DE2553932C3 - Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis-trimethylsilylharnstoff - Google Patents

Description

in einer Menge zwischen 20 ppB und 2 g pro Liter Substrat durchführt

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Ν,Ν'-Bis-trimethylsilylharnstoff durch Umsetzung von Harnstoff mit Hexamethyldisilazan bei erhöhter Temperatur unter Abspaltung von Ammoniak.

Der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Ν,Ν'-Bis-trimethylsilylharnstoff hat Bedeutung in der Polymerchemie und insbesondere als Schutzgruppenreagenz bei der Herstellung semisynthetischer Penicilline und Cephalosporine erlangt

Die Herstellung von N.N'-Bis-trimethylsilylharnstoff in Labormengen durch Umsetzung von Harnstoff mit neutralem Hexamethyldisilazan ist bekannt (Zeit, anorg. allg. Chemie, 321 [1963], Seiten 208 bis 216). Es hat sich jedoch gezeigt, daß ein gemäß dieser Literaturstelle hergestelltes Produkt, für das nach 38stündiger Reaktion eine »Rohausbeute« von 98%, jedoch keine Reinausbeute berichtet wird, die an ein Schutzgruppenreagenz für

die Penicillinchemie zu stellenden Anforderungen nicht erfüllt Ein annähernd brauchbares Produkt wird danach |

nur erhalten, wenn das bei der in der zitierten Literaturstelle beschriebenen Arbeitsweise erhaltene Rohprodukt |

. einem Sublimationsschritt im Vakuum bei erhöhter Temperatur unterworfen wird; aber auch dann zersetzt sich das so gereinigte Produkt immer noch bei einer Temperatur, die um etwa 9° C unterhalb der bei 232° C liegenden Schmelztemperatur des reinen N,N'-Bis-trimethylsilylharnstoffes liegt

Bei dieser Arbeitsweise wirkt sich nachteilig die hohe Flüchtigkeit der Substanz aus, die dabei zu erheblichen Sublimationsverlusten führt. Außerdem treten Stoffverluste ein durch die bei der Sublimationstemperatur beachtliche Zersetzungsrate des Ν,Ν'-Bis-trimethylsilylharnstoffes, z. B. zu Trimethylsilylisocyanat und Hexamethyldisilazan. Weitere Nachteile sind der für diese Art der Reinsublimation unumgängliche technische Aufwand und die beachtliche Sublimationswärme, die einen dementsprechend hohen Einsatz an Heiz- und Kühlenergie bedingt Trotz dieses hohen Aufwandes erhält man dabei ein Endprodukt mit unbefriedigender Qualität, die sich in der Anwesenheit von nicht umgesetzter Ausgangsprodukte, insbesondere Harnstoff, und siner zu geringen Silylierungsaktivität (zwischen 60 und 84%) zeigt.

Die genannten Nachteile treten bereits auch auf, wenn absolut reine Ausgangsstoffe verwendet werden. Der Ablauf der Reaktion erweist sich zudem bei dem bekannten Verfahren als stark abhängig von der Zusammensetzung der Ausgangsstoffe. Insbesondere darf der Harnstoff keine Feuchtigkeit enthalten. Je nach Kristallaktivität

des verwendeten Harnstoffes und der Reinheit des Hexamethyldisilazans wurden Anspringzeiten für die Reak- | tion von 8 bis 26 Stunden und Reaktionszeiten zwischen 11 und 36 Stunden beobachtet. Solch lange Reaktionszeiten sind für die technische Durchführung des Verfahrens ungeeignet. Das in der obengenannten Literatur beschriebene gute Reaktionsergebnis konnte nur mit scharf vorgetrocknetem, feingemahlenem Harnstoff und absolutem Hexamethyldisilazan erreicht werden. Mit Ausgangsstoffen verschiedener technischer Qualitäten wurden merklich veränderte Reaktionsbedingungen beobachtet und weit schlechtere Produktqualitäten erhalten.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Ν,Ν'-Bis-trimethylsilylharnstoff durch Umsetzung von Hexamethyldisilazan mit Harnstoff bei erhöhter Temperatur unter Abspaltung von Ammoniak gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umsetzung anspruchsgemäß in Gegenwart von bestimmten sauren Katalysatoren durchführt.

Bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens erreicht man dagegen entscheidende Verbesserungen der Produktqualitäten und ein rasches und regelmäßiges Ablaufen der Reaktion, selbst wenn die Ausgangsprodukte von technischer Reinheit eingesetzt werden. f

Das vorzeitige Erlöschen der Reaktion, wie es ohne Anwendung von erfindungsgemäßen Katalysatoren stets f* beobachtet wird, findet nicht mehr statt; der Ansatz reagiert vielmehr unter den erfindungsgemäßen Bedingungen in relativ kurzer Zeit vollständig durch, bis der gesamte Harnstoff umgesetzt ist.

Das so erhaltene Produkt fällt in Ausbeuten von 96 bis 100% an. Es zeigt einen Schmelzpunkt von 231 bis 232°C und ist ohne weiteren Reinigungsschritt sofort als Schutzgruppenreagenz in der Penicillinchemie ohne Einschränkung verwendbar. Die dafür ausschlaggebende Silylierungsaktivität des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Ν,Ν'-Bis-trimethylsilylharnstoffes liegt bei 97 bis 100%.

Die erfindungsgemäßen Katalysatoren bieten zudem überraschenderweise den Vorteil selektiver Wirksamkeit auf die Bildungsreaktion des Ν,Ν'-Bis-trimethylsilylharnstoffes als Beschleuniger, während Konkurrenzreaktionen, wie beispielsweise die Bildung von Trimethylsilylisocyanat nicht gefördert werden. Auch dieser Effekt des erfindungsgemäßen Verfahrens bewirkt, daß dabei der Ν,Ν'-Bis-trimethyIsilylharnstoff in höherer Ausbeute und Reinheit erhalten wird als nach dem bisher bekannten Herstellverfahren.

Katalysatoren im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Lewis-Säuren der Halogene mit den Elementen der dritten bis fünften Gruppe des Periodensystems oder die Wasserstoff-Ionen abgebenden Säuren. Bevor-

zugi sind die Halogenwasserstoffe, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure und die einfachen sowie komplexen Halogenide der Elemente Bor, Aluminium, Silicium, Titan, Zirkon und Phosphor sowie deren Additionsverbindungen, wie die Ätherate. §

Als protische, d. h. Wasserstoff-Ionen abgebende Säuren seien aus dem Stoffgebiet der anoi ganischen Chemie beispielsweise genannt die Halogenwasserstoffe, die Sauerstoffsäuren der Halogene, die Säuren des Schwefels und die Phosphorsäuren. Katalytisch wirksame Lewis-Säuren sind z. B. Bor-Halogenide, insbesonderefBortrifluorid, Bortrichlorid, Bortrifluorid-Ätherat; weiterhin Ahminium-Verbindungen, insbesondere Aluminiumchlorid. Äthoxyäthylaluminiumchlorid; Silicium-Verbindungen. insbesondere Halogensilane, wie Tetrachlorsilan, Methyltrichlorsilan, Dimethyldichlorsilan, Trimethylchlorsilan. Auch Titan- und Zirkonhalogenide, insbesondere Titantetrachlorid, Titantrichlorid, Zirkontetrachlorid und Phosphorhalogenverbindungen, insbesondere PCI3, POCI3 und PCI5 sind als Katalysatoren geeignet. |

Aus dem Stoffgebiet der organischen Chemie sind insbesondere aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren katalytisch im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens wirksam, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure; jedoch ist auch die Benzoesäure einsetzbar. |

Die Menge des Katalysators kann zwischen 20 ppB und 2 g pro Liter Substrat schwanken; bevorzugt werden Mengen zwischen 200 ppB und 200 ppm eingesetzt |

j Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geschieht unter Ausschluß von Feuchtigkeit in einfacher Weise durch Vermischen von Harnstoff mit leicht überschüssigem Hexamethyldisilazan, dem vor der Verwendung der Katalysator beigemischt wird. Es ist dabei nicht von Einfluß, welche von beiden Reaktionskomponenten vorgelegt wird. Auch die Reinheit der Ausgangsprodukte spielt keine Rolle; es können durchaus technische Qualitäten eingesetzt werden; besonders das Hexamethyldisilazan braucht nicht einer besonderen Vorreinigung unterworfen zu werden. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, wobei sich der Siedepunkt des Hexamethyldisilazans einstellt Während der Reaktion entweicht in stetem Strom reines Ammoniak, das der Wiederverwendung zugeführt wird. Während des Reaktionsvorgangs geht der Harnstoff vollständig in Lösung, und Ν,Ν'-Bis-trimethylsilylharnstoff fällt voluminös in Form feiner Nadeln aus. Die Isolierung des Produktes kann durch Abdestillieren, Filtrieren oder Zentrifugieren der flüssigen Bestandteile ja nach den üblichen Methoden vorgenommen werden. Eine bevorzugte Arbeitsweise der Abtrennung besteht im

Ausdestillieren der flüssigen Anteile unter Rühren mit an sich bekannten Rührerorganen für Feststoffe.

Als Apparatur für die Durchführung der Reaktion finden Rührgefäße mit Rückflußkühler und einer Ableitung für Ammoniak Verwendung, die gegebenenfalls einen Destillationsaufsatz zur abschließenden Entfernung überschüssigen Hexamethyldisilazans besitzen. Als Rühreinrichtungen werden neben Impellern insbesondere randgängige Ankerrührer, ein- oder mehrstufige Flügelrührer oder querliegende Schaufelachsen, wie in Schaufeltrocknern, angewandt.

Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Katalysatoren springt die Reaktion ohne wesentliche Verzögerungen an und läuft innerhalb 4 bis 8 Stunden vollständig ab unter Bildung sehr reiner Qualitäten.

Beispiel 1

Ein durch Thermostat beheizter Doppelmantelkolben von 6 1 Rauminhalt, ausgerüstet mit Bodenablaßventil, Innenlhermometer, zweistufigem Flügelrührer mit schräggestellten Rührerflügeln und Rückflußkühler mit Gasableitrohr zu einer mit verdünnter Schwefelsäure arbeitenden Vorlage als Ammoniak-Absorber, wird bei ca. 20'C mit 600 g Harnstoff (techn.; 0 3 mm; 0,3% Wassergehalt) und 3200 g 100%igem Hexamethyldisilazan, das 20 ppm Trimethylchlorsilan gelöst enthält, beschickt. Danach wird der Rührer mit 130 UpM in Betrieb genommen und die Temperatur erhöht. Der Ansatz beginnt bereits während des Aufheizens oberhalb 62⁰C zu reagieren, erkennbar an zunehmender Ammoniak-Entwicklung. Schließlich stellt sich eine Siedetemperatur von 116— 117°C ein, bei der die Reaktion innerhalb von 4 Stunden zu Ende geht, währenddessen der entstehende N.N'-Bis-trimethylsilylharnstoff als leicht beweglicher, voluminöser weißer Niederschlag ausfällt. Am Ende der Reaktion steigt die Innentemperatur auf 126°C an, und die Ammoniak-Entwicklung hört auf. Titration der Schwefelsäurevorlage zeigt die theoretisch berechnete Menge an abgespaltenem Ammoniak.

Zu diesem Zeitpunkt wird der Rückflußkühler gegen eine Destillationsbrücke ausgetauscht, der Rührer auf 30 UpM umgestellt und das überschüssige Hexamethyldisilazan abdestilliert (zuletzt kurz im Vakuum bis ca. 200 Torr). Im ganzen werden 1569 g Destillat vom Siedepunkt 126⁰C erhalten.

Der im Kolben zurückbleibende nadelig-kristalline Ν,Ν'-Bis-trimethylsilylharnstoff wird auf 20 bis 3O⁰C abgekühlt und durch das Bodenablaßventil abgefüllt. Die Ausbeute beträgt 2012 g (98,6%) an glänzenden, weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 231-232°C.

Untersuchung

1. Ausschüttelung von 10 g mit 20 ml trans-Dichloräthylen und Gaschromatographie des Filtrats ergab <0,l% Tritnethylsilylisocyanat, <O,O2°/o Hexamethyldisilazan und <0,01% Hexamethyldisiloxan im Produkt.

2. Die Silylierungsaktivität (gemessen an Phenol durch Umsetzung zu Trimethylphenoxysilan durch Auflösen von 100 mg N.N'-Bis-trimethylsilylharnstoff in 20 ml einer wasserfreien Lösung von 0,5% Benzoesäureäthylester und 3% Phenol in Essigsäureäthylester, einstündiges Schütteln der Mischung und anschließende gaschromatographische Auswertung) ergibt sich bei dem erfindungsgemäß nach Beispiel 1 hergestellten Produkt zu 99% (± 1 %).

Damit ist das Produkt als Reagenz für die Penicillinchemie geeignet.

Beispiel 2
(Vergleichsbeispiel)

Anaiog Beispiel 1 wurde mit 600 g frisch pulverisiertem Harnstoff und 3200 g vollständig neutralem 100%igem Hexamethyldisilazan gearbeitet.

Beim Aufheizen trat keine Reaktion ein, sondern erst nachdem das System über 7 Stunden unter Rückfluß bei ca. 126°C erhitzt hatte. Die Innentemperatur sank dabei auf 124°C und stieg erst nach 22 Stunden Reaktionszeit wieder auf 126°C an, als das Reaktionssystem kein Ammoniak mehr entwickelte. Zu diesem Zeitpunkt waren ca. 91% der theoretisch berechneten Ammoniak-Menge abgespalten (ermittelt durch Titration der Schwefeisäure-Vorlage). Anschließend wurde das überschüssige Hexamethyldisilazan abdestilliert. Im ganzen wurden 1682 g DestUlat vom Siedepunkt i 26° C erhalten.

Ν,Ν'-Bis-trimethylsilyIharnstoff fiel in einer Menge von 1871 g (92%) an in Form glänzender weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 222° C (unter Zersetzung).

Untersuchung

1. Ausschüttelung von 10 g mit 20 ml trans-Dichloräthylen und Gaschromatographie des Filtrats ergab ca. 0,7% Trimethylsilylisocyanat, <0,02% Hexamethyldisilazan und <0,01% Hexamethyldisiloxan im Produkt.

2. Die Silylierungsaktivität (gemessen an Phenol durch Umsetzung zu Trimethylphenoxysilan durch Auflösen von 100 mg Ν,Ν'-Bis-trimethyi.jilylhamstoff in 20 ml einer wasserfreien Lösung von 0,5% Benzoesäureäthyiester, einstündiges Schütteln der Mischung und anschließende gaschromatographische Auswertung) ergibt bei dem im Vergleichsbeispiel 2 nach dem Stand der Technik hergestellten Produkt zu 82% (± 1 %).
Diese Qualität ist für die Verwendung in der Penicillinchemie ungeeignet

B e i s ρ i e 1 3

Analog Beispiel 1 wird mit90%igem Hexamethyldisilazan (Rest ca. 10% Hexamethyldisiloxan) gearbeitet, das 60 ppm Essigsäure (100%ig) enthält.

Die Reaktion springt bereits beim Aufheizen oberhalb 77° C an. Es stellt sich eine Siedetemperatur von 114° C ein, bei der die Reaktion innerhalb 6 Stunden abläuft Das Ende der Reaktion ist erkennbar am Anstieg der Innentemperatur auf ca. 120°C. Die Titration der Schwefelsäurevorlage zeigt die theoretisch berechnete Menge an abgespaltenem Ammoniak.

Anschließend werden 1580 g überschüssiges Hexamethyldisilazan (73%ig, Rest ca. 27% Hexamethyldisiloxan) abdestilliert. N,N'-Bis-trimethylsilylharnstoff fällt in einer Ausbeute von 2008 g (98,3%) an mit einem Schmelzpunktvon230—231°C.

Das Produkt enthält <0,l% Trimethylsilylisocyanat, <0,02% Hexamethyldisilazan und <0,02% Hexamethyldisiloxan. Seine Silylierungsaktivität beträgt 97,6% (±1%).

Beispiel 4
(Vergleichsbeispiel)

Analog Beispiel 1 wurde mit 3200 g vollständig neutralem 90%igem Hexamethyldisilazan (Rest ca. 10% Hexamethyldisiloxan) gearbeitet.

Beim Aufheizen trat keine Reaktion ein, sondern erst nachdem das System über 24 Stunden bei 123⁰C unter Rückfluß erhitzt hatte. Die Innentemperatur sank dabei auf ca. 120°C und stieg erst nach 36 Stunden Reaktionszeit geringfügig auf ca. 122°C an. Zu diesem Zeitpunkt entwickelte das Reaktionssystem kein Ammoniak mehr. Titration der Schwefelsäurevorlage ergab, daß ca. 81% der theoretisch berechneten Ammoniak-Menge abgespalten wurden.

Anschließend wurden 1876 g überschüssiges Hexamethyldisilazan (84%ig, Rest ca. 16% Hexamethyldisiloxan) abdestilliert. Ν,Ν'-Bis-trimethylsilylharnstoff fiel in einer Ausbeute von 1660 g (82%) an mit einem Schmelzpunkt von 212° C (unter Zersetzung).

Das Produkt enthält ca. 0,8% Trimethylsilylisocyanat, <0,02% Hexamethyldisilazan und <0,02% Hexamethyldisiloxan. Seine Silylierungsaktivität beträgt 63% (± 1 %).

Beispiele 5—12

Analog Beispiel 1 wird mit jeweils 60 ppm Bortrichlorid, Titantetrachlorid, Siliciumtetrachlorid, Aluminiumchlorid, Phosphoroxychlorid, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure und Bromwasserstoff enthaltendem 96%igem Hexamethyldisilazan gearbeitet.
Nachstehende Tabelle 1 zeigt die damit erzielten experimentellen Ergebnisse.

Tabelle 1

Ausbeulen und Silylierungsaktivitäten von N.N'-Bis-trimethylsilylharnstoff, hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit verschiedenen Katalysatoren, unter Angabe von Anspring- und Reaktionszeiten

Beispiel	Katalysator	Anspr.-Zeit	Beispiel	Reakt.-Zei(	Ausbeute	Silylierungsaktivität
Nr.		(Std.)	(Std.)	(%)	(%)
5	BCl3	0,4	7	97,2	96
b	TiCI4	0	5	99,1	100
7	SiCI4	0	6	99,0	100
8	AlCl3	1,2	8	97,0	96
9	POCI3	1,5	8	97,7	97
10	H2SO4 (8O°/oig)	0,2	8	97,9	98
11	H3PO4 (50%ig)	0,5	8	98,4	98
12	HBr	0	5	38,8	100
		13

Ein Schaufeltrockner vom Typ Loedige DVT-130, ausgerüstet mit Doppelmantel für Dampf oder Kühlwasser, stufenlos regelbarem Rührergetriebe, Rückfluß- bzw. Destillatkühler, Destillatvorlage und Ammoniak-Absorber, wird mit 12 kg Harnstoff (techn.; 0 3 mm; 0,3% Wassergehalt) und 65 kg 96%igem Hexamethyldisilazan, das 12 ppm Chlorwasserstoff enthält, beschickt. Der Rührer wird mit 45 UpM betrieben und der Doppelmantel mit 6 atü Dampf beheizt. Der Ansatz beginnt bereits während des Aufheizens oberhalb 7O⁰C zu reagieren. Schließlich stellt sich eine Siede- und Rückflußtemperatur von 114 bis 115°C ein, bei der die Reaktion innerhalb von 4 Stunden zu Ende geht (kenntlich am Anstieg der Innentemperatur auf ca. 125° C und Aufhören der Ammoniak-Entwicklung). Zu diesem Zeitpunkt wird der Rücklauf am Kühler geschlossen und der Ablauf geöffnet, so daß das überschüssige Hexamethyldisilazan abdestilliert in die Vorlage. Zuletzt wird bei 200 Torr kurz nachgetrocknet Im ganzen werden ca. 32 kg Destillat vom Siedepunkt 126°C erhalten. Der im Rührgefäß zurückbleibende N.N'-Bis-trimethylsilylharnstoff wird durch Umstellung des Doppelmantels von Dampf auf Kühlwasser abgekühlt und durch das Bodenablaßventil abgefüllt. Die Ausbeute beträgt 40,6 kg (99,5%) an weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 231 "C.

Das Produkt enthält <0,l% Trimethylsilylisocyanat, <0,02% Hexamethyldisilazan und <0,02% Hexamethyldisiloxan. Die Silyiierungsaktivität beträgt 99% (±1%).

Beispiel 14

Ein Rührwerkskessel von 7301 Rauminhalt, ausgerüstet mit Doppelmantel für Dampf oder Kühlwasser, randgängigem Ankerrührer, Rückflußkühler mit nachgeschaltetem Destillatkühler, Destillatvorlage und Ammoniak-Absorber, wird mit 75 kg Harnstoff (techn.; 0 3 mm; Wassergehalt 0,3%) und mit 320 kg 95%igem Hexamethyldisilazan. das 2 ppm Trimethylchlorsilan enthält, beschickt. Der Rührer wird mit 11 UpM betrieben und der Doppeimantel mit 6 atü Dampf beheizt Der Ansatz beginnt bereits während des Aufheizens oberhalb 86°C zu reagieren. Schließlich stellt sich eine Siede- und Rückflußtemperatur von 115 bis 116°C ein, bei der die Reaktion innerhalb 7 Stunden zu Ende geht Dann wird der Rückflußkühler außer Betrieb genommen, so daß das überschüssige Hexamethyldisilazan abdestilliert. Zuletzt wird bei 200 Torr kurz nachgetrocknet. Im ganzen werden 118 kg Destillat vom Siedepunkt ca. 125°C erhalten. Der im Kessel zurückbleibende Ν,Ν'-Bis-trimethylsilylharnstoff wird durch Umstellung des Doppelmantels von Dampf auf Kühlwasser abgekühlt und durch das Bodenablaßventil abgefüllt Die Ausbeute beträgt 249,8 kg (98,2%) an weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 230-231⁰C.

Das Produkt enthält <0,l% Trimethylsilylisocyanat, <0,02% Hexamethyldisilazan und <0,02% Hexamethyldisiloxan. Die Silylierungsaktivität beträgt 98,4% (± 1 ⁰Zo).

•i

Claims (1)

1. Patentansprach:

   Verfahren zur Herstellung von N.N'-Bis-trimethylsilylharnstoff durch Umsetzung von Harnstoff mit Hexamethyldisilazan bei erhöhter Temperatur unter Abspaltung von Ammoniak, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart von

   a) Lews-Säuren der Halogene mit den Elementen der dritten bis fünften Gruppe des Periodensystems oder

   b) von protischen Säuren