsäure. Nach Sterilfiltration wird die Des-Phelll-lnsulinlösung mit
Natronlauge auf einen pH-Wert im Bereich von pH 6,8—7,2, vorzugsweise pH 6,8—7,0, eingestellt. Sie
hat danach den gleichen Gehalt an Natriumchlorid, Natriuniacetat und 4-Ilydroxybenzoesäuremelhylesler wie die unter 1 beschriebene Pufferlösung.
3. Zur Herstellung der abfiillferligcn Depot-Insulinzubereitung mischt man die unter I. beschriebene
kristalline Komponente und die unter 2. beschriebene gelöste Komponente, wobei Insulinkristalle
und gelöstes DeS-PlIe111InSuHn der gleichen Spezies verwendet werden. Das Volumenverhältnis
kristalline Komponente : gelöste Komponente beträgt 60:40 bis 90:10, vorzugswe 80:20 bis
90 : 10. Der Gesamt Insulingehalt beträgt 40—100 I. E./111I. Der Zinkgehalt der fertigen Zubereitung ist
vom Mischungsverhältnis der beiden Komponenten abhängig und betragt 25—80 mcg/100 I. E., der
pH-Wert liegt im Bereich von pH 6,8 — 7,2 vorzugsweise 6,8—7,0.
Die erfindungsgeiiiäße Zubereitung besitzt eine
länger dauernde und ausgeglichene Insulin-Depotwirkung. Sie ist auch nach einjähriger Lagerung bei
4°—80C und bei 25'C hinsichtlich ihres physikalischen
Zustandes und der biologischen Wirkung unverändert.
Die Zubereitung findet als Depot-Insulin bei der Behandlung des Diabetes mellitiis Verwendung. Sie ist
insbesondere bei der Neueinstcllung von Patienten angebracht, wenn verhindert werden soll, daß sich
Antikörper gegen mehrere Insulin-Spezies bilden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen.
A. Herstellung der
Rinderinsulin- Kristallsuspension
Rinderinsulin- Kristallsuspension
16 g reines Kirstallinsulin vom Rind mit einer Mindestaktivität von 25 1. Eirng, berechnet auf Trokkensubstanz,
werden in 750 ml 0.02 N Salzsäure, die 0,013% Zinkionen in Form von Zinkchlorid enthält,
aufgelöst Zu dieser Insulinlösung werden 250 ml einer Lösung, welche 0,95% Eisessig und 2,8% Natriumchlorid
enthält, hinzugegeben. Die klare Mischung wird sodann durch Sterilfiitration mittels Membranschicht
keimfrei gemacht. Zu der steril filtrierten Lösung wird
so viel einer sterilen 4 N Natronlauge hinzugefügt, daß ein pH-Wert zwischen pH 5,4—5,8 erreicht wird. Die
erhaltene amorphe Insulinsuspension wird kurz unter sterilen Bedingungen bei Zimmertemperatur gerührt
und daraufhin im Kühlschrank bei +4 bis +70C zur Kristallisation eingestellt
Nach maximal 36—40 Stunden haben sich gleichmäßig geformte rhomboedrische Kristalle von einheitlicher
Größe zwischen 15 bis 35 μ gebildet. Die Kristalle
werden in sterilen Bechern bei niederer Tourenzahl abgeschleudert, wobei evtl. noch vorhandene geringe
amorphe Anteile abgetrennt werden. Das abzentrifugierte Kristallisat wird sodann in 71 einer sterilen
gepufferten, neutralen Insulinverdünnuiigslösung (Zusammensetzung
s.Tabelle 1) wieder suspendiert (Stammsuspension).
Zusammensetzung der Insulinverdünnungslösung
In 10 1 Lösung sind enthalten:
10g | 4-1 lydroxybenzoesäure- | = 0,1% |
methylester | = 0,14% | |
Hg | Natriumacetat · JH2O = | = 0,75% |
75 g | Natriumchlorid | = 5,0 mcg Zn f |
105 mg | Zinkchlorid (ZnCI2) | |
Natronlauge bis | ||
zum pH 6,9 | ||
Die i | -ösung wird steril filtriert. | Herstellung der 40 I. E./ml enthaltenden |
Depot komponente | ||
B. Herstellung der gelösten Komponente des Des-Phe-Rinderinsulin
6,304 g kristallisiertes Des-PheB1-!nsulin vom Rind
-> werden in 3,51 einer Lösungsflüssigkeit der in Tabelle 2
wiedergegebenen Zusammensetzung aufgelöst
Zusammensetzung der Des-PheBI-Lösungsflüssigkeit
κι In 5 Liter Lösung sind enthalten:
5 g 4-Hydroxybenzoesäure-
methylester
2,85 ml Essigsäure
2,85 ml Essigsäure
(ergibt 0,14%
Natriumacetat · 3 H2O)
Natriumchlorid
Zinkchlorid
(wasserfrei)
4 η Salzsäure
Gemäß dem ermittelten Insulingehalt in der Stammsuspension wird diese nun durch weitere Zugabe der ">'>
sterilen Verdünnungslösung auf den gewünschten Insulingehalt von 40 1. E./ml eingestellt. Ausbeute
maximal 101.
Hestimmungdes Insulinkristallgehaltes
in der Stammsuspension
in der Stammsuspension
Zur Bestimmung des Insulinkristallgehaltes in der Stammsuspension wird der Kristallsuspension nach
intnsiver Durchmischung mit Hilfe eines Magnetrührers «>
4mal je 10 ml (Vollpipette) entnommen und der Gehalt an Insulin nach folgenden Methoden bestimmt:
1. Gravimetrisch nach Trocknung mit Aceton und Äther und auswägen. hl
2. Nach Auflösen der Kristalle spektrophotometriseh im UV bei 280 nm.
3. Durch Bestimmung des N-Gehaltes.
37,5 g
21 mg
21 mg
JO 5 ml
0,1%
0,75% = 2,0 mcg Zn++/ml
Die klare Lösung des Des-PheBI-Insulins wird sodann
mittels Membranfilter entkeimt und durch Zugabe von 400 ml Lösungsflüssigkeit, die nach der Insulinfiltration
durch dasselbe Sterilfilter geschickt wurde, auf ein Volumen 3,9 I gebracht. Durch Zugabe von 4n steriler
Natronlauge wird ein pH-Wert von 6,9 eingestellt (Verbrauch ca. 1 3 ml). Durch weitere Zugabe von 34 ml
einer sterilen, neutralen Insulinverdünnungslösung (Zusaiiimcnse'7ung
siehe Tabelle 1) wird ein Endvolumen von 5,9471 und ein Insulingehalt von 401. E./ml
eingestellt, wobei eine Aktivität des Des-PheBI-lnsulins
von 25 I .E./mg zugmr.degelegt wird.
C. 1 lerstellung der abfüllfertigen Zubereitung
Durch Mischen der nach A. hergestellten Depotkomponente, die Rirderinsulin-Kristalle enthält, mit der
nach U. hergestellten Komponente, die gelöstes I)es-Phell1-Rinder-lnsulin enthält, im Volumen-Verhältnis
80 : 20, erhält man eine Zubereitung, die 32 I.E./ml kristallines Insulin und 8 I. E./ml gelöstes Des-PheBI-Insulin,
insgesamt also 40 I. E./ml Insulin enthält Die Suspension wird steril in Fläschchen zu je 10 ml
abgefüllt.
A. Herstellung der .Schweineinsulin-Kristallsuspension
Eine sterile Suspension mit 16 g Sehweineinsulinkristallen
von 15—35 μ Größe, die bei pH 5,4—5,8 aus
einem geeigneten Puffer analog Beispiel 1, kristallisiert wurden, wird zentrifugiert. Nach Dekantieren des
Überstandes werden die Kristalle in 7 1 einer sterilen, gepufferten, neutralen Insulinverdünnungslosung (Zusammensetzung
s. Tabelle 3) wieder suspendiert (Stammsuspension).
Zusammensetzung der Insulinverdünnungslosung In 10 I Lösung sind enthalten:
10 g 4-Hydroxybenzoesäure-
methylester = 0,1%
14 g Natriumacetat ■ 3 H2O = 0,14%
75 g Natriumchlorid = 0,75%
210 mg Zinkchlorid (ZnCI;) = 10 meg Znf+/ml
Natronlauge bis
zum pH 6,9
zum pH 6,9
Die Lösung wird steril filtriert.
Bestimmung des Insulinkristallgehaltes
in der Stammsuspension
in der Stammsuspension
Zur Bestimmung des Insulinkristtilgehaltes in der
Stammsuspension wird der Kristallsuspension nach intensiver Durchmischung mit Hilfe eines Magnetrührers
4mal je 10 ml (Vollpipette) entnommen und der Gehalt an Insulin nach folgenden Methoden bestimmt:
1. Gravimetrisch nach Trocknung mit Aceton und Äther und auswägen.
2. Nach Auflösen der Kristalle spektrophotometrisch im UV bei 280 nm.
3. Durch Bestimmung des N-Gehaltes.
Herstellung der 401. EVmI enthaltenden
Depotkomponente
Depotkomponente
Gemäß dem ermittelten Insulingehalt in der Stammsuspension wird diese nun durch weitere Zugabe der
sterilen Verdünnungslösung auf d_n gewünschten /nsulingehaJt von 40 I. E./ml eingestellt. Ausbeute
maximal 101.
B. Herstellung der gelösten Komponente
von Des-PheB'-Schweineinsulin
von Des-PheB'-Schweineinsulin
6,304 g kristallisiertes Des-Phe-Insulin vom Schwein
werden in 3,5 1 einer Lösiingsflüssigkeit der in Tabelle 4
wiedergegebenen Zusammensetzung aufgelöst.
Zusammensetzung der Dcs-PheH1-l.ösungsflüssigkeit
In 5 Liter Lösung sind enthalten:
5 g 4-Hydroxybcnzocsäurc-
methylestcr = 0.1%
2,85 ml Essigsäure
(ergibt 0,14%
Natriumacetat · 3 HjO)
37,5 g Natriumchlorid = 0.75%
Natriumacetat · 3 HjO)
37,5 g Natriumchlorid = 0.75%
42 mg Zinkchlorid
(wasserfrei) = 4,0 mcg Zn * ♦ /ml
5 ml 4 η Salzsäure
Die klare Lösung des f)cs-PhcH1-lnsiilins wird sodann
mittels Membranfilter entkeimt und durch Zugabe von 400 ml Lösungsflüssigkeit, die nach der Insulinfiliration
durch dasselbe Stcrilfillcr geschickt wurde, auf ein Volumen 3,9 I gebracht. Durch Zugabe von 4 η steriler
Natronlauge wird ein pH-Wert von 6.9 eingestellt (Verbrauch ea. 13 ml). Durch weitere Zugabe von 34 ml
einer sterilen, neutralen Insulinverdünnungslösung (Zusammensetzung siehe Tabelle 1) wird ein Endvolumen
von 3,9471 und ein Insulingehalt von 401. EVmI
eingestellt, wobei eine Aktivität des Des-PheB1-Insulins
·-, von 25 1. EVmg zugrundegelegt wird.
C I Icrstcllung der abfüllfertigen Zubereitung
Durch Mischen der nach A. hergestellten Depotkomponente, die Schwcincinsulin-Kristalle enthält, mit der
Hi nach B. hergestellten Komponente, die gelöstes Des-Phe"'-Schwcincinsulin enthält, im Volumen-Verhältnis
80:20, erhält man eine Zubereitung, die 32 I. E./ml kristallines Insulin und 8 I. EVmI gelöstes
Dcs-Phc-"'-lnsulin, zusammen also 40 I. EVmI Insulin
r. enthält. Die Suspension wird steril in Fläschchen zu je
10 ml abgefüllt.
2i) Man mischt 75 Teile der nach A. hergestellten
Dcpotkoniponcntc, die Insulinkristallc enthält, mil 25
Teilen der nach B. hergestellten Komponente, die gelöstes Des-Phcl!1-lnsulin derselben Spezies enthält
und erhält eine Zubereitung, die 30 I. EVmI kristallines
r< Insulin und 10 I. E./ml gelöstes Des-Phe"'-Insulin,
insgesamt also 401. [L/ml Insulin enthält. Die Suspension
wird steril in Fläschchen zu je 10 ml abgefüllt.
ι» Man mischt 70 Teile der nach A. hergestellten
Depotkomponente, die Insulinkristallc enthält, mit 30 Teilen der nach B. hergestellten Komponente, die
gelöstes Dcs-Phcl!l-lnsulin derselben Spezies enthält,
und erhält eine Zubereitung, die 28 I. EVmI kristallines
t'· Insulin und 12 I. ['../ml gelöstes Dcs-Phcm-!nsulin
insgesamt also 40 I. E./ml Insulin enthält. Die Suspension wird steril in I'läschchcn /u je 10 ml abgefüllt.
B c i s ρ· i c I 5
Man mischt 90 Teile der nach A. hergestellten Depotkomponente, die Insulinkristallc enthält, mil IO
Teilen der nach B. hergestellten Komponente, die gelöstes Dcs-PhcHI-Insulin derselben Spezies enthält,
ι, und erhält eine Zubereitung, die 36 I. EVmI kristallines
Insulin und 4 I. EVmI gelöstes Dcs-Phe"1 -Insulin,
insgesamt also 401. E./ml Insulin enthält. Die Suspension
wird steril in I'läschchcn zu je 10 ml abgefüllt.
Claims (2)
1. Insulinzubereitung aus kristallinem Insulin in wäßriger Suspension, gekennzeichnet
durch einen Gehalt ai gelöstem DesB1-Phenylalanin-Insulin derselben Spezies und einen Gehalt an
25—80 meg Zinkionen pro 1001. E. Insulin.
2. Insulinzubereitung gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß der Insulingehalt 40—100
IEJnA beträgt.
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US5034415A (en) * | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2256215C3 (de) * | 1972-11-16 | 1981-01-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Insulin-Zubereitung mit einem Gehalt an kristallinem Insulin und amorphem Desphenylalanin8' -insulin |
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1974
- 1974-12-17 DE DE19742459515 patent/DE2459515C3/de not_active Expired
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1975
- 1975-04-11 AT AT278775A patent/AT341077B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
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ATA278775A (de) | 1977-05-15 |
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