DE2550395B2

DE2550395B2 - 10,ll-Dihydro-3-earboxycyproheptadin

Info

Publication number: DE2550395B2
Application number: DE2550395A
Authority: DE
Inventors: David Carroll North Wales Pa. Remy (V.St.A.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1974-11-11
Filing date: 1975-11-10
Publication date: 1978-11-30
Also published as: ES442375A1; IL48365A; DE2550395A1; CH621114A5; FR2290203A1; ATA843975A; NL173398C; YU273475A; LU73771A1; NZ179080A; IL48365A0; PH13443A; NL173398B; SE7511792L; DE2550395C3; JPS5170769A; FR2290203B1; FI59583C; AT352126B; NO144422B

Description

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

COOH

(I)

15

COOR

(VIII)

20

dessen N-Oxid sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) l-Methyl-4-(3-cyano-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - yliden) - piperidin worin R einen Niedrigalkylrest bedeutet, oder das N-Oxidderivat davon verseift.

3. Arzneimittel,enthaltendeinewirksameMenge der Verbindungen gemäß Anspruch 1.

CN

hydrolysiert und gewünschtenfalls Säure zum N-Oxid oxidiert;

(b) 1 -Methyl-4-(3-carboxy-5-dibenzo[a,d]cyclohepta trienyliden)-piperidin

COOH

30 Die Erfindung betrifft 10,1 l-Dihydro-3-carboxycyproheptadin [1 - Methyl - 4 - (3 - carboxy - 10,11 - di-

35 hydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - yliden) - piperidin], das appetitanregend und als antihistaminidie freie sches Mittel wirksam ist. Eingeschlossen in die Erfindung sind auch das N-Oxid sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze, niedermoiekularen Ester und die

Amide dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und sie betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten. 10,1 l-Dihydro-3-carboxycyproheptadin gemäß der Erfindung hat die folgende Strukturformel I:

50

reduziert und gewünschtenfalls das Reduktionsprodukt zum N-Oxid oxidiert;

(c) l-Methyl-4-(3-brom-10,l 1-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - yliden) - piperidin

COOH

60

65

mit Magnesium unter Ausbildung einer Grignard-Verbindung umsetzt, diese anschließend überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Appetitstimulatien und Antihistaminika wirksam sind und dabei nicht die anderen pharmakologischen Effekte, wie eine anticholinergische Aktivität, aufweisen, welche charakteristisch für Verbindungen ist, die strukturell verwandt mit Cyproheptadin, einschließlich den Dihydroderivaten davon, sind.

lOJl-Dihydro-ß-carboxycyproheptadin wird einfach hergestellt aus 3-Brom-10,l l-dihydro-SH-diben-

zo[a,d]cyclohepten-5-on (siehe US-PS 33 06 934 und 30 14911) durch Umsetzung mit 1 -Methyl-4-piperidyI-magnesiumhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei 0⁰C bis Raumtemperatur unter Ausbildung von l-Methyl-4-(3-brom-10,11 - dihydro - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepien-5-yl)-piperidin, welches dann dehydratisiert wird durch Behandeln mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie einer Mineralsäure, Carboxylsäure, -chlorid oder -anhydrid entweder allein oder in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Eisessig, unter Ausbildung von l-Methyl-4-(3-brom-10,11 -dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - yliden) - piperidin, welches dann in das 3-Cyanderivate überführt wird durch Behandeln mit Kupfer(I)-cyanid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexamethylenphosphoramid, bei 50 bis 200⁰C in einem Zeitraum von 2 bis 12 Stunden, worauf sich eine Hydrolyse mte einer starken Mineralsäure unter Rücknußtemperatur anschließt, wobei man in 1 bis 24 Stunden das gewünschte l-Methyl-4-(3-carboxy-10,ll-dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - yliden) - piperidin (10,11 - Dihydro - 3 - carboxycyproheptadin) gemäß der Erfindung erhält. Alternativ kann man anschließend an die Grignard-Reaktion die Umsetzung mit Kupfer(I)-cyanid mit dem Keton anschließen, wobei durch die dann folgende Behandlung mit Mineralsäure nicht nur eine Dehydratisierung stattfindet, sondern auch die Überführung der 3-Cyangruppe in die gewünschte 3-Carboxyl-Funktion.

Das so erhaltene 10,1 l-Dihydro-3-carboxycyproheptadin kann dann zu dem gewünschten N-Oxid gemäß der Erfindung oxidiert werden. Vorzugsweise wird jedoch die Oxidation an einem geeigneten Niedrigalkylester der als Zwischenprodukt gebildeten freien Säure, der in üblicher Weise hergestellt werden kann, vorgenommen. Beispielsweise kann man den Äthylester einfach herstellen durch Umsetzung der freien Säure in Äthanol in Gegenwart von

BF₃(CH₃CH₂J₂O.

Wasserstoffperoxid ist ein geeignetes Oxidationsmittel und die Umsetzung kann vorgenommen werden in jedem geeigneten inerten protischen Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol oder wäßrigem Äthanol bei Temperaturen im Bereich von 0⁰C bis zur Rückflußtemperatur während eines Zeitraumes von 1 bis 72 Stunden. Die Verbindung I kann auch einfach hergestellt werden durch Reduktion von 3-Carboxycyproheptadin, der Verbindung X, mit Wasserstoff bei einem Druck von 1,5 bis 7 kg/cm² und bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, und insbesondere eines 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysators in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure als Lösungsmittel, wie 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure.

Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung I besteht in der Bildung der Grignard-Verbindung aus Magnesium und 3-Brom-10,l 1-dihydrocyproheptadin in einem Lösungsmittel, wie es üblicherweise für Grignard-Reaktionen verwendet wird, wie etwa einem Äther oder Tetrahydrofuran, bei etwa —5 bis 20° C, worauf sich dann eine Behandlung mit trockenem Kohlendioxidgas bei der gleichen Temperatur anschließt, bis die Umsetzung vollständig ist.

Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung I oder deren niedermolekularer Ester besteht in der Alkoholyse von entweder Verbindung V oder VII mit Schwefelsäure in einem niedermolekularen Alkanol, insbesondere Methanol. Gewünschtenfalls kann der so erhaltene Ester nach üblichen Verfahren mit einer Säure oder mit Alkali verseift werden. Das nachfolgende Formelschema beschreibt die angegebenen Verfahrensweisen.

Schema I

(IV)

• Mg 2. CO₂

Hydrolyse

Oxidation

- I —N-oxid

COOH

HCI

Schema II

CuCN

COOH

Veresterung

HCl

Verseifung

CN

CH₃

(VII)

COOR

ROH H₂SO₄

R = Niedrigalkyl

(VIII)

Oxidation

Verseifung

COOR

COOH

I — N-oxid

Geeignete pharmakologische Salze, niedermolekulare Ester und das Amid des 10,1 l-Dihydro-3-carboxycyproheptadins und des N-Oxids gemäß der Erfindung können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Säureadditionssalze sind besonders bevorzugt und schließen ein: Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate, Tartrate und Succinate. Soweit Salze hinsichtlich der Carboxyfunktion in Betracht kommen, werden Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium und Kalium, bevorzugt. Diese Salze sind im allgemeinen ebenso wirksam wie die freie Säure, wenn man die jeweils verwendeten stöchiometrischen Mengen berücksichtigt.

Die für eine Therapie benötigten Mengen und auch die Mengen, die man zur Herstellung von Arzneimitteln benötigt, hängen von der Art des jeweils zu behandelnden Falles ab. Im allgemeinen bewirken die Verbindungen gemäß der Verbindung dem gewünschten Effekt der Appetitanregung, wenn sie in Mengen von 0,01 bis etwa 10,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag eingenommen werden. Die bevorzugte Applikationsform der erfindungsgemäßen Verbindungen als Appetitanreger für Haustiere besteht in Form von Lösungen im Trinkwasser oder in vorbereiteten Futtermitteln. Für die Behandlung von Menschen und von Tieren kann jede der üblichen pharmakologischen Applikationsformen für eine orale Einnahme verwendet werden, das heißt Tabletten, Elexiere oder wäßrige Suspensionen, die 0,01 bis 10,0 mg der Verbindungen gemäß der Erfindung pro kg Körpergewicht pro Tag zur Verfugung stellen. Beispielsweise können für die Behandlung von Menschen Tabletten hergestellt werden, die zwei- bis viermal täglich eingenommen werden und die etwa 0,5 bis etwa 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Sterile Lösungen, wie sie typischerweise für die Behandlung von Menschen verwendet werden, zum Injizieren, enthalten etwa 0,1 bis etwa 10 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen und können zwei- bis viermal täglich verabreicht werden. Die Antihistaminwirkung kommt gleichfalls in den vorgenannten Dosierungsmengen zum Ausdruck.

Beispiel 1

l-Methyl-4-(3-carboxy-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin

Stufe A

1 -Methyl-4-(3-brom-l 0,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d> cyclohepten-5-yliden)-piperidin

Zu einer eisgekühlten Lösung von 15,0 g (0,0523 Mol) von 3 - Brom -10,11 - dihydro - 5 H - dfbenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in einem Zeitraum von 0,5 Stunden tropfenweise 100 ml 0,53 m l-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt und dann wird Tetrahydrofuran mittels eines Drehverdampfers entfernt. Der rote, ölige Rückstand wird in Benzol aufgelöst und tropfenweise wird Wasser dazugegeben bis eine klare, benzolische Schicht und eine gelatinöse wäßrige Phase erhalten wird. Das Benzol wird dekantiert und die gelatinöse, wäßrige Phase wird mit zwei 100-ml-Anteilen heißem Benzol extrahiert. Die vereinten Benzolphasen werden mit sechs 200-ml-Anteilen Wasser gewaschen und dann wird die Benzolphase auf einem Dreh verdampfer abgedampft. Der Rückstand wird mit Acetonitril behandelt. Das erhaltene kristalline Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, mit zusätzlichem Acetonitril gewaschen, gesammelt und dann bei 60⁰C getrocknet. Man erhält als Produkt l-Methyl-4-(3-brom-l 0,11-dihydro - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperidin in einer Menge von 9,66 g (65%), das bei 203 bis 207⁰C schmilzt.

Eine Mischung aus 9,66 g 1 -Methyl-4-(3-brom-10,11 - dihydro - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperidin und 130 ml 6n-Chlorwasserstoffsäurc wird gerührt und 0,5 Stunden unter Rückfluß behandelt. Die Hauptmenge der Chlorwasserstoffsäure wird auf einem Drehverdampfer entfernt und der Rückstand wird aufgenommen in 5%iger Natronlauge und Äther. Die Ätherphase wird entfernt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wird entfernt, wobei man 9,17 g 1 - Methyl - 4 - (3 - brom -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin erhält.

Stufe B

1 -Methyl-4-(3-cyano-l 0,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin

Eine Mischung aus 9,17 g (0,0249 Mol) 1-Methyl-4-(3-brom-10,11 -dihydro- 5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin, 4,58 g (0,0498 Mol) KupferfJO-cyanid und 30 ml trockenes Dimethylformamid wird 6,5 Stunden unter Rückfluß gerührt und erhitzt Zu der abgekühlten Lösung (25° C) werden 54 ml Wasser, 27 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumcyanid und 75 ml Benzol zugegeben. Die Mischung wird gerührt bis man ein Zwei-Phasen-System erhält Die Benzolphase wird entfernt und die wäßrige Phase wird mit zwei 75-ml-Anteflen Benzol extrahiert Die vereinten Benzolphasen werden mit 100 ml wäßrigem 0,1 m Natriumcyanid und dann mit drei 100-ml-Anteilen Wasser gewaschen und über Magnesium-

sulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und dem Abdampfen des Benzols erhält man 7,40 g eines kristallinen Rückstandes. Dieses Material wird in einem kleinen Volumen Chloroform gelöst und über eine Aluminiumoxidsäule (38 cm χ 2,5 cm) gegeben. Die Säule wird mit Chloroform eluiert. Beim Abdampfen des Chloroforms erhält man ein kristallines Produkt, das beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol reines I -Methyl-4-(3-cyano-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin, Schmelzpunkt 152 bis 154°C, ergibt.

Analyse berechnet für C₂₂H₂₂N₂:

Berechnet ... C 84,04, H 7,05, N 8,91%;
gefunden ... C 83,87, H 7,41, N 8,73%.

Stufe C

1 -Methyl-4-(3-carboxy-10,11 -dihydro-

5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-

piperidinhydrochlorid

Eine Mischung aus 1,0 g (0,00318 Mol) 1-Methyl-4 - (3 - cyano - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin und 20 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure wird 18 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Mischung filtriert und die gesammelten Rückstände werden mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Äthanol gewaschen. Das getrocknete Material wiegt 1,03 g (87%). Beim Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhält man reines l-MethyI-4-(3-carboxy-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - yliden)-piperidin-hydrochlorid, das bei 304 bis 307° C schmilzt.

Analyse berechnet Für C₂₂H₂₃NO₂ · HCl:

Berechnet ... C 71,43, H 6,54, N 3,79, Cl 9,59%; gefunden ... C 71,01, H 6,87, N 3,73, Cl 9,44%.

Beispiel 2

Herstellung von 1 -Methyl-1-oxo-4-(3-carboxy-

10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-

5-yliden)-piperidin

Eine Lösung aus 4,13 g (0,0177MoI) 3-Cyano-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - on (hergestellt aus dem 3-Bromketon durch Umsetzung mit CuCN nach der in Beispiel 1, Stufe B beschriebenen Methode unter Verwendung der geeigneten Reaktanten) in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit 42 ml 0,43 m l-Methyl-4-piperidyIniagnesiumchlorid behandelt Die Lösung wird 1 Stunde gerührt und dann wird Tetrahydrofuran auf einem Drehverdampfer entfernt. Der rote, ölige Rückstand wird in Benzol aufgenommen und dazu wird tropfenweise Wasser gegeben bis man eine klare, benzolische überstehende Lösung und eine gelatinöse wäßrige Phase erhält Das Benzol wird dekantiert und die gelatinöse wäßrige Phase wird mit zwei 100-ml-Anteilen heißem Benzol extrahiert Die vereinten benzolischen Phasen werden mit sechs 200-ml-Anteilen Wasser gewaschen und dann wird die Benzolphase abgedampft auf einem Drehverdampfer. Der zurückbleibende Rückstand wird mit Acetonitril behandelt Das kristalline Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit zusätzlichem Acetonitril gewaschen und dann bei 60"C getrocknet, wobei man 2,88 g (49%) der kristallinen Verbindung VII (Schemall) erhält, welche dann mit 60 ml 6η Chlorwasserstoffsäure vermischt wird und 24 Stunden unter Rückfluß behandelt wird, wobei sich 2,80 g der Verbindung I (Schema II) bilden. Eine Mischung aus 2,80 g der Verbindung 1 und 2 ml Bortrifluorid-Ätherat in 200 ml absolutem Äthanol wird 8 Stunden unter Rückfluß behandelt. Die Lösung wird bis zur Trockne abgedampft und der Rückstand wird zwischen Äther und einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung geteilt. Die Ätherphase wird entfernt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und der Äther wird abgedampft. Man erhält 2,7 g des Äthylesters VIII (Schema II), der in 100 ml Methanol gelöst wird unter Zugabe von 10 ml Wasser und 10 ml 30%igem Wasserstoffperoxid. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine Spatelspitze von 5% Pt/C zugegeben und die Mischung wird weitere 2 Stunden gerührt, um das überschüssige Wasserstoffperoxid zu zersetzen. Die Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei man das chromatografisch reine Äthylester-N-Oxid IX (Schema II) erhält. 1 g des Äthylester-N-Oxids IX wird in 10 ml Methanol, welches 2 ml 2n-Kaliumhydroxid enthält, gelöst. Die Lösung wird auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Das Methanol wird entfernt, 10 ml Wasser werden zu dem Rückstand gegeben und unter Rühren wird Eisessig tropfenweise zugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag bildet. Der weiße sich bildende Feststoff wird entfernt durch Filtrieren und gründlich mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird gesammelt, wobei man I-N-Oxid-Sesquihydrat mit dem Schmelzpunkt 208 bis 209⁰C (Zersetzung, Schäumen) erhält. Dünnschichtchromatografie zeigt, daß es sich um ein homogenes Produkt handelt.

Analyse berechnet für C₂₂H₂₃NO₃ -11/2 H₂O:
Berechnet ... C 70,19, H 6,96, N 3,72%;
gefunden ... C 70,30, H 6,77, N 3,51%.

Versuchsbericht

Die pharmakologischen Wirkungen von 10,11 -Dihydro - 3 - carboxy - cy proheptadin (erfind ungsgemäße Verbindung) und Cyproheptadin (bekannte Vergleichsverbindung) werden verglichen.

I. Appetitanregende Wirkung

Erwachsene männliche Katzen, die einzeln in Käfigen gehalten werden, erhalten Wasser nach Belieben und jeden Tag während einer Zeit von 3 Stunden eine vorgewogene Menge eines Katzenfutters, dessen Menge so gewählt wird, daß jeweils etwas überbleibt Die Futteraufnahme am Tag der Arzneistoffverabfolgung wird mit dem entsprechenden Wert am vorhergehenden Tag verglichen. Die zu untersuchenden Verbindungen werden 30 Minuten vor der Fütterung in Form einer Suspension in 1% Methylcellulose in Wasser verabfolgt Dabei wird jeweils zur Kontrolle auch der reine Träger verabfolgt Die zu untersuchenden Verbindungen werden in jeder Dosierung an eine Gruppe von jeweils 10 Tieren verabfolgt

Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle zusammengestellt

Tabelle

Dosis	Durchschnittliche
	Futteraufnahme
(mg/kg, p.o.)	(Kontrolle/Test)
Methylcelliilose	181/195
Methylcellulose	210/198
Methylcelliilose	195/184
Dosis	Durchschnittliche Futteraufnahme
(mg/kg, p.o.)	(Kontrolle/Test)
	Cyproheptadin 10,11-Dihydro-
	3-Carboxy-
	cyproheptadin
0,0156	176/190 180/190
0,0312	133/196) 126/152)
0,0624	146/179) 174/204)
0,125	137/195*) 175/198
0,25	179/220) 145/170)
0,5	146/256) 134/221)
1,0	154/243) 169/229)
2,0	136/175 140/212*)
4,0	170/154 156/192*)
8,0	182/67+ 184/252*)

*) signifikanter Anstieg der Futteraufnahme ⁺ signifikante Abnahme der Futteraufnahme

10

15

20

25

30

35

Aus den vorstehenden Werten ergibt sich, daß weder der Träger allein noch eine Dosis von 0,0156 mg/ kg von beiden der zu untersuchenden Verbindungen eine Zunahme der Futteraufnahme bewirkt. Bei beiden Testverbindungen macht sich eine appetitanregende Wirkung bei der nächsthöheren Dosis von 0,0312 mg/ kg bemerkbar, was darauf schließen läßt, daß beide Verbindungen eine ähnliche Schwellendosis aufweisen. Oberhalb von 1 mg/kg verschwindet die appetitanregende Wirkung von Cyproheptadin, während eine derartige Wirkung bei der Verbindung der Erfindung bis zu einer Dosis von 8 mg/kg nicht feststellbar ist. Somit weisen beide Verbindungen etwa die gleiche Schwellendosis auf, während der wirksame Dosisbereich der Verbindung der Erfindung im Vergleich zu Cyproheptadin wesentlich größer ist.

Beide Verbindungen zeigen bei einer Verabfolgung von 0,5 mg/kg eine mehr als 18stündige Wirkungsdauer.

II. Antihistamin-Wirkung

55

Männliche und weibliche Meerschweinchen vom Duncan-Hartley-Stamm (200 bis 300 g Körpergewicht) erhalten die Testverbindungen auf oralem Wege 30 Minuten bevor sie in Einzelkammern gebracht werden und 3 Minuten lang einem Histamin-Aerosol (0,5% Base) ausgesetzt werden. Anschließend werden die Tiere aus der Kammer genommen und 10 Minuten lang auf Symptome von Atemnot beobachtet. Innerhalb dieser Zeit gehen Tiere ohne Schutzbehandlung ein. Der ED₅₀-Wert wird ermittelt, wobei der Anteil der vom Tod bewahrten Tiere zugrundegelegt wird. Der ED₅₀-WeH für die Verbindung der Erfindung beträgt 0,12 mg/kg und für Cyproheptadin 0,29 mg/kg. Die Verbindung der Erfindung ist also um den Faktor 2,3 wirksamer.

III. Anticholinergische Wirkung
A. Zentrale Wirkung

Weibliche CF₁-Mäuse mit einem Körpergewicht von 18 bis 25 g erhalten die Verbindung der Erfindung, Cyproheptadin oder 1 % Methylcellulose auf oralem Wege 1 Stunde vor einer intravenösen Injektion von 1,5 mg/kg Oxotremorin. 5 Minuten nach der Oxotremorin-Gabe wird das Verhalten der Mäuse auf einem sich mit 6 U/min drehenden Holzstab von 2,5 cm Durchmesser untersucht. Kann sich eine Maus 15 Sekunden auf dem sich drehenden Stab halten, so gilt sie als gegen den durch Oxotremorin induzierten Tremor geschützt. Die ED₅₀-Werte werden durch Regressionsanalyse ermittelt. Diese Werte betragen 1,9 mg/kg Tür Cyproheptadin und >80 mg/kg für die Verbindung der Erfindung.

B. Periphere Wirkung

Die periphere anticholinergische Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen sowie von 1% Methylcellulose wird an weiblichen CFj-Mäusen ermittelt, indem der Pupillendurchmesser 60 Minuten nach der Verabfolgung der Verbindungen mit Hilfe eines Okularmikrometers gemessen wird. Die zu einer Pupillenerweiterung auf 1,5 Mikrometereinheiten erforderliche Dosis (EDi_-5) wird durch Regressionsanalyse ermittelt. Für Cyproheptadin ergibt sich ein Wert von 6 mg/kg und für die Verbindung der Erfindung ein Wert von > 80 mg/kg.

Aus den vorstehenden Versuchen ergibt sich, daß die Verbindung der Erfindung etwa eine gleich große appetitanregende Wirkung wie Cyproheptadin aufweist, wobei aber die Dosierungsbreite der Verbindung der Erfindung wesentlich größer ist. Die Antihistamin-Wirkung der Verbindung der Erfindung ist wesentlich größer als die der Vergleichsverbindung, während anticholinergische Wirkungen bei der Verbindung der Erfindung im Gegensatz zur Vergleichsverbindung praktisch vollständig fehlen.

IV. Toxizität

Für die Verbindung der Erfindung beträgt die LD₅₀ bei intraperitonealer Verabfolgung an Mäuse 191 mg/ kg. Der entsprechende Wert für Cyproheptadin liegt bei 55 mg/kg. Für die Verbindung der Erfindung beträgt die entsprechende Dosis bei oraler Verabfolgung 781 mg/kg.

Claims

Patentansprüche:

1. 10,11 - Dihydro - 3 - carboxycyproheptadin, dessen N-Oxid und die niedermolekularen Ester, Amide und pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.

2. Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-4 - (3 - carboxy -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]-cyclohepten - 5 - yliden) - piperidin der Formel I mit Kohlendioxid behandelt und die freie Same gewünschteufalls zum N-Oxid oxidiert oder