DE2623275A1 - Neue morpholinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue morpholinon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2623275A1 DE19762623275 DE2623275A DE2623275A1 DE 2623275 A1 DE2623275 A1 DE 2623275A1 DE 19762623275 DE19762623275 DE 19762623275 DE 2623275 A DE2623275 A DE 2623275A DE 2623275 A1 DE2623275 A1 DE 2623275A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

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Description

Neue Morpholinon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Morpholinon-Derivate der allgemeinen Formel
(D,
in der Z = Sauerstoff oder Schwefel, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxycarbony1gruppe oder eine Carbamoylgruppe ist, wobei für den Fall von Z = Schwefel Y ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe und für den Fall von Z = Sauerstoff Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine
Aralkoxygruppe, die Hydroxylgruppe, die Carboxylgruppe, eine
niedere Alkoxycarbony1gruppe oder die Cyanogruppe ist.
609850/1061
Eingehende Forschungen nach. Verbindtmgen, die den Bluttriglycerld- und -cholesterinspiegel in überragender Weise senken und die nützliche Arzneimittel für die Behandlung der Arteriosklerose sind, haben zu den erfindungsgemässen Verbindungen geführt, die in dieser Hinsicht ausserordentlich wirksam sind.
Die erfindungsgemässen Morpholinon-Derivate der allgemeinen Formel (l) sind sämtlich neu und besitzen eine ausgezeichnete den Serumfettspiegel senkende Wirkung. Die Wirkung auf die Senkung des Blutfettspiegels ist in der folgenden Tabelle angegeben.
Tabelle 1
Prozentuale Senkung des Serumfettspiegels nach oraler Verabreichung an acht Wochen alte männliche Ratten mit normalen Blutfettgehaltenj Dosis: 100 mg/kg/Tag für die Dauer von 3,5 Tagen.
Verbindung
Nr.		 Serumcholesterin Serumtriglycerid
2 35,5 68,7
h 25,3 61,3
5 25,8 53,5
87 28,8 71,6
Clofibrate 42,7 50,7
Anmerkung: Die Nummern der in dieser Tabelle angeführten Verbindungen entsprechen denen der Tabelle 2,
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Die in Tabelle I angegebenen ¥erte zeigen die Änderungen der Konzentrationen an Serumcholesterin und Serumtriglycerid nach. Behandlung mit jeder der Verbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 3,5 Tagen. Die Verbindungen wurden an aus jeweils 10 Tieren bestehende Rattengruppen mittels einer Magenkanüle zweimal täglich oral verabreicht. Die Blutabnahme erfolgte üblicherweise vier Stunden nach der letzten Gabe.
Die Serumcholesterinkonzentration wurde nach der Methode von Levine und Zak und die Triglyceridkonzentration nach der Methode von Kessler und Lederer mit einem automatischen Analysegerät bestimmt. Bei allen in der Tabelle 1 angegebenen Beispielen ist die prozentuale Senkung bei den behandelten Gruppen auf den Wert einer Vergleichsgruppe bezogen, der mit 100 °/o angesetzt war. Wie die Ergebnisse zeigen, besitzen die Verbindungen Nr. 2 und Nr. 87 eine bessere den Triglycerid— Spiegel senkende Wirkung als Clofibrate.
Die erfindungsgemässen Morpholinon-Derivate werden nach verschiedenen an sich bekannten Methoden hergestellt. Zwei der repräsentativsten Herstellungsverfahren sind folgende:
1) Kondensation der entsprechenden Epoxidderivate mit den entsprechenden Phenylglycinderivaten, und
2) Umsetzung der entsprechenden Isopropanolderivate mit den entsprechenden Carbonsäurederivaten.
Das Verfahren 1) zeichnet sich dadurch aus, dass man Epoxidderivate der folgenden allgemeinen Formel (il) mit Phenylglycinderivaten der folgenden allgemeinen Formel (ill) umsetzt,
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CH_ CH CH2 (ll)
ά. ν /
:—\
-CH2 COOR1 (Hl) »
wobei X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist.
Die Umsetzung wird 3 bis 2k Stunden lang bei einer Temperatur von 80 bis 180 C in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, N,N-Dimethylformamid, Dioxan und Essigsäure, durchgeführt. Solche Reaktionen werden durch Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Essigsäure, katalysierte
Das Verfahren 2) zeichnet sich dadurch aus, dass man Isopropanolderivate der folgenden allgemeinen Formel (II1) mit A-CH2-COOR umsetzt,
X CH—CH2 NH-/^, (II1) »
2
OH
wobei R eine niedere Alkylgruppe und A ein Chlor- oder Bromatom ist und wobei X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
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Diese Umsetzung wird in einem protonenhaltigen Lösungsmittels, wie einem Alkohol, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführte In diesem Fall ist es zweckmässig, die bei der Reaktion gebildete Säure mit Alkali, wie Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonatt abzufangeno Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 180 C durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Isopropanolderivate der vorstehenden allgemeinen Formel (ll1) werden aus Epoxidderivaten und Anilinderivaten der nachstehenden allgemeinen Formeln (ill1) bzw. (iv) erhalten.
\>-Z — CH2 — CH CH (III1)
(IV)
In den Formeln (ill1) und (iv) haben X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die folgenden Beispiele erläutern die beiden genannten Herstellungsverfahren im einzelnen. Sie bedeuten jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches.
Beispiel 1
Gewinnung von 4-(m-Chlorophenyl)-6-(p-chlorophenoxymethyl)-2-morpholinon.
5,3 g (0,025 Mole) N-(m-Chlorophenyl)glycinäthylester und k$6 g (0,025 Mole) p-Chlorophenylglicidyläther wurden Zh Stunden auf 180° C erhitzt. Die Kristallisation des erhaltenen abgekühlten Produktes aus Äthanol ergab 5 g eines Feststoffeso Das Filtrat
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wurde im Vakuum eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Essigsäure 6 Stunden lang am Rückfluss gehalten· Nach Eindampfung der Essigsäure unter vermindertem Druck und Kristallisieren des Rückstandes aus Äthanol wurden weitere 1»5 S des Feststoffes erhalten. Die vereinigten Feststoffe wurden aus Äthanol und Benzol umkristallisiertf wobei 5 g Kristalle (Ausbeute 57 c/o) mit dem Schmelzpunkt 128-129° C erhalten wurden.
Elementaranalyse für C17H1_C1NO„:
CH N Cl
Berechnet: 57,45 % 4,29 c/o 3,97 0A 20,13 ψ Gefunden: 57,34 °/o 4,19 % 3,95 % 20,07 % .
Eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel (i) wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt. Sie sind in der folgenden Tabelle 2 erläutert. Die gemäss dem vorstehenden Beispiel 1 hergestellte Verbindung ist die Verbindung Nr. 28 der Tabelle 2.
Beispiel 2
Gewinnung von 6-(p-Chlorophenoxymethyl)—4-phenyl—2—morpholinon. l) Gewinnung von 1-Anilino-3-(p-chlorophenoxy)-2-propanol.
44 g (0,238 Mole) p-Chlorophenylglycidyläther und 66 g (0,71 Mole) Anilin wurden in 200 ml Äthanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Danach wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äthanol und η-Hexan verfestigte Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit η-Hexan gewaschen. Durch Umkristallisieren dieses Produktes aus Äthanol ohne Trocknen
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wurden 34,6 g Kristalle (Ausbeute 52,3 0Jo ) mit dem Schmelzpunkt 83 bis 84,5° C erhalten.
Elementaranalyse für C
C N N Cl
Berechnet: 64,86 % 5,80 # 5,04 0/0 12,76
Gefunden: 65,08 io 5,83 io 4,95 °/o 12,67
2) Gewinnung von 6-(p-Chlorophenoxymethyl)-4-phenyl-2-morpholinon.
2 g (0,0072 Mole) 1-Anilino-3-(p-chlorophenoxy)-2-propanol, 1,2 g (0,0087 Mole) Kaliumcarbonat und 2,9 g (0,0174 Mole) Äthylbromacetat wurden zu 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden unter Rühren am Rückfluss gehalten. Durch Einengen des Reaktionsgemisches und Aufnehmen des Rückstandes mit Äthylacetat und Vasser wurde ein Feststoff erhalten. Dieser wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet (0,5 g)· Das Filtrat wurde mit 10 $iger wässriger Salzsäure angesäuert, und die organische Schicht wurde mit Vasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthylacetats wurde der Rückstand mit 20 ml Essigsäure aufgenommen und 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei durch Kristallisieren des Rückstandes aus Äther 1,3 S eines Feststoffes erhalten wurden. Das Umkristallisieren der vereinigten Feststoffe (1,8 g) aus Benzol ergab 1,3 g (Ausbeute 57 %) Kristalle mit dem Schmelzpunkt 142-144° C.
Element ar analyse für C17ELgClNO.,:
CHN Cl
Berechnet: 64,25 # 5,08 56 4,41 % 11,16 #
Gefunden: 65,15 56 4,88 # 4,52 °/o 11,21 $>
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Eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel (l) wurde nach dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellt. Sie sind in der folgenden Tabelle 2 erläutert. Die gemäss dem vorstehenden Beispiel 2 hergestellte Verbindung ist die Verbindung Nr. 2 der Tabelle 2.
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Tabelle 2
Verbindg.
Nr.		 X Y Summen
formel		 Molekular
gewicht		 Schmelzpunkt
1 H H Ci-/H1 νNOi 283.31 K)S. 5-111
2 H p-Cl C17H1T1ClNO3 317.77 142 -144
3 H o-Cl CivHigCINOj 317.77 107 -108
4 H p-Br C17H111BrNO3 362.22 137 -138
5 H p-F Cj7H16FNO3 301.33 111 -112.5
6 H P-CH3 Cn1Hi0NO3 297.34 138.5-140.5
7 H ο-CH a C19H19NO3 297.34 87 - 89
8 H p-t-Bu C2IH25NO3 339.42 106 -107.5
9 H ρ-OCH 3 Ci0H19NOi, 313.34 104 -105
10 H 0-0C2H5 CJyH21NO1, 327.37 119 -120
11 H P-OCHjQ C211H23NO,, 389.43 126 -129
12 H p-COOCH 3 CmHigNO., 341.35 118 -119
13 H P-CiK)C2Hs C20H21NO5 355.38 96 - 97
14 p-Cl H C17H16ClNO3 317.77 89 - 91
15 p-Cl P-Cl C17H15Cl2NO3 352.21 118 · -119
16 p-Cl o-Cl C17H15Cl2NO3 352.21 107 -109
17 p-Cl p-CH 3 Ci8H18ClNO3 331.79 134 -135
18 p-Cl ni-CH 3 Ci «Hi0ClNO3 331.79 75 - 77
19 p-Cl o-CH 3 C1UH18ClNO3 331.79 77.5- 80
20 p-Cl p-t-Bu C21II211ClNO3 373.88 120 -121.5
21 p-Cl P-CjH5 C19H20ClNO3 345.82 91 - 93
22 p-Cl P-OCHiQ C211H22ClNO1, 423.88 119 -121
25 p-Cl P-COOCH3 C1CjH10ClNO5 375.80 125 -128.5
24 p-Cl P-COOC2Hs C20H2OClNO5 389.83 155 -157
25 P-CH3 p-Cl C1BH18CINO3 331.79 129.5-131
26 P-C2H5 p-Cl C19H^0ClNO3 345.82 129 -131
27 in-C 1 H Ci7H10CINO3 317.76 107 -108
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m-Cl o-Cl - 10- 352.21 2623:
28 in-Cl o-Cl Ci7IiIi1CIWO3 352.21 128 -129
m-Cl P-CH3 C17II15CINO3 331.80 120.5-121.5
30 m-Cl Hi-CH3 Ci8Hi0ClNO3 331.80 103 -104
31 m-Cl "■ o-CH3 CieHiaClNOa 331.80 83.5- 85
32 m-Cl P-OCH3 Ci8Hi6CINO3 347.80 103 -104
33 m-Cl p-OCH-2^3 C18Hlt)ClN0., 423.38 89 - 90.5
34 m-Cl P-COOCH3 C214H22ClNO., 375.81 137.5-140
35 m-Cl P-COOC2H5 Ci9Hi8CINOs" 389.94 124.5-126
36 m-Cl p-COOH C20H2OClNO5 361.78 117 -118.5 '
37 m-Cl p-CN Ci8Hi6ClNOs 342.78 217 -219.5
38 m-OCIli H C18Hi5ClN2O3 313.34 167.5-169
39 m-OCU3 p-Cl Ci8H19NO1, 347.79 97.5-101
40 In-OCH3 o-CL C18Hi8ClNO1, 347.79 111 -111.5
41 m-OClb P-CII3 CiallieClNOi, 327.37 104 -105
42 In-OCH3 m-CH3 C19H2INO., 327.37 100 -ioi
43 In-OCH3 0-CH3 C19H21NO., 327.37 103.5-104
44 HI-OC[I3 P-OCH3 C19H21NO., 343.37 94.5- 95.5
45 In-OCH3 P-OCH^J/ C19H21NO5 419.46 109 -110
46 m-OCH3 p-OH C25H25NO5 329.34 136.5-137.5
47 In-QCH3 P-COOCH3 C18H19NO5 371.38 138.5-139.5
48 In-OCH3 P-COOC2H5 C20H21NO6 385.40 134 -135
49 Hi-OCH3 p-COOH C21H23NO6 357.35 122 -123
50 m-OCH3 p-CN C19H19NO6 338.35 207 -209
51 P-COQCII3 H C19H18N2O1, 341.35 133.5-135
52 P-COOCII3 p-Cl C19H19NO5 375.81 140.5-142
53 P-COOCH3 o-Cl C19H18ClNO5 375.81 129 -131
54 P-COOCH3 P-CH3 C19H18ClNO5 355.38 137 -139.
55 P-COOCH3 Hi-CH3 C20H2INO5 355.38 150 -151
56 P-COOCII3 0-CH3 C20H21NO5 355.38 123.5-125
57 C20H21NO5 126 -128
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5S P-COOCH3 P-OCH3 C20H2INO6 371.38 126 -127.5
59 P-COOCH3 P-COOCH3 C2IH21NO7 399.39 142.5-146
60 P-COOCH3 P-COOC2H5 C22H23NO7 413.41 180 -181.5
61 P-COOCH3 p-CN C20Hi8N2O5 366.36 198 -200.5
62 P-COOC2H5 H C20H2INO5 355.38 106 -108
63 P-COOC2H5 p-Cl C20H2OClNO5 389.83 136.5-138.5
64 P-COOC2H5 o-Cl C20H20ClNO5 389.83 143.5-145
65 P-COOC2H5 P-CH3 C2IH23NO5 369.40 139.5-149
66 P-COOC2H5 m-CH3 C2IH23NO5 369.40 113 -114
67 P-COOC2H;, o-CH3 C2IH23NO5 369.40 104 -105
68 P-COOC2H5 P-OCH3 C21H23NO6 385.40 132.5-134
69 P-COOC2H5 ρ-οαΐ*ζ3 C27H27NO6 461.49 141 -143
70 P-COOC2H5 P-COOCH3 C22H23NO7 413.41 156 -158
71 P-COOC2H5 P-COOC2H5 C23H25NO7 427.44 157 -158.5
72 p-COOH H Ci8H17NO5 327.32 234 -236
73 p-COOH p-Cl C18Hi6NO5 361.78 236 -238
74 p-COOH o-Cl C18H16ClNO5 361.78 225 -226.5
75 p-COOH P-OCH3 Ci9H19NO6 357.35 219.5-221
76 P-CONH2 H C18H18N2O4 326.24 200 -201
77 P-CONH2 p-Cl C18H17ClN2O4 360.79 191 -192
78 P-CONH2 o-ei Ci8H17ClN2O4 360.79 185 -187
79 P-CONH2 P-CH3 Ci9H20N2Oi, 340.37 201 -202.5
80 P-CONH2 m-CH3 C19H20N2Oi+ 340.37 176 -177.5
81 P-CONH2 P-OCH3 C19H20N2O5 356.37 191 -193
82 P-CONH2 P-COOCH3 C20H20N2O6 384.38 251 -253
S3 P-CONH2 P-COOC2H5 C21H22N2O6 . 398.40 204 -205.5
84 P-CONH2 p-OClhr^^ C25H24N2O5 432.46 211 -212
85 P-CONH2 p-CN C19H1^N3O4 351.35 235 -237
36 P-CONH2 Q-CH3 C19H20N2O4 340.37 170 -171
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f
87		 H p-Cl Ci7HigC1N02S 333.84 111 -113
88 P-CH3 P-CH3 C19H21NO2S 327.42 92 - 93.5
89 P-CH3 p-Cl C18H18CINO2S 312.40 110 -111 .
90 P-C2H5 p-Cl Ci9H20CINO2S 361.89 89 - 90.5
91 m-Cl H Ci7H16ClNO2S 333.85 91 - 92
92 m-cr p-Cl C17H15Cl2NO2S 368.30 108 -109.5
93 m-0CH3 H Ci8H19NO3S 329.42 66 - 67.5
94 m-0CH3 p-Cl C^Hi8ClNO3S 368.87 105 -106
95 P-COOCH3 H C19Hi9NO4S 357.43 135.5-138
96 P-COOCH3 p-Cl Ci9Hi8CINO14S 391.87 135 -136
97 P-COOC2H5 p-Cl C20H20C1NO^S 405.90 147 -149
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    Neue Morpholinon-Derivate der allgemeinen Formel
    (D,
    in der Z = Sauerstoff oder Schwefel, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carbamoylgruppe ist, wobei für den Fall von Z = Schwefel Y ein ¥asserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe und für den Fall von Z = Sauerstoff Y ein Wasserstoffatom,ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe, die Hydroxylgruppe, die Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder die Cyanogruppe ist.
  2. 2. Verfahren zur Gewinnung der Morpholinon-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Epoxid-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (il) mit Phenylglycinderivaten der folgenden allgemeinen Formel (ill) umsetzt,
    — CH -CH2 (II)
    -NH CH2 COOR1 (III) ,
    wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist und Z, X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    609850/1061
    ο Verfahren zur Gewinnung von Morpholinon-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Isopropanolderivate der allgemeinen Formel
    CH2 CH CH2 NH
    OH
    mit A-CHp-COOR umsetzt, wobei R eine niedere Alkylgruppe und A ein Chlor- oder Bromatom ist und wobei Z, X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    609850/1061
DE2623275A 1975-06-06 1976-05-24 Neue Morpholinon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2623275C2 (de)

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JP50068926A JPS51146479A (en) 1975-06-06 1975-06-06 Process for preparing new morpholinone derivatives
JP50068925A JPS51146478A (en) 1975-06-06 1975-06-06 Process for preparing new morpholinone derivatives

Publications (2)

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DE2623275A1 true DE2623275A1 (de) 1976-12-09
DE2623275C2 DE2623275C2 (de) 1984-02-23

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ID=26410108

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2623275A Expired DE2623275C2 (de) 1975-06-06 1976-05-24 Neue Morpholinon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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US (1) US4237132A (de)
AR (2) AR212502A1 (de)
CA (1) CA1055938A (de)
DE (1) DE2623275C2 (de)
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