DE2606721A1

DE2606721A1 - Radioaktives arzneimittel

Info

Publication number: DE2606721A1
Application number: DE19762606721
Authority: DE
Inventors: Frederick Charles Hunt; John Gerald Wilson
Original assignee: Australian Atomic Energy Commission
Current assignee: Australian Atomic Energy Commission
Priority date: 1975-02-19
Filing date: 1976-02-19
Publication date: 1976-09-02
Also published as: GB1504243A; US4088747A

Description

Liüdl, Niith, Zeitler Patentanwälte

eOOO München 22 ■ Steinsdorfstraße 21 - 22 · Telefon 089 / 29 84

A 7705

AUSTRALIAN ATOMIC ENERGY COMMISSION 45 Beach Street, Coogee, New South Wales, AUSTRALIA

Radioaktives Arzneimittel

Die Erfindung betrifft ein radioaktives Arzneimittel zum Sichtbarmachen der hepatobiliären Funktion, enthaltend ein lipoidlösliches Chelat eines Metalles, das ein für ein Tier pharmazeutisch zuträgliches Radioisotop ist.

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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels der genannten Art.

Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der radioaktiven Arzneimittel und insbesondere auf dem radioaktiver Komplexe, die als diagnostische Arzneimittel verwendbar sind, um das Sichtbarmachen von bestimmten tierischen Organen durch sz intigr aphis ehe Mittel zu ermöglichen und ihre Funktionen zu untersuchen.

Im einzelnen befaßt sich die Erfindung mit Chelaten von Metallen, bei denen das Metall ein pharmazeutisch zuträgliches radioaktives Isotop ist, wobei das Metallchelat so ausgewählt und vorbestimmt ist, daß es, wenn es einem Tier verabreicht wird, in einer bestimmten Weise verteilt wird und dadurch das Sichtbarmachen bestimmter ausgewählter Organe und die Untersuchung ihrer Funktion stattfinden kann.

Bisher sind radioaktive Arzneimittel hergestellt und bei der Untersuchung der Funktion von Organen in Tieren und Menschen als Mittel zum Sichtbarmachen oder Abbilden verwendet worden. Komplexe von radioaktiven Isotopen sind hergestellt und durch Verabreichung, die üblicherweise intravenös stattfindet, verwendet worden, mit dem Ergebnis, daß das Material vom Blutstrom getragen wird um sich vorzugsweise, jedoch vorübergehend, in einem bestimmten Organ niederzuschlagen. Durch Verwendung geeigneter Apparaturen zum Sichtbarmachen oder Abbilden läßt sich die Fortbewegung der Verbindung durch das Organ beobachten und es lassen sich darüber Schlüsse ziehen, ob das Organ in zufriedenstellender Weise funktioniert oder Defekte aufweist.

Radioaktive Arzneimittel zur Verwendung als Mittel zum Sichtbarmachen oder zur Abbildung sind bekannt. Nach der Verabreichung

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einer Dosis wird die Fortbewegung des Materials mit Hilfe bekannter szintigraphischer Apparaturen sichtbar gemacht. Bestimmte Körperfunktionen lassen sich sichtbar machen durch die Verwendung eines radioaktiven Komplexes, der erhalten wird aus dem bekannten chelatbildenden Mittel Athylendiamintetraessigsäure (EDTA). EDTA ist wasserlöslich und die US-PS 3 466 361 beschreibt die Verwendung eines Technetiumkomplexes von EDTA zur Nierenabbildung. Dieser Komplex findet jedoch keine Anwendung wenn eine Lipoidlöslich keit erforderlich ist, damit die Abbildung bestimmter Organe stattfinden kann.

Die Erfindung befaßt sich mit dem Problem, neue radioaktive Mittel zum Abbilden oder Sichtbarmachen, die lipoidlöslich sind, und Tieren sowie Menschen verabreicht werden können, zu schaffen. Es besteht ein Bedarf an neuen Mitteln zum Abbilden oder Sichtbarmachen, die eine niedrige Toxizität, eine geringe Anzahl und ein geringes Ausmaß an Nebenwirkungen, eine Bequemlichkeit der Verwendung, eine größere Wirtschaftlichkeit, eine rasche bevorzugte Lokalisierung in Tieren und ein hohes Ausmaß an bevorzugter Lokalisierung aufweisen.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein auf diese Weise geeignetes neues radioaktives Arzneimittel zum Sichtbarmachen oder zur Abbildung der hepatobiliären Funktion sowie ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels der beschriebenen Art vorzusehen.

Die Aufgabe wird erfindungs gemäß dadurch gelöst, daß das chelatbildende Mittel aus einer Äthylendiamincarbonsäure oder einer ihrer Salze mit einer phenolischen Gruppe an jedem Molekülende besteht.

Die Aufgabe wird ferner dadurch gelöst, daß das chelatbildende Mittel aus einer phenolischen Aminocarbonsäure oder einer ihrer Salze

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rait einer einzigen Phenolatgruppe besteht und lipoid- sowie wasserlöslich ist.

Eine weitere Lösung der erimdungs gemäßen Aufgabe ergibt sich dadurch, daß das chelatbildende Mittel aus einer phenolischen Amino- ■ carbonsäure oder einer ihrer Salze besteht und ausgewählt ist aus der Gruppe EDDHA, HBED, HBG, HBS, einem Salz von EDDHA, einem Salz von HBED, einem Salz von HBG und einem Salz von HBS. Die Bedeutungen der Abkürzungen gehen aus den weiter unten angegebenen Erläuterungen hervor.

Die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels der beschriebenen Art vorzusehen, wird dadurch gelöst, daß das chelatbildende Mittel in verdünnter Natriumhydroxidlösung aufgelöst, Zinndichlorid hinzugegeben und das aus Technetium bestehende Metall in der Form eines Pertechnetats dazugegeben wird.

Die Erfindung sieht ein radioaktives Arzneimittel in der Form eines Metallchelats vor, in dem das Metall ein für ein Tier pharmazeutisch zuträgliches Radioisotop ist und das chelatbildende Mittel aus einer phenolischen Aminocarbonsäure oder einer ihrer Alkalimetallsalze besteht.

Ausgestaltungen oder Entwicklungen der Erfindung umfassen Material, das aus einem chelatbildenden Mittel mit einer -einzigen Phenolatgruppe erhalten worden ist, ohwohl, wie weiter unten erläutert werden soll, sich bessere Ergebnisse aus der Verwendung eines chelatbildenden Mittels ergeben, welches aus einer Äthylendiamincarbonsäure oder einer ihrer Salze besteht und an jedem Ende des Moleküls eine phenolische Gruppe aufweist.

Eine besonders wichtige Gruppe von chelatbildenden Mitteln zur Ver-7705 609836/0976

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Wendung in Ausgestaltungen der Erfindung ist die Gruppe, die aus den folgenden Verbindungen besteht oder aus ihnen abgeleitet worden

OH

CH HN. CH₀CH₀NH C=O

In dieser Formel stellt X Wasserstoff, ein Halogen oder eine Alkylgruppe dar. Diese Verbindung wird im vorliegenden Text als EDDHA bezeichnet.

CH₀-N-CH₀CH₀. Ν—

Cl I Cl Ci I

CH_n CH,

COOH COOH

In dieser Formel stellt X Wasserstoff, ein Halogen oder eine Alkylgruppe dar. Diese Verbindung wird im vorliegenden Text als HBED bezeichnet.

H₂COOH

Diese Verbindung, Hydroxybenzylaminoessigsäure oder Hydroxybenzylglycin, wird im vorliegenden Text als HBG bezeichnet.

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CH_nCOOH

Diese Verbindung, Hydroxybenzylsarkosin, wird im vorliegenden Text als HBS bezeichnet.

In bevorzugter Weise wird bei der Erfindung als Metall das Technetium-99m verwendet, welches als ein für pharmazeutische Zwecke zuträgliches Radioisotop bekannt ist. Das Indium 113m wurde auch mit Erfolg ausprobiert, jedoch wird die Verwendung von Technetium vorgezogen.

Die Erfindung befaßt sich hauptsächlich damit, ein Mittel zum Sicht-, barmachen oder zur Abbildung vorzusehen, das bei der Untersuchung der hepatobiliären Funktion in Tieren sowie auch in Menschen verwendbar ist.

Erfindungsgemäß wird ein geeignetes metallisches Radioisotop ausgewählt und mit einem chelatbildenden Mittel in Verbindung gebracht, welches aufgrund seines Vermögens ausgewählt worden ist, ein wirksames Metallchelat zu bilden, das ein ausgewogenes Verhältnis von Wasser- und Lipoidlöslichkeit aufweist und sich rasch und in großem

in
Ausmaß/bevorzugter Weise in der Leber eines Tieres lokalisiert um entlang des Gallengangs ausgeschieden zu werden, wodurch der zeitliche Ablauf der Fortbewegung des Materials durch Abbildung mittels üblicher szintigraphis eher Mittel zum Zwecke der Bestimmung der Funktion der Leber und des Gallengangs überwacht werden kann. Es ist bekannt, daß die Leber das Vermögen aufweist, fettlösliche Komponenten zu entfernen und folglicherweise ist eine Lipoidlöslichkeit erforderlich. Damit jedoch ein erfindungsgemäßes Metall -

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OWQlNAL !KSPEGTED-

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chelat auf bestem Wege verabreicht werden kann, sollte es wasserlöslich sein, um das Einspritzen in die Blutbahn zu gestatten, wodurch sich Ergebnisse rasch erreichen lassen.

Bei bevorzugten Ausgestaltungen der Erfindung wird das Metallchelat aus einem substituierten Derivat des chelatbildenden Mittels erzeugt. In vorteilhafter Weise besteht das Derivat aus Äthylen-bis( ^α -iminoo-hydroxyphenylessigsäure) (EDDHA).

Ein besonderes Derivat, das bei einer wichtigen Ausgestaltung der
Erfindung verwendbar ist, besteht aus Äthylen-bis( α -imino-2-hydroxy-5-chlorphenylessigsäure), obwohl andere halogenid- oder halogensubstituierte Derivate auch brauchbar sind.

Es wurde gefunden, daß sich Ausgestaltungen der Erfindung als besonders brauchbar erwiesen bei der Verwendung als Mittel zum Abbilden oder Sichtbarmachen bei der Beobachtung der Morphologie
und der Funktion von Organen wie die Leber und Gallenblase bei Tieren. Es wird vermutet, daß zumindest einige Ausgestaltungen der
Erfindung auch bei Menschen besonders brauchbar sind.

Es besteht ein großer Bedarf an Mitteln zum Abbilden oder zum
Sichtbarmachen, die es gestatten, Organe wie die Gallenblase sichtbar zu machen, weil es aufgrund der Lage dieses Organs extrem
schwierig ist, Defekte wie das Vorkommen von kleinen Steinen mittels üblicher Röntgentechnik zu beobachten.

Ausgestaltungen der Erfindung ermöglichen es, ein geeignetes Mittel zum Sichtbarmachen vorzusehen, welches von akzeptierbar geringer Toxizität ist und ein in vorteilhafter Weise hohes und rasches Lokalisierungsvermögen an bevorzugter Stelle aufweist, wodurch eine

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schnelle und effiziente Diagnose mit einem gleichzeitig hohen Grad an Sicherheit durchgeführt werden kann.

Insbesondere wenn das Metallchelat aus Technetium-99m und dem Chelatbildungsmittel EDDHA oder HBED erzeugt worden ist, erscheint ein überraschend hoher Grad an bevorzugter lokaler Anlagerung mit großer Geschwindigkeit erzielbar, wodurch ein rasches Sichtbarmachen bei niedriger Toxizität und geringen Nebenwirkungen im Material ermöglicht wird. Dabei erleichtert die rasche und vorselektive Lokalisierung die Verwendung von sehr kleinen radioaktiven Dosen, im Material.

Die Weise in der sich das den Gegenstand der Erfindung bildende Technetiumchelat bildet, ist zum Teil noch unbekannt, aber es erscheint glaubhaft, daß jedes Molekül des chelatbildenden Mittels ein Technetiumatom aufweist, welches durch eine Mehrzahl von Bindungen mit dem chelatbildenden Mittel verbunden ist. Die Art der Bindung ist nicht bekannt, aber es wird angenommen, daß im Falle von EDDHA und HBED von den zwei Stickstoffatomen, den zwei Hydroxylgruppen und den zwei Karboxylgruppen jeweils zwei oder alle an der Bindung teilnehmen.

Es wird angenommen, daß das chelatbildende Mittel infolge der substituierten phenolischen Ringstrukturen im Molekül eine hohe Lipoidlöslichkeit aufweist und es ist diese Lipoidlöslichkeit, welche die Funktion der Leber zur Ausscheidung des Komplexes zur Folge hat. Folglicherweise wird das Technetium vorübergehend vorzugsweise in der Leber lokalisiert, ehe es zur Gallenblase und zum Zwölffingerdarm weiter geleitet wird.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht aus einem Verfahren zur Herstellung vom Metallchelaten der oben beschriebenen Arten.

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OBiGlNAL INSPECTiB

Bei diesem Verfahren wird eine Menge eines Radionuklide einem Z inn(II)-Komplex des chelatbildenden Mittels zugegeben, der pH-Wert der Mischung gesteuert und die Mischung so lange aufbewahrt, wie zur Bildung des erwünschten Komplexes erforderlich ist.

Die Erfindung ist brauchbar bei einem Verfahren zur Behandlung von Tieren, bei dem die Untersuchung aus der Verabreichung des das erf indungs gemäße Arzneimittel darstellenden oder des erfindungsgemäß hergestellten Komplexes und der Beobachtung der sich ergebenden Verteilungsweise des Komplexes im Tier durch szintigraphische Mittel besteht.

Eines der bevorzugten, erf indungs gemäß verwendbaren chelatbildenden Mittel ist die Verbindung EDDHA, über deren Herstellung in der US-PS 2 824 128 berichtet worden ist.

Es ist eine größere Anzahl von EDDHA-Verbindungen herstellbar, die bei der Erfindung verwendbar sind. Beispiele sind in der folgenden Liste enthalten:

Äthylen-bis( α -imino-o-hydroxynaphthylessigsäure) Äthylen-bis( α -imino-2-hydroxy-3-chlorphenylessigsäure) Äthylen-bis( α -imino-2-hydroxy-5-chlorphenylessigsäure) Äthylen-bis( α -imino-2-hydroxy-5-jodphenylessigsäure) Äthylen-bis( α -imino^-hydroxy-S, 5-dibromphenylessigsäure) Äthylen-bis( α -imino-2-hydroxy-3, 5-dichlorphenylessigsäure) Äthylen-bis( α -imino^-hydroxy-S-methylphenylessigsäure) Äthylen-bis( α -imino-2-hydroxy-3, 5-dimethylphenylessigsäure) Äthylen-bis( α -imino^-hydroxy-S-tertiärbutylphenylessigsäure) Äthylen-bis( α -imino-o-hydroxyphenylessigsäure)

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Zum Zwecke der Erläuterung sollen nun Beispiele der Herstellung von Metallchelaten gemäß der Erfindung angegeben werden.

Beispiel 1

1 ml einer normalen, Technetium-99m in Form einer Pertechnetat enthaltenden, Salzlösung oder wässrigen Lösung wurde einem vorgebildeten Komplex zugegeben, der durch die Zugabe von 250/ug bis 1 mg SnCl₀.2H_OO zu 15 mg Äthylen-bis( α -imino-^-hydroxy-ö-chlorphenylessigsäure) in 5 ml H₀O bei einem pH-Wert von 8-9 hergestellt worden war. Die Lösung wurde 5-10 Minutenlang gerührt und schließlich wurde das Produkt zwecks Sterilisierung durch ein Membran filtriert.

Beispiel 2

1 bis 2 ml Natriumpertechnetat wurde einem vorher gebildeten, sterilen, gefriergetrockneten Komplex zugegeben, der 3 mg Äthylenbis( a-imino-2-hydroxy-5-chlorphenylessigsäure) und 50 - 200 /Ug SnCl₀.2H₀O enthielt. Die sich ergebende Lösung war einspritzfertig.

Anderen Ausführungsbeispielen der Erfindung können chelatbildende Mittel vom HBED-Typ zugrundeliegen, von denen die folgenden als Beispiele angegeben sind:

N,N' -bis(2-hydroxy-3-chlorbenzyl) äthylendiamindiessigsäure N,N' -bis(2-hydroxy-5-chlorbenzyl) äthylendiamindiessigsäure N,N' -bis(2-hydroxy-3, 5-dibrombenzyl) äthylendiamindiessigsäure N, N' -bis(2-hydroxy-3, 5-dichlorbenzyl) äthylendiamindiessigsäure N,N' -bis(2-hydroxy-5-jodbenzyl) äthylendiamindiessigsäure N,N' -bis(2-hydroxy-5-methylbenzyl) äthylendiamindiessigsäure N, N' -bis(2-hydroxy-3, 5-dime thy lbenzyl) äthylendiamindiessigsäure

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- Jl -

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N, N' -bis(2-hydroxy-5-tertiärbutylbenzyi) äthylendiamindiessigsäure N, N' -bis(2-hydroxy-benzyl) äthylendiamindiessigsäure N,N' -bis(2-hydroxy-naphthyl)äthylendiamindiessigsäure.

Zwecks weiterer Erläuterung sollen nun spezifische Beispiele angegeben werden.

Beispiel 3

1 ml einer normalen, Technetium-99m in Form eines Pertechnetats enthältenden, Salzlösung oder wässrigen Lösung wurde einem vorher gebildeten Komplex zugegeben, der durch die Zugabe von 250 ,ug bis 1 mg SnCl₀.2H_OO zu 15 mg N,N' -bis(2-hydroxy-5-chlorbenzyl) äthylen-

Δ Δ

diamindiessigsäure in 5 ml H₀O bei einem pH-Wert von 8-9 hergestellt worden war. Die Lösung wurde 5-10 Minuten lang gerührt. Schließlich wurde das Produkt zur Sterilisierung durch ein Membran filtriert.

Beispiel 4

1 bis 2 ml Natriumpertechnetat wurde einem vorher gebildeten, sterilen, gefriergetrockneten Komplex zugegeben, der 3 mg N, N'-bis(2-hydroxy-5-chlorbenzyl) äthylendiamindiessigsäure und 50-200/Ug SnCl₀.2H_OO enthielt. Die sich ergebende Lösung war einspritzfertig.

Δ Δ

Es wurden Versuche an Tieren durchgeführt. Das Produkt jeder der obenangegebenen Beispiele wurde in pharmazeutischer Dosis verabreicht und es wurden brauchbare Bilder erhalten, die die anfängliche bevorzugte Lokalisierung des Komplexes in der Leber und die spätere Fortbewegung des Komplexes zur Gallenblase, sowie die nach einem weiteren Zeitablauf auftretende Fortbewegung des Materials durch den Zwölffingerdarm aufzeigten.

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Die Herstellung von EDDHA, HBED₃ HBG und HBS ist aus den folgenden Veröffentlichungen bekannt und darin beschrieben:

EDDHA : US-PS 2 824 128.
HBED: GB-PS 843 000
HBG und HBS: CS-PS 94 067.

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Claims

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Patentansprüche

l) Radioaktives Arzneimittel zum Sichtbarmachen der hepatobiliären Funktion, enthaltend ein lipoidlösliches Chelat eines Metalles, das ein für ein Tier pharmazeutisch zuträgliches Radioisotop ist, dadurch gekennzeichnet, daß das chelatbildende Mittelaus einer Athylendiamincarbons äur e oder einer ihrer Salze mit einer phenolischen Gruppe an jedem Molekülende besteht.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das chelatbildende Mittel aus EDDHA, HBED oder einem Alkalimetallsalz davon besteht.
3. Radioaktives Arzneimittel zum Sichtbarmachen der hepatobiliären Funktion, enthaltend ein lipoidlösliches Chelat eines Metalles, das ein für ein Tier pharmazeutisch zuträgliches Radioisotop ist, dadurch gekennzeichnet, daß das chelatbildende Mittel aus einer phenolischen Aminocarbonsäure oder einer ihrer Salze mit einer einzigen Phenolatgruppe besteht und lipoid- sowie wasserlöslich ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das chelatbildende Mittel aus HBG, HBS oder einem Alkalimetallsalz davon besteht.
5. Radioaktives Arzneimittel zum Sichtbarmachen der hepatobiliären Funktion, enthaltend ein lipoidlösliches Chelat eines Metalles, das ein für ein Tier pharmazeutisch zuträgliches Radioisotop ist, dadurch gekennzeichnet, daß das chelatbildende Mittelaus einer phenolischen Aminocarbonsäure oder einer ihrer Salze besteht und ausgewählt ist aus der Gruppe EDDHA, HBED, HBG, HBS, einem

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Salz von EDDHA, einem Salz von HBED, einem Salz von HBG und einem Salz von HBS.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das chelatbUdende Mittel ein substituiertes Derivat ist.
7. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Metallchelat aus Äthylen-bis( α -imino-^-hydroxy-S-chlorphenyless igs äure) bes teht.
8. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das chelatbildende Mittel aus N-(o-hydroxybenzyl)-glycin oder N-(o-hydroxybenzyl) sarkosin besteht.
9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Radioisotop aus in Gegenwart von zweiwertigem Zinn zu einem Komplex verbundenem Technetium-99m besteht.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das chelatbildende Mittel in verdünnter Natriumhydroxidlösung aufgelöst, Zinndichlorid hinzugegeben und das aus Technetium bestehende Metall in der Form eines Pertechnetats dazugegeben wird.

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