CH624847A5

CH624847A5 -

Info

Publication number: CH624847A5
Application number: CH1422876A
Authority: CH
Inventors: Helmut Dr Strecker; Reinhard Kaesmarker; Gerhard Dr Kloss
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1975-11-15
Filing date: 1976-11-11
Publication date: 1981-08-31
Also published as: DE2551480B2; ATA843376A; NL7612481A; IE44077B1; IT1064401B; GB1564420A; DK511076A; FR2331328B1; IE44077L; DE2551480C3; AT359206B; BE848379A; US4118468A; CA1072010A; JPS5261230A; LU76189A1; ES453145A1; DE2551480A1; FR2331328A1

Description

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eines neuen Nierendiagnostikums, das die Nachteile der bekannten Diagnostika vermeidet.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines Diagnostikums zur Nierendarstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Pyrrolidinomethyltetracyclin (Roly-Tetracyclin, kurz PMT) in einer Pufferlösung bei einem pH-Wert zwischen 5,0 und 6,5 zuerst mit Zinn(II)-Salz in einem Molverhältnis von 10 bis 100, vorzugsweise 30 bis 50 Molen PMT pro Grammatom Zinn(II), und danach mit Tech-netium-99-Pertechnetat in physiologischer Kochsalzlösung bei einem pH-Wert zwischen 4 und 8, vorzugsweise zwischen 6,5 und 7,5 mischt.

Es ist vorteilhaft, die pH-Bereiche durch Zugabe von 0,8 bis 1,2 Mol Phosphatpuffer pro Mol PMT einzustellen. Als Zinn(II)-Salz wird bevorzugt das Chlorid verwendet.

Vorteilhaft werden PMT und Zinn-Salz in der Pufferlösung gemischt und in einem Reaktionsfläschchen als Markierungseinheit gelagert bzw. versandt. Zu diesem Zweck wird die Lösung vor Zugabe des Pertechnetats lyophilisiert und zweckmässig unter einem geeigneten Schutzgas, z. B. Stickstoff, gehalten. Kurz vor Gebrauch wird dann in der Klinik die Pertechnetatlö-

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sung zweckmässig aus einem Nuklidgenerator in physiologischer Kochsalzlösung zugesetzt.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin das erfindungsge-mäss hergestellte Diagnostikum zur Nierendarstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es Pyrrolidinomethyltetracyclin in Pufferlösung, vorzugsweise Phosphatpuffer, bei einem pH-Wert zwischen 4 und 8, vorzugsweise zwischen 6,5 und 7,5, Zinn(II)-Salz in einem Verhältnis von 10-100 Molen PMT pro Grammatom Zinn(II) und Technetium-99m in physiologischer Kochsalzlösung enthält.

Das neue Nierendiagnostikum hat folgende Vorteile:

1. Die Strahlenbelastung ist gegenüber den verwendeten Quecksilber-197-markierten Diuretika wesentlich niedriger.

2. Das Präparat zeigt hohe Nierenspezifität.

3. Die Präparation auf der Basis einer Markierungseinheit ist einfach und sicher.

4. Die Markierungseinheit ist mindestens 1 Jahr lang bei Raumtemperatur haltbar.

5. Die Injektionslösung ist mindestens 8 Stunden lang haltbar.

Beispiel 1

200 mg PMT werden in 9,4 ml 0,05m Phosphatpuffer von pH 6,0 gelöst und 2 mg SnCl2 • 2H20 in 0,6 ml 0,ln HCl zugegeben. Beide Lösungen sind zum Schutz des Zinn(II)-Salzes mit Stickstoff sauerstofffrei gespült. Die Lösung wird in 1-ml-Portionen in Flaschen gefüllt. Innerhalb von 2 Stunden werden 5 1-10 ml Na99mTc04-Lösung (0,9% NaCl) zugegeben. Das Diagnostikum soll innerhalb 8 Stunden injiziert werden.

Beispiel 2

20 mg PMT werden in 940 ml 0,05m Phosphatpuffer von io pH 6,0 gelöst, und 200 mg SnCl2 ■ 2H20 werden in 60 ml 0,ln HCl gelöst. Beide Lösungen werden auf ca. 5 °C gekühlt, mit Stickstoff sauerstofffrei gespült und unter Rühren gemischt. Das Lösungsgemisch wird nach Sterilfiltration (Porengrösse des Filters 0,2 Mikrometer) unter Sauerstoff-Ausschluss zu 1-15 ml-Portionen in Flaschen gefüllt, danach unverzüglich in flüssigem Stickstoff ausgefroren und lyophil getrocknet. Die Flaschen werden in dem Lyophilisierapparat mit Stickstoff gefüllt und verschlossen. Man erhält so eine zur Markierung geeignete Packungseinheit.

20 Zu einer Packungseinheit werden bei Bedarf 1—10 ml Na1J9mTc04-Lösung in 0,9% Nacl gegeben. Das fertige Diagnostikum soll innerhalb 8 Stunden appliziert werden.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung eines Diagnostikums zur Nierendarstellung, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrrolidi-nomethyltetracyclin in einer Pufferlösung bei einem pH-Wert zwischen 5,0 und 6,5 zuerst mit Zinn(II)-Salz in einem Molverhältnis von 10 bis 100 Molen Pyrrolidinomethyltetracyclin pro Grammatom Zinn(II) und danach mit Technetium-99-per-technetat in physiologischer Kochsalzlösung bei einem pH-Wert zwischen 4 und 8 mischt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrrolidinomethyltetracyclin mit dem Zinn(II)-Salz in einem Molverhältnis von 30 bis 50 Molen Pyrrolidinomethyltetracyclin pro Grammaton Zinn(II) mischt.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einem pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5 mischt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die pH-Bereiche durch 0,8 bis 1,2 Mol Phosphatpuffer pro Mol Pyrrolidinomethyltetracyclin einstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Pyrrolidinomethyltetracyclin und Zinn(II)-Salz enthaltende Lösung vor Zugabe des Pertechnetats lyophilisiert.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lyophilisat unter einem inerten Schutzgas hält.

7. Diagnostikum zur Nierendarstellung, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es Pyrrolidinomethyltetracyclin und ein Zinn(II)-Salz in einer Pufferlösung bei einem pH-Wert zwischen 4 und 8 in einem Verhältnis von 10 bis 100 Molen Pyrrolidinomethyltetracyclin pro Grammatom Zinn(II) und Technetium-99m in physiologischer Kochsalzlösung enthält.

8. Diagnostikum nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Pufferlösung einen pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5 aufweist.

Technetium-99m wird auf Grund seiner günstigen Strahlenenergie von 140 keV, seiner relativ kurzen Halbwertszeit von 6 Stunden und der Abwesenheit von Korpuskularstrahlung in der Nuklearmedizin für diagnostische Zwecke eingesetzt. In der Regel wird es, um einen zu grossen Verlust an Radioaktivität beim Transport vom Hersteller zum Anwender zu vermeiden, aus einem sogenannten Nuklidgenerator (wie z.B. in DOS 2 236 565 beschrieben) direkt in der Klinik gewonnen.

Das aus einem solchen Nuklidgenerator erhaltene Techne-tium-99m (es liegt als NaTc04 in 0,9% NaCl-Lösung vor)

kann nur bedingt direkt zur medizinischen Diagnostik eingesetzt werden, und zwar hauptsächlich zur Hirn-, Schilddrüsen-und Magenzintigraphie. In der Regel müssen für weitere Untersuchungen geeignete organspezifische Transportsubstanzen für das Technetium-99m mit diesem Radionuklid «markiert» werden. Als Transportsubstanzen dienen z.B. Partikel je nach Grösse für die Lungen- und Leberdiagnostik und Pyrophos-phat für die Skelettdarstellung.

Die Markierung dieser Transportsubstanzen erfolgt in der Regel nach Reduktion des als reaktionsträges Pertechnetat vorliegenden Technetium-99m zu sehr reaktionsfreudigen niedrigeren Oxidationsstufen (wahrscheinlich 4 oder 5). Die Reduktion kann im Sauren (z.B. mit Thiosulfat), im Neutralen [im wesentlichen mit Zinn(II)] und auf elektrolytischem Wege erfolgen. Im ersten Fall muss die Reaktionslösung vor der Injektion noch neutralisiert werden. Das führt zu einem sog. «Mehrkomponentenbesteck» (s. u.). Die elektrolytische Reduktion ist apparativ aufwendig.

Die Technetium-99m-Markierung erfolgt in der Klinik, um Zerfallsverluste an Radioaktivität zu vermeiden. Deshalb ist ein einfaches, schnelles und sicheres Verfahren angebracht. Da das Präparat in der Regel injiziert wird, muss es steril, pyro-genfrei und nicht toxisch sein. Zunehmend setzen sich Markierungsbestecke durch. Das sind aufeinander abgestimmte Geräte und inaktive Substanzen, die in Kombination mit dem Nuklidgeneratorprodukt zu einem organspezifischen Diagnostikum führen. Besonders leicht zu handhaben ist als Markierungsbesteck eine sogenannte «Markierungseinheit» (Einkomponentenbesteck): ein Injektionsfläschchen mit einer Substanzkombination, in das das Generatorprodukt nur noch injiziert werden muss, um das gebrauchsfertige Diagnostium er ergeben.

Solche Markierungseinheiten bestehen häufig aus einer Kombination einer organspezifischen Trägersubstanz mit einem Zinn(II)-Salz.

Geeignete Substanzen und Bestecke zur Technetium-99m-Nierendiagnostik sind bekannt, z.B. Technetium-99m-Eisen-Askorbat (DE-OS 2 124 751), Technetium-99m-Eisen-As-korbat-EDTA (US 3 740 418), Technetium-99m-Eisen-DTPA (US 3 466 361), Technetium-99m-Zinn-Penicillamin (US 3 749 913), Technetium-99m-Zinn-Dimerkaptobernstein-säure (DE-OS 2 423 167, DE-OS 2 419 310), Technetium-99m-Zinn-Glukoheptonat (P. Hambright et al., Journal of Nucl. Med. 1974, S. 478 ff.) und Technetium-99m-Zinn-Tetra-cyclin (C.P. Fliegel et al., Nucl. Med., 1974, S. 407ff. und M.K. Dewanjee et al., Journal of Nucl. Med., 1974, S. 176 ff.). Die wichtigsten Technetium-99m-Nierendiagnostika vergleichen W. Richards et al., (Journal of Nucl. Med., 1975, S. 357 ff.).

Aus der Schriftenreihe der Isommerz GmbH, Berlin «Wissenschaftliche Tagungen der DDR, XI. Nuclear-medizinisches Symposion Reinhardsbrunn 1974», Seiten 91-95, ist nach M. Krüger et. al ein Technetium-markiertes Pyrrolidinomethyl-tetracyclinhydrochlorid für die Nierenszintigraphie bekannt. Bei der Herstellung dieses Mittels werden jedoch Bedingungen eingehalten, die nicht zu optimalen Ergebnissen führen.

In den bekannten Nierendiagnostika ist entweder die Anreicherung in den Nieren zu gering, die unerwünschte Anreicherung in anderen Organen zu hoch, die Stabilität der nichtmarkierten Präparation bzw. der markierten Lösung zu niedrig, oder das Markierungsverfahren ist zu kompliziert.

Zurzeit werden neben Technetium-99m-markierten Verbindungen noch in hohem Masse Quecksilber-197-markierte Diuretika eingesetzt. Der ß-Strahler Quecksilber-197 mit einer Halbwertszeit von 2,7 Tagen führt aber im Vergleich zum Technetium-99m zu einer wesentlich höheren Strahlenbelastung des Patienten.