CN109232632B - 一种六甲基二硅脲的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种六甲基二硅脲的制备方法，所述方法包括如下步骤：在惰性气体存在下，在反应器中，先加入乙二醇二甲醚，随后加入六甲基二硅氮烷，再加入尿素，以及催化剂氯化铵或者硫酸铵，升温至70‑90℃下进行反应，反应时间30‑40分钟，此时氨气逸出结束。将反应物冷却至室温，过滤，回收沉淀的六甲基二硅脲，然后在减压下干燥，得到六甲基二硅脲。收集滤液套用于下一批次的生产中。本发明的方法具有反应时间短，溶剂用量少，产品稳定性高的优点。
Description
发明领域
本发明涉及一种硅烷化试剂的制备方法，特别是涉及一种六甲基二硅脲的制备方法。
背景技术
六甲基二硅脲，又名双-三甲基硅脲(BSU)，是一种优良的硅烷化试剂，可将有机物分子中活泼氢原子（-OH、-COOH、-NH、-SH）替换为三甲基硅烷基团，而且形成和脱除反应条件温和，基本上可以定量进行。由于硅烷化保护后可以提高被保护化合物的稳定性，因此广泛应用于有机合成和医药工业，是近年来迅速发展起来的半合成抗生素合成中不可缺少的基团保护剂，具有较大的工业化生产价值。六甲基二硅脲是β-内酰胺类抗生素合成中最理想的硅烷保护剂。以头孢IV半合成为例，仅用BSU参与反应，可使反应极为温和，副反应少，收率比其它方法提高2-3倍。在当今的抗生素的工业生产上有极大的实用价值。
对于六甲基二硅脲的合成工艺，主要采用六甲基二硅氮烷、尿素在催化剂的存在下反应而制备，其中所使用的催化剂有铵盐例如氯化铵、硫酸铵（US3992428），路易斯酸例如BCl3、TICl4、AlCl3，无机酸例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、酸式盐等（例如CN101665507），含有吸电子基团的氮化合物例如糖精（EP43630），三甲基氯硅烷（化学世界，第10期，1998年，522-524页）。尽管这些催化剂可以缩短反应时间，但是它们的主要缺点是其会残留在产物BSU中，导致产物BSU贮存的不稳定性，从而降低了它们对于水解和变色的抵抗性。由于这些缺点，限制了其在某些工业领域的应用，特别是在对杂质要求高的制药产业，尤其是在制备抗生素中的应用。
文献中提到的六甲基二硅脲的合成中可以使用溶剂，也可以不使用溶剂。大多数的方法中使用了溶剂，例如苯、甲苯、乙酸乙酯、醚类例如四氢呋喃等、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、六甲基二硅氧烷（参见例如US3992428、EP43630）、腈类溶剂例如乙腈（CN1288894）。
但是，上述方法存在如下缺陷：（1）对于不使用溶剂的制备方法，需要要求六甲基二硅氮烷（HMDZ）过量，一般需要过量3倍以上，但是由于HMDZ的价格高，当需要使用过量很多的HMDZ将会导致生产成本升高，虽然已有的技术给出了可以循环使用HMDZ，但是，由于杂质的不断累积，导致其循环次数有限，仍然会导致生产成本的增加。（2）对于使用溶剂的制备方法，溶剂的选择会较大的影响反应时间，而且在反应完成后，需要对滤液进行处理，会增加生产时间。另外，已有的技术中溶剂的使用量偏大，例如需要化学计量比2倍以上的溶剂，使得生产成本提高。（3）对于催化剂的使用，由于其会残留在产物中，从而影响产物的储存稳定性。
因此，仍然需要寻求解决上述缺陷的制备六甲基二硅脲的方法，从而可以降低溶剂的用量，降低催化剂在产物中残余，提高储存的稳定性的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备六甲基二硅脲的制备方法，所述方法可以降低溶剂的使用量，缩短反应时间，避免催化剂在产物中的残留。
经过发明人的研究发现，上述发明目的能够通过如下的技术方案而实现。
本发明提供了一种六甲基二硅脲的制备方法，所述方法包括如下步骤：
在惰性气体存在下，在反应器中，先加入乙二醇二甲醚，随后加入六甲基二硅氮烷，再加入尿素，以及催化剂氯化铵或者硫酸铵，升温至70-90℃下进行反应，反应时间30-40分钟，此时氨气逸出结束。将反应物冷却至室温，过滤，回收沉淀的六甲基二硅脲，然后在减压下干燥，得到六甲基二硅脲。收集滤液备用。
本发明在常压下和惰性气氛下进行，所述惰性气体选自氮气或者氩气。其中，六甲基二硅氮烷：尿素的摩尔比为1：1.0-1.4，优选为1:1.1-1.2。
本发明使用溶剂乙二醇二甲醚，乙二醇二甲醚与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1-2:1，优选为1.2-1.8:1。
本发明中催化剂氯化铵或者硫酸铵的用量为1ppm-40ppm，优选为5-25ppm。
在本发明的方法中，将收集的滤液用于下一批次的六甲基二硅脲的生产。
根据本发明的方法，反应温度优选为80-90℃。
本发明的发明人经过研究发现，当使用乙二醇二甲醚作为溶剂，氯化铵或硫酸铵作为催化剂，通过溶剂和特定催化剂的配合使用，由于催化剂在乙二醇二甲醚的溶解度与在产物中的溶解度的差异明显，使得在反应结束后，催化剂氯化铵、硫酸铵会保留在滤液中，而几乎不会残留在产物中，这样可以显著提高产物的纯度。对所得的产品六甲基二硅脲进行了稳定性实验，实验结果表明所述产品经过6个月的储存，仍然具有良好的储存稳定性。此外，发明人还发现，当采用乙二醇二甲醚和氯化铵、硫酸铵的体系，还可以进一步降低反应时间，反应仅需30-40分钟即可完成。与此同时，使用乙二醇二甲醚作为溶剂，溶剂的使用量也得到一定程度的降低，从而降低了使用成本。
与已有的技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明的反应时间更短，缩短了反应流程。使用的溶剂量更低，可以大幅降低生产成本。
2、使用本发明的方法可以避免催化剂氯化铵、硫酸铵在产物中的残留，提高了产品的纯度，而且产品可以稳定存在长达6个月以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细描述，应理解其目的仅是示例性的，而不是意欲限定权利要求书的保护范围。
实施例1
在氮气保护下，于搅拌下，在反应器中装入520ml（5mol）的乙二醇二甲醚， 807g（5mol）的六甲基二硅氮烷，300g（5mol）的尿素，5ppm的氯化铵，在70℃下反应，当氮气逸出结束后停止反应，反应时间为30分钟。将反应物冷却，过滤，将滤饼在减压下进行干燥，得1014g的产物六甲基二硅脲，收率为99.2%，纯度99.85%。经检测，产物中不含有氯化铵。收集滤液备用。
实施例2
在氮气保护下，于搅拌下，在反应器中装入1040ml（10mol）的乙二醇二甲醚， 807g（5mol）的六甲基二硅氮烷，300g（5mol）的尿素，10ppm的氯化铵，在80℃下反应，当氮气逸出结束后停止反应，反应时间为35分钟。将反应物冷却，过滤，将滤饼在减压下进行干燥，得1016g的产物六甲基二硅脲，收率为99.3%，纯度99.82%。经检测，产物中不含有氯化铵。收集滤液备用。
实施例3
在氮气保护下，于搅拌下，在反应器中装入624ml（6mol）的乙二醇二甲醚， 1130g（7mol）的六甲基二硅氮烷，300g（5mol）的尿素，25ppm的氯化铵，在90℃下反应，当氮气逸出结束后停止反应，反应时间为40分钟。将反应物冷却，过滤，将滤饼在减压下进行干燥，得1017g的产物六甲基二硅脲，收率为99.4%，纯度99.79%。经检测，产物中不含有氯化铵。收集滤液备用。
实施例4
在氮气保护下，于搅拌下，在反应器中装入624ml（6mol）的乙二醇二甲醚， 968g（6mol）的六甲基二硅氮烷，300g（5mol）的尿素，40ppm的氯化铵，在90℃下反应，当氮气逸出结束后停止反应，反应时间为40分钟。将反应物冷却，过滤，将滤饼在减压下进行干燥，得1018g的产物六甲基二硅脲，收率为99.5%，纯度99.81%。经检测，产物中不含有氯化铵。收集滤液备用。
实施例5
在氮气保护下，于搅拌下，在反应器中装入520ml（5mol）的乙二醇二甲醚， 807g（5mol）的六甲基二硅氮烷，300g（5mol）的尿素，5ppm的硫酸铵，在70℃下反应，当氮气逸出结束后停止反应，反应时间为30分钟。将反应物冷却，过滤，将滤饼在减压下进行干燥，得1016g的产物六甲基二硅脲，收率为99.3%，纯度99.81%。经检测，产物中不含有硫酸铵。收集滤液备用。
实施例6
在氮气保护下，于搅拌下，在反应器中装入1040ml（10mol）的乙二醇二甲醚， 807g（5mol）的六甲基二硅氮烷，300g（5mol）的尿素，10ppm的硫酸铵，在80℃下反应，当氮气逸出结束后停止反应，反应时间为37分钟。将反应物冷却，过滤，将滤饼在减压下进行干燥，得1017g的产物六甲基二硅脲，收率为99.4%，纯度99.84%。经检测，产物中不含有硫酸铵。收集滤液备用。
实施例7
在氮气保护下，于搅拌下，在反应器中装入624ml（6mol）的乙二醇二甲醚， 1130g（7mol）的六甲基二硅氮烷，300g（5mol）的尿素，25ppm的硫酸铵，在90℃下反应，当氮气逸出结束后停止反应，反应时间为40分钟。将反应物冷却，过滤，将滤饼在减压下进行干燥，得1014g的产物六甲基二硅脲，收率为99.2%，纯度99.76%。经检测，产物中不含有硫酸铵。收集滤液备用。
实施例8
在氮气保护下，于搅拌下，在反应器中装入624ml（6mol）的乙二醇二甲醚， 968g（6mol）的六甲基二硅氮烷，300g（5mol）的尿素，40ppm的硫酸铵，在90℃下反应，当氮气逸出结束后停止反应，反应时间为40分钟。将反应物冷却，过滤，将滤饼在减压下进行干燥，得1019g的产物六甲基二硅脲，收率为99.7%，纯度99.75%。经检测，产物中不含有硫酸铵。收集滤液备用。
实施例9
滤液套用实验
在氮气保护下，于搅拌下，在反应器中装入260ml（2.5mol）实施例1中的滤液，404g（2.5mol）的六甲基二硅氮烷，150g（2.5mol）的尿素，5ppm的氯化铵，在70℃下反应，当氮气逸出结束后停止反应，反应时间为30分钟。将反应物冷却，过滤，将滤饼在减压下进行干燥，得到508g的产物六甲基二硅脲，收率为99.3%，纯度99.83%。收集滤液，用于下一批次的六甲基二硅脲的生产。结果表明，可以套用20次，而不会降低产物的收率和纯度。
实验表明，实施例2-8的滤液同样可以进行套用，套用次数为19-25次。
实施例10
储存稳定性实验
将实施例1-9的产物放置不同时间，测定六甲基二硅脲的含量与活性。实验表明，所述六甲基二硅脲在放置6个月时，含量仍然保持在98%以上，活性也保持在98%以上。这表明，在放置6个月后，由本发明方法制备的六甲基二硅脲仍然具有良好的储存稳定性。
实验结果表明，采用本发明的方法，不仅可以提高产物的纯度，而且具有良好的稳定性。此外，还可以缩短反应时间，降低溶剂的使用量，溶剂可以循环使用，降低了生产成本。
Claims (7)
1.一种六甲基二硅脲的制备方法，包括如下步骤：
在惰性气体存在下，在反应器中，先加入乙二醇二甲醚，随后加入六甲基二硅氮烷，再加入尿素，以及催化剂氯化铵或者硫酸铵，升温至70-90℃下进行反应，反应时间30-40分钟，此时氨气逸出结束；将反应物冷却至室温，过滤，回收沉淀的六甲基二硅脲，然后在减压下干燥，得到六甲基二硅脲，收集滤液备用；
其中，六甲基二硅氮烷：尿素的摩尔比为1:1.0-1.4；乙二醇二甲醚与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1-2:1；催化剂氯化铵或硫酸铵的用量为1ppm-40ppm。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在常压下进行。
3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其中，六甲基二硅氮烷：尿素的摩尔比为1:1.1-1.2。
4.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其中，乙二醇二甲醚与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1.2-1.8:1。
5.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其中，催化剂氯化铵或硫酸铵的用量为5-25ppm。
6.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其中，将收集的滤液用于下一批次的六甲基二硅脲的生产。
7.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其中反应温度为80-90℃。
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