DE2263093A1 - 7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuranderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuranderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2263093A1
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methoxy
dihydrobenzofuran
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acid addition
addition salts
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Noriyasu Hirose
Shizuo Kuriyama
Shigeru Souda
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Eisai Co Ltd
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Eisai Co Ltd
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
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Description

  • 7-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 7-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranderivate sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. Diese besitzen sehr gute analgetische Eigenschaften bei niedriger Toxizität. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • Die neuen 7-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranderivate können durch die allgemeine Formel dargestellt werden, worin Y ein gesättigtes oder ungesättigtes, niedriges, al iphatisches, zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal, wie Methylen, Äthylen, Propylen, Butyle@, Vinylen, Propenylen und Butenylen, ist. Als pha.rmazeutiscl annehmbare Säureadditionssalze der obige Verbindungen können beispielsweise die anorganischen Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Sulfat und Nitrat, sowie die org@@ischen Säureadditionssalze, wie das Acetat, Citrat, Methansulfonat, Fumarat, Naleat und Tartrat, genannt werde .
  • Überlegene analgetische Aktivität, welche von de@ 7-@e@@oxy-2,3-dihydrobenzofuranderivaten und ihre Säureadditionssa@-zen gezeigt wird, wird aus de Werten der folgeno'e: Ver gleichs-Tierversuche ersichtlich.
  • Es wurden Experimente mit Mäusen durchgeführt, wozu (γ -Phenylpropyl)-aminomethyl]-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuranmalonat, nachstehend als Verbindung A bezeichnet, der folgenden Formel: verwendet wurde. Diese Verbindung ist typisch für ein Säureadditionssalz von 7-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranderivaten gemäß der vorliegenden Erfindung. Weiterhin wurde Pentazocin der Formel: verwendet. Diese Verbindung ist eine Standardsubstanz, die als Analgetikum in der Klinik weite Verwendung findet.
  • @) Analgetische Aktivität bei der Maus a) Essigsäure-Streckversuch: 100 mg/kg und 50 mg/kg der vorgenannten z@ei Verbindungen @urde@ peroral Gruppen von Mäuser verabreicht, welche aus jeweils 5 Tieren mit einem Körpergewicht von 17 bis 25 g besta@den. 15 Minuten nach der Verabreichung wurden 0,1 ml/ 10 g einer 0,5%igen wäßrigen Essigsäure intraperitoneal inzitiert und das Streckverhalten der Tiere wurde 10 Minuten ang beobachtet. Die erhaltenen Werte sind unten angegeben.
  • Die Bezeichnung "100%" bedeutet eine perfekte Kontrolle des Streckens.
  • Tabelle I Verbindung Perorale Verabreichung 100 mg/kg 50 mg/kg Verbindung A 100% 60% Pentazocin 20% 0% b) Haffner-Methode bei Mäusen: 200 mg/kg und 100 mg/kg der Verbindung A und Pentazocin wurden peroral Gruppen von Mäusen verabreicht, welche jeweils aus 5 Tieren mit einem Körpergewicht von 17 bis 25 g bestanden.
  • Nach 10 Minuten wurde jeder Schwanz der Testtiere an der Wurzel mit einer Arterienklemme angeklemt t und das Ausmaß der Bedruckung wurde geeigneterweise eingestellt, um eine Stimulierung zu bewirken. Sodann wurde das Verhaten der Tiere beobachtet, ob das Tier zu seinem angeklemmten Schwanz zurückblickte oder nicht. Wenn sämtliche Tiere der Gruppe nicht zurückblickten, dann wurde daraus geschlossen, daß die durch die gegebene Dosierung angezeigte analgetische Aktivität perfekt war.
  • Die Ergebnisse der Beobachtung sind untenstehend zusammengestellt. Die Prozentmengen (%) zeigen unmittelbar die Wirksamkeit, welche durch die obigen Dosierungen der zwei Verbindungen bewirkt wird, auf der Basis einer perfekten analgetischen Aktivität.
  • Tabelle II Verbindung Perorale Verabreichung 200 mg/kg 100 mg/kg Verbindung A 40% 35% Pentazocin 0% 0% B) Akute Toxizität Jeweils 200 mg der Verbindung A und Pentazocin wurden intraperitoneal Mäusen inJiziert, welche ein Körpergewicht von 17 bis 25 g hatten. Nach 24 Stunden wurde die Mortalidät der Tiere untersucht. Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt.
  • Tabelle III Verbindung Mortalidät Verbindung A 60% Pentazocin 100% Unter Berücksichtigung der Werte der oben angegebenen Vergleichsversuche bei Mäusen wird ersichtlich, daß die Verb:lndung A gemäß der vorliegenden Erfindung eine starke analgetische Aktivität bei einer relativ niedrigen Toxizität besitzt und daß sie daher als Analgetikum geeignet ist.
  • 7-rlethoxy-2, 3-dihydrobenzofura-nderivate der obigen Formel (I) können hergestellt werden, indem 2-Halogenmethyl-7-methoxy-2, 3-dihydrobenzofuran mit einem N-phenylniedrigalkyl oder -alkenylsubstituierten Amin gemäß der folgenden Gleichung umgesetzt wird: Darin ist X ein Halogenatom und Y besitzt die gleiche BedeutuneC wie oben angegeben. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise in der Weise bewirkt werden, daß das Verhältnis der äquimolaren Proportion zwischen den Reaktionsteilnehmern in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie ethanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol? Benzol, Toluol« Xylol und dergleichen, gehalten wird. Die Reaktion kann unter Zuhilfenahme eines herkömmlichen Säurebindemittels, wie eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, oder eines Alkalihydroxids oder eines Alkalibicarbonats durchgeführt werden.
  • Im allgemeinen werden die angestrebten freien Basen als ölige Substanz erhalten, welche nach der üblichen Arbeitsweise in das kristalline Säureadditionssalz umgewandelt werden können.
  • Die erfindung wird in den Beispielen erläutert.
  • Beispiel 1 Herstellung von 2-(N-Cinnamyl)aminomethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran: 3,5 g 2-Brommethyl-7-methoxy-2,5-dihydrobenzofuran, 3,1 g Cinnamylamin und 2,4 g Natriumbicarbonat wurden in 100 ml Isopropanol in einem Reaktionsgefäß, das mit einem Rückfluß kühler versehen war, eingeführt. Das resultierende Gemisch in dem GefaB wurde 15 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde durch Eindampfen konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Es wurde eine ölige Substanz der angestrebten Verbindung als Fraktion mit einem Siedepunkt von 198 bis 2020C/ 0,4 mm Hg isoliert. Die Ausbeute betrug 3,9 g.
  • Das Produkt wurde in üblicher Weise in das maleat ungearandelt, welches sodann aus Isopropanol umkristallisiert wurde. Die kristalline Substanz hatte einen Schmelzpunkt von 165 bis 165,5°C. Die angenomene Formel C19H21NO2#C4H4O4 ergab die folgende Analyse: C H N Berechnet (%): 67,14 6,12 3,40 Gefunden (%) 67,47 6.05 3,32 Beispiel 2 Herstellung von 2-[N-(γ-Phenylpropyl)aminomethyl]-7-methoxy-2, 3-dihydrobenzofuran: 1S g 2-Brommethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran, 10 g γ-Phenylpropylamin und 12 g Kaliumbicarbonat wurden in 100 ml Isopropanol in einem Reaktionsgefäß eingebracht, das mit einem Rückflußkühler versehen war.
  • Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß 30-Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde durch Eindampfen konzentriert. Der Rückstand wurde in konzentrierter Salzsäure aufgenommen. Ein sich ausscheidender Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und in trockener Luft getrocknet.
  • Die getrocknete Substanz nach dem Waschen mit Äthyläther wurde aus Isopropanol umkristallisiert. 20 g der angestrebten Verbindung wurden als llydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 1600C gewonnen.
  • Die Elementaranalyse des Hydrochlorids mit der angenommenen Formel C19H23NO2#HCl ergab folgendes: C H N Berechnet (%): 68,34 7,25 4,19 Gefunden (c) 68,16 7,22 4,46 Beispiel 3 Herstellung von 2-(N-Benzyl)aminomethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran: 3,5 g 2-Brommethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran wurden mit 3,5 g Benzylamin gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 umgesetzt.
  • Es wurde eine freie Base mit einem Siedepunkt von 175 bis 180°ClO,4 mm Hg erhalten. Das Maleat dieser Base hatte einen Schmelzpunkt von 169 bis 169,5°C. Die Elementaranalyse des Maleats mit der angenommenen Formel C17H19NO2#C4H4O4 ergab folgendes: C H N Berechnet (%): 65,43 6,03 3,64 Gefunden (%): 65,14 6,06 3,66 Beispiel 4 Herstellung von 2-[N-(ß-Phenyläthyl)aminomety1]-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran: 2-Brommethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran wurde gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 mit ß-Phenyläthylamin umgesetzt.
  • Auf diese Weise wurde das Maleat der angestrebten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 181°C erhalten. Die angenommene Formel C16H21NO2#C4H4O4 ergab folgende Analysenwerte: C H N Berechnet (%): 66,14 6,32 3,51 Gefunden (%): 66,06 6,22 3,52 Beispiel 5 Herstellung von 2- -Phenyläthylamino )methyl7-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran: 2-Brommethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran wurde mit α-Methylbenzylamin gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 umgesetzt.
  • Auf diese Weise wurde die angestrebte Verbindung in Form des Maleats mit einem Schmelzpunkt von 152,5 bis 1540C erhalten. Die angenommene Formel C16H21NO2#C4H4O4 ergab die folgenden Analysenwerte: C H N Berechnet (%): 66,14 6,32 3,51 Gefunden (%): 65,72 6,37 3,50

Claims (8)

  1. Patentans'orüche 1. 7-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranderivate der allgemeinen Formel worin Y ein gesättigtes oder ungesättigtes, niedriges, aliphatisches, zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  2. 2. 2-(Cinnamyl)aminomethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  3. 3. 2-Ln-( -Phenylpropyl)aminomethyl]-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  4. 4. 2-(N-Benxyl)aminomethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  5. 5. 2-/n-(ß-Phenyläthyl)aminomethyl7-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  6. 6. 2-[N-(α-Phenyläthyl)aminomethyl]-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranderivaten der allgemeinen Formel: worin Y ein gesättigtes oder ungesättigtes, niedriges, aliphatisches, zweiwertiges IÇohlenwasserstoffradikal ist, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man ein 2-Halogenmethyl-7-methoxy-2, 3-dihydrobenzofuran mit einem N-phenylniedrigalkyl- oder -alkenylsubstituierten Amin, umsetzt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen von 7-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuranderivaten der allgemeinen Formel worin Y ein gesättigtes oder ungesättigtes, niedriges, aliphatisches, zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal und HÄ eine monoäquivalente, pharmazeutisch annehmbare, anorganische oder organische Säure ist, dadurch g e-k e n n -z e i c h n e t , daß man ein 2-Ha1Ogenmethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran mit einem N-phenylniedrigalkyl- oder -alkenylsubstituierten Amin umsetzt und daß man das resultierende Reaktionsprodukt mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure behandelt.
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