DE2628042C3 - 3-Amino-tricyclo [5.3.1.0.38I -undecan, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Description

und seine Säureadditionssalze überlegene Wirkungen gegenüber Viren besitzen.

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen in der eine Aminogruppe direkt an das Kohlenstoffgerüst des Tricyclo[5.3.l.0^w]-undecans gebunden ist, wurde bisher noch nicht synthetisiert.

Das 3-Aminö-tneyelo[5.3.1.0^ls]-undeean der allgemeinen Formel I kann hergestellt werden, indem man ein in 3-Stellung substituiertes Tricyclo[5.3.I.O^!S]-iindecan der allgemeinen Formel Il mit Acetonitril in Gegenwart von Schwefelsäure umsetzt, hierdurch das )-Acetylaminotricyclo[5.J.I.0⁾⁸]-undecan der Formel III bildet und die erhaltene Verbindung hydrolysiert, wie dies in dem nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt wird,

IO (Π)

und seine Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-tricycloTjjJ.l.OWJ-undecan, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3-Acetylamino-tril.OWj-undecan hydrolysiert

CH₃CN
H, O

NHCOCH₃

20 (Π1)

Die Erfindung betrifft 3-Amino-tricyclo[5J.l.]
decan, dessen Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gemäß obigen Patentansprüchen.

Bisher war es allgemein bekannt, daß Adamantylamin · hydrochlorid, eines der Adamantan-Derivate, die zu den Molekülkäfig-Kohlenwasserstoffen gerechnet werden, eine Aktivität gegenüber Viren besitzt und für jo die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit wirksam ist. Es ist auch bekannt, (Zusammenfassung in »Journal of Medicinal Chemistry« Bd. 14, 1971, Seiten 535 bis 5*1), daß auch andere Ämin-Derivate des Adamantans wie auch ähnlich gebaute Tricycloundecane als Antivirusmittel mit gutem Erfolg einsetzbar sind. Jedoch sind mit diesen Mitteln auch keine wesentlich besseren Ergebnisse als mit I-Aminoadamatan zu erzielen.

Im Rahmen von Untersuchungen, die zur vorliegenden Erfindung führten, wurde eine eine große Vielzahl von TricyclotSJ.l.O^-undecan-Derivaten, die Molekülkäfig-Kohlenwasserstoffe des gleichen Typs wie Adamantylamin ■ hydrochlorid sind, überprüft, und gefunden, daß 3-Amino-tricyclo[5.3.1.0^J-⁸]-undecan, dargestellt durch die nachfolgende Formel I

NH,

(I)

worin der Rest X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe ist

Bei der Herstellung des 3-Acetylamino-tricyclofSJ.l.CP^J-undecans der Formel III aus dem in 3-Stellung substituierten TricyclopJ.l.O^J-undecan der allgemeinen Formel II kann Schwefelsäure in einer Konzentration von mehr als 20%, vorzugsweise in einem Bereich von 85 bis 98% eingesetzt werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von — 20 bis +90⁰C, insbesondere in einem Bereich von +5 bis + 50°Cdurchgeführt.

Bei der Herstellung des

undecan aus dem S-AceJ
decan der Formel III können alle allgemein bekannten Verfahren zur Hydrolyse von Amiden angewandt werden. Das heißt, die Verbindung der Formel III kann solvolysiert werden in Wasser, in Wssser enthaltenden alkalischen Mitteln, wie beispielsweise NatriumhydroxiJ, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, in Alkoholen, wie beispielsweise in Methanol, Äthanol, Propanol, Älhylenglykol, Diäthylenglykol, welche die obigen alkalischen Mittel enthalten, oder in den gemischten Lösungsmitteln aus den obigen Alkoholen und Wasser, welche die gleichen alkalischen Mittel enthalten.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von +10 bis + )i>0°C durchgeführt werden, jedoch wird bevorzugterweise zur Beschleunigung der Hydrolyse ein höherer Temperaturbereich gewählt. Das gebildete J-Amino-tricyclo[5.J.I.0⁾⁸]-undecan der Formel I ist derart hygroskopisch, daß seine Elementaranalyse große Schwierigkeiten bereitet.

ledoch ist das aus der Reaktionslösung durch Gaschromatographie abgetrennte Produkt ein farbloser Kristall und zeigt eine Absorption im Bereich von

3400 cm-' infolge der Streckschwingung der N-H-Bindung in dem IR-Spektrum, was anzeigt, daß dieses Produkt eine Aminogruppe besitzt

Das so erhaltene 3-Amino-tricyelo[5J.1.0³*]-undecan der Formel I wird leicht mit verschiedenen anorganisehen oder organischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen umgesetzt Diese zu verwendenden Säuren umfassen insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Thioschwefelsäure, p-ToIuolsulfonsäure, Oxalsäure, Citronensäure und Phosphorsäure, ίο Die Säureadditionssalze werden nach bekannten Verfahren hergestellt, d.h. durch Neutralisieren des S-Amino-tricyclopJ.LO^^undecans mit einer wässerigen Lösung der obigen Säuren und Trocknen, oder durch Umsetzen des B-Amino-tricyclopJ.l.CP^j-undecans mit Säuren in unpolaren organischen Lösungsmitteln und Sammeln des Niederschlags.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I und ein Säureadditionssalz derselben üben besonders ausgezeichnete Wirkungen an der Monoschichtkultur von Hühnererobiyo-Fibroplasten-Zellen gegen Newcastle-Disease-Virus aus einem Paramyxovirus, der zum RNA-Typ-Virus gehört, und sie zeigen eine geringere Cytotoxizität bei ihren wirksamen Konzentrationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Vergleich zu Adamantylamin-hydrochlorid, das als Antiinfluenzavirusmittel bekannt ist eine sichtbare Inhibierung eines Viruswachstums schon in einer Konzentration von 1/10 und eine niedrigere Toxizität (DL50), bezogen auf die erforderliche Konzentration an Adamantylaminhydrochlorid. Dies wird weiter unten anhand der Versiu-hsergebnisse gezeigt

Nachdem Hühnerembryo-Fibrot'asten-Zellen 2 bis 3 Tage lang in einem Reagenzrohr kultiviert worden waren, wurde das Medium mit Nev-^astle-Disease-Vi- ü ren von etwa 128 HAU (Hämagglutinations-Einheit) geimpft. Zu der oberen Schicht wurde ein Kulturmedium eines stufenweise verdünnten Systems, das die nachfolgenden Verbindungen enthielt zugegeben, dann die erhaltene Mischung bei 37°C 48 Stunden lang kultiviert und die Effekte auf Basis der Hämagglutinations-Reaktion bewertet Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I niedergelegt. Tabelle II zeigt die DL50 von 3-Amino-tricyclo[5.3.1.0^w]-undecan · hydrochlorid im Vergleich zur DLw von π Adamantylamin-hydrochlorid. DLs₀ ist die dosis letalis für 50% der Versuchstiere, die zwar an sich etwas höher liegt als die der Vergleichsverbindung. Da für die erfindungsgemäße Verbindung aber nur V10 bis '/20 der Konzentration der Vergleichsverbindung für eine κι vergleichbare Wirkung erforderlich ist, ist trotz ihrer höheren Toxizität die erfindiingsgemäße Verbindung, verglichen mit Adamantylaminhydrochlorid, überlegen wirksam.

Verbindungen Tabelle I Verbindungen

3-Amino-(ricyclo[5,3,l,O^wl|- undecan ■ hydrochlorid

IO	0,4
20	2,7
IO	5,3
5	18
2.5	21

30

Konten- %IIAU*) CΓ**) (ration ^h"

iug/nil)

Konzen- % HAU*) tration

(Hg/ml)

Adamantylamin · hydro- 500 <l,0
chlorid 250 9

(Kontrollversuch) 125 IOD

62 IOD

HAU in den die Verbindungen enthaltenden Medien (das die Häsnagglutination inhibierende Verdün-

nungsvielfache)

HAU in dem Blindversuch-Medium

*) % HAU

XlOO.

CT: Das Ausmaß der Schädigung an den Hühnerembryo-Fibroblaslen-Zellen, hervorgerufen durch die untersuchten Verbindungen:

(-) Keine Schädigung.

(±) Es wurden kleine Ausbrüche an der Oberfläche der Zelle beobachtet

(+) Die Vioncschicht der Hühnerembryo-Fibroblasten-Zellen war von der Wand des Rohres abgetrennt

5 Tabelle!!

Verbindungen

DL₅₀ (n.g/kg)

oral intravenös

3,1,O³-⁸]-hydrochlorid

300 undecan

Adamantylamin · hydrochlorid 400 (Kontrollversuch)

32 49

Die Erfindung wird nun nachstehend anhand von Beispielen näher beschrieben, die jedoch lediglich zur Erläuterung dienen und keine Beschränkung darstellen sollen.

Beispiel 1

A) 3-Acetylamino-tricyclo[53.1.0³⁸]-undecan der Formel 111

I) Zu einer Lösung von 5,30 g (0,022 Mol) 3-Broni-tricyclofSJ.l.O'-^-undecan in 40 ml Acetonitril wurden tropfenweise 100 ml 95%ige Schwefelsäure unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung bei Raumtemperatur 20 Stunden lang weiter gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in 200 ml Eiswasscr gegossen und die erhaltene Lösung zweimal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Ätherschicht wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Umkristallisation aus Diäthyläther ergab 3,8g (Ausbeute: 83%) farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126°C (im verschlossenen Rohr).

Analyse für Ci

Berechnet: C 75,3, H 10,2, N 6,7%; gefunden: C 75,1, Il 9,9, N 6,6%.

IR(NiIJoI, cm '):

iJOO/V N-Il), 1640fr C = O). 1540(Λ Ν -M), 1310.740.

Protonenresonanz-Spektroskopie (PMR):
(Lösungsmittel: CCI₄; innerer Standard: TMS, ö)
2,1 bis 1,2 (komplexes Multiple«);

2,2 [singulett, -N-C-CH₃
O

ms m/e (relative Stärke):

207 (M+, 42), 148 (100), 136 (25), 119 (21),
94(41),91 (17), 79(19), 60 (36), 43(19),
18(19).

2) Das obige Verfahren gemäß A, 1) wurde unter den gleichen Reaktionsbedingungen wiederholt, mit der Ausnahme, daß in 3-SteIIung anders substituiertes (X = CI, j, OH, OCOCH₃ in der Formel II) TricyclofäJ.l.O^J-undecan anstelle von 3-Brom-tricyclo[53.1.0³-⁸]-undecan eingesetzt wurde. Es wurde das gleiche Produkt erhalten. Seine Ausbeute !ag vor der Umkristallisation in der Nähe der Ausbeute gemäß A 1).

B) S-Amino-tricycIorjjJ.I.OWJ-undecan der Formel I
und sein Hydrochlorid

8,4 g (021 Mol) Natriumhydroxid wurden in 60 ml Diäthylenglykol unter Anwendung von Wärme gelöst und zu der Lösung 5,22 g (0,025 Mol) 3-AcetyIamino-tricyclofSJ.I.O'^J-undecan zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in 200 ml Wasser gegossen und dreimal mit 50 ml Diälhylathcr extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und man erhielt 2,63 g (Ausbeute: 64%) rohes J-Aniino-tricyclofSJ.I.O'^-undecan. Dieses Produkt war so hygroskopisch, daß es sofort zcrlicf. Es wurde in 50 ml Diäthyläthcr gelöst und die erhaltene Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Es wurde wasserfreies Chlorwasserstoffgas in die Mischung eingeleitet und die Verdampfung des Lösungsmittels lieferte 3,1g a-Amino-tricyclofSJ-LG^-undetjan· hydrochlorid in Form von !farblosen Kristallen.

Analyse fürCnH2oNCl:

Berechnet: C 65,5, H 9,9, N 7,0, Cl 17,6%;
gefunden: C 65,2, H 9,7, N 7.0, Cl 18,0%.

„, IR(Nujol,cm-'):

3200 bis 2900 (breit, N+-H-Streckschwingung);
2020,1610 (N+-H-Deformationsschwingung);
1510 (N +-H-Deformationsschwingung).

! ₅ ms m/e (relative Stärke):

Der ursprüngliche Peak wurde nicht festgestellt, jedoch wurde ein Peak von 3-Amino-tricyclofSJ.LCP^-undecan beobachtet
165(10),96(10),57(11),56(100),44(13),
2" 43 (14), 41 (i 4), 30 (16), 28 (14), 18 (82),
17(20).

Beispiel 2

In einen druckdichten Behälter wurden 1,65 g (0,01 MoI) 3-Acetylamino-tricyclo[53.1.0^iJi]-undecan und 50 ml Wasser eingebracht und die Mischung bei 250°C 20 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 30 ml Äther

jo extrahiert. Die Ätherschicht Würde mil 50 ml 1,2n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die wässerige Schicht mit konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und anschließend zweimal mit 30 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde

i) über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Abtrennung des Kaliumcarbonais filtriert.

Zur Entfernung des Lösungsmittels wurde durch die ätherische Lösung wasserfreies Chlorwassersioffgas geleilet und man erhielt 1,44 g (Ausbeute: 72%)

Ait 3-Amino-tricyclo[53.1.0¹-⁸]-undecan-hydrochlorid.

Claims (1)

1. Patentansprüche;

   -undecan der Formel

   NH-,

   U)

   NU,

   U)