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der Formel
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und der N-Oxydderivate oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wirken appetitanregend und sind als antihistaminisches Mittel wirksam.
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mit Magnesium unter Bildung einer Grignard-Verbindung umsetzt, und anschliessend mit Kohlendioxyd behandelt, gewünschtenfalls die erhaltene 3-Carboxyverbindung, gegebenenfalls über einen Niedrigalkylester, zum N-Oxyd oxydiert und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung in deren Salz überführt.
Die Bildung der Grignard-Verbindung aus Magnesium und S-Brom-lO. ll-dihydrocyproheptadin kann in einem Lösungsmittel, wie es üblicherweise für Grignard-Reaktionen verwendet wird, wie etwa einem Äther, Tetrahydrofuran u. dgl., bei etwa-5 bis 200C bewirkt werden, worauf sich dann eine Behandlung mit trockenem Kohlendioxydgas bei der gleichen Temperatur anschliessen kann, bis die Umsetzung vollständig ist.
Das erhaltene 10, 11-Dihydro-3-carboxycyproheptadin kann dann zu dem gewünschten N-Oxyd oxydiert werden. Vorzugsweise wird jedoch die Oxydation an einem geeigneten Niedrigalkylester der als Zwischenprodukt gebildeten freien Säure, der in üblicher Weise hergestellt werden kann, vorgenommen. Beispielsweise kann man den Äthylester einfach herstellen durch Umsetzung der freien Säure in Äthanol in Gegenwart von BF (CH3CH2) 20.
Für die Herstellung des N-Oxyds ist Wasserstoffperoxyd ein geeignetes Oxydationsmittel und die Umsetzung kann in jedem geeigneten inerten, protischen Lösungsmittel, wie wässerigem Methanol, wässerigem Äthanol u. dgl. bei Temperaturen im Bereich von 0 C bis zur Rückflusstemperatur während eines Zeitraumes von 1 bis 72 h vorgenommen werden. überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Appetitstimulantien und Antihistaminika wirksam sind und dabei nicht die andern pharmakologischen Effekte, wie eine anticholinergische Aktivität, aufweisen, welche charakteristisch für Ver-
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bindungen ist, die strukturell verwandt mit Cyproheptadin, einschliesslich den Dihydroderivaten davon, sind.
Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte l-Methyl-4- (3-brom- 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d ] cyclohepten-5-yliden) -piperidin kann in einfacher Weise, ausgehend von 3-Brom-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on (siehe beispielsweise US-PS Nr. 3, 306, 934 und Nr. 3, 014, 911) erhalten werden.
Letztere Verbindung wird mit 1-Methyl-4-piperidylmagnesiumhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran u. dgl., bei 0 C bis Raumtemperatur unter Ausbildung von 1-Methyl-4- (3-brom-10, ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5yl)-piperidin umgesetzt, welches dann durch Behandeln mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie einer Mineralsäure, Carboxylsäure,-Chlorid oder-anhydrid u. dgl. entweder allein oder in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Eisessig, unter Ausbildung von 1-Methyl-4- (3-brom-10, 11dihydro-5H-dibenzo [a. d] cyclohepten-5-yliden)-piperidin dehydratisiert wird.
Das nachfolgende Formelschema beschreibt die angegebenen Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsmaterials.
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Geeignete pharmakologische Salze des neuen 10, ll-Dihydro-3-carboxycyproheptadins und des N-Oxyds davon können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Salzformen sind besonders bevorzugt und schliessen ein (wobei sich diese Salze in bezug auf das Stickstoffatom der Piperidylgruppe bilden) :
Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate, Tartrate, Succinate u. dgl.
Soweit Salze hinsichtlich der Carboxyfunktion in Betracht kommen, werden Salze von Alkaliund Erdalkalimetallen, wie Natrium und Kalium, bevorzugt. Diese Salze sind im allgemeinen ebenso wirksam wie die freien Säuren, wenn man die jeweils verwendeten stöchiometrischen Mengen berücksichtigt.
Die für eine Therapie benötigten Mengen und auch die Mengen, die man zur Herstellung von Arzneimitteln benötigt, hängen von der Art des jeweils zu behandelnden Falles ab. Im allgemeinen bewirken die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen den gewünschten Effekt der Appetitanregung, wenn sie in Mengenvon 0, 01 bis etwa 10, 0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag eingenommen werden. Die bevorzugte Applikationsform der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Appetitanreger für Haustiere besteht in Form von Lösungen im Trinkwasser oder in vorbereiteten Futtermitteln.
Für die Behandlung von Menschen und von Tieren kann jede der üblichen pharmakologischen Applikationsformen für eine orale Einnahme verwendet werden, d. h. Tabletten, Elixiere oder wässerige Suspensionen, die 0, 01 bis 10, 0 mg der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen pro kg Körpergewicht pro Tag zur Verfügung stellen. Beispielsweise können für die Behandlung von Menschen Tabletten hergestellt werden, die zwei bis viermal täglich eingenommen werden und die etwa 0, 5 bis etwa 50 mg der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthalten. Sterile Lösungen, wie sie typischerweise für die Behandlung von Menschen verwendet werden, zum Injizieren, enthalten etwa 0, 1 bis etwa 10 mg der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und können zwei-bis viermal täglich verabreicht werden.
Die Antihistaminwirkung kommt gleichfalls in den vorgenannten Dosierungsmengen zum Ausdruck.
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Zu einer eisgekühlten Lösung von 15. 0 g (0, 0523 Mol) von 3-Brom-l0, 1l-dihydro-5H-dibenzo- [ a, d ]cyclohepten-5-on in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in einem Zeitraum von 0, 5 h tropfenweise 100 ml 0, 53 M 1-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 1 h gerührt und dann wird Tetrahydrofuran mittels eines Drehverdampfers entfernt.
Der rote ölige Rückstand wird in Benzol aufgelöst und tropfenweise wird Wasser dazugegeben, bis eine klare, benzolische Schicht und eine gelatinöse, wässerige Phase erhalten wird. Das Benzol wird dekantiert und die gelatinöse, wässerige Phase wird mit zwei 100 ml-Anteilen heissem Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden mit sechs 200 ml-Anteilen Wasser gewaschen und dann wird die Benzolphase auf einem Drehverdampfer abgedampft. Der Rückstand wird mit Acetonitril trituriert. Das erhaltene kristalline Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, mit zusätzlichem Aceto-
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ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl)-piperidin9, 66 g (65%), das bei 203 bis 2070C schmilzt.
Eine Mischung aus 9, 66 g 1-Methyl-4- (3-brom-10, ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5-yl) -piperidin und 130 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure wird gerührt und 0, 5 h unter Rückfluss behandelt. Die Hauptmenge der Chlorwasserstoffsäure wird auf einem Drehverdampfer entfernt und der Rückstand wird aufgenommen in 5%iger wässeriger Natronlauge und Äther. Die Ätherphase wird entfernt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wird entfernt, wobei man 9, 17 g 1-Methyl-4- (3-brom-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yliden)- piperidin erhält.
Beispiel : a) In einen flammgetrockneten, mit Stickstoff gespülten Kolben, der mit einem Rührer, einem mit Calciumchlorid-Trockenrohr versehenen Kühler und einem Tropftrichter ausgestattet ist, werden 0, 68 g (0, 028 Mol) Magnesiumspäne und 2 ml trockenes Tetrahydrofuran einge-
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bracht. Man erhitzt die Mischung unter Rückfluss und setzt 0, 81 g 1-Methyl-4-chlorpiperidin und einen Jodkristall hinzu. Die Grignard-Reaktion setzt sogleich ein. Man gibt tropfenweise bei gelindem Rückfluss der Lösung eine Lösung von 5, 0 g (0, 0136 Mol) 1-Methyl-4- (3-brom-l0, 11-dihydro-5H-dibenzo [ a, d] cyclohepten-5-yliden) -piperidin in 25 ml Tetrahydrofuran innerhalb 1 h zu. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird die Mischung 4 h unter
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zerstossenem Trockeneis gegossen.
Die Mischung rührt man und lässt sie auf Zimmertemperatur erwärmen. Es werden 150 ml Äther und 150 ml 6 N Hel zugesetzt und die Mischung wird gerührt, bis ein zweiphasiges System erhalten ist. Die wässerige saure Phase wird abgelassen und ein zweites Mal mit Äther gewaschen. Die wässerige saure Phase macht man unter Zugabe von 40%iger NaOH basisch, worauf die Lösung filtriert wird. Die klare
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men von etwa 100 ml eingeengt. Während dieses Einengens kristallisiert aus der Lösung 1-Methyl-4- (3-carboxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yliden)-piperidin-hydro- chlorid aus. Die Flüssigkeit wird vom Feststoff abdekantiert und der kristalline Rückstand wird mit 50 ml Wasser aufgeschlämmt. Dieses Wasser wird dekantiert und der Rückstand wird mit 50 ml absolutem Äthanol verrieben.
Das erhaltene Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit kaltem absoluten Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei 1, 30 g (26%) 1-Methyl-4- (3-carboxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yliden)-piperidin-hydro- chlorid vom Fp. 304 bis 3070C erhalten werden. Der Mischschmelzpunktmit authentischem, vorher hergestelltem Material betrug 304 bis 307 C. Das Produkt erwies sich bei der Dünnschichtchromatographie in fluoreszierendem Silikagel unter Verwendung von n-ButanolEssigsäure-Wasser (5 : 2 : 3) als homogen und ist bei der Dünnschichtchromatographie im Gemisch mit authentischem, vorher hergestelltem Material homogen.
Das durch Oxydation mittels H202 erhältliche Sesquihydrat von I-Methyl-l-oxo-4- (3-carboxy- 10, 1l-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yliden) -piperidin schmilzt bei 208 bis 209 C unter Zersetzung und Schäumen.
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in 200 ml absolutem Äthanol wird 8 h rückflussbehandelt. Die Lösung wird bis zur Trockne abgedampft und der Rückstand wird zwischen Äther und einer wässerigen Natriumcarbonatlösung geteilt. Die Ätherphase wird entfernt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und der Äther wird abgedampft.
Man erhält 2, 7 g 1-Methyl-4- (3-carboäthoxy-10, ll-dihydro- 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yliden)-piperidin, das man in 100 ml Methanol unter Zugabe von 10 ml Wasser und 10 ml 30% igem Wasserstoffperoxyd löst. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine Spatelspitze von 5% Pt/C zugegeben und die Mischung wird weitere 2 h gerührt, um das überschüssige Wasserstoffperoxyd zu zersetzen. Die Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei man chromatographisch reines 1-Methyl-l-oxo-4- (3-carboäthoxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yliden)-piperi- din erhält. 1 g des Äthylester-N-oxyds wird in 10 ml Methanol, welches 2 ml 2 N Kaliumhydroxyd enthält, gelöst. Die Lösung wird auf einem Dampfbad 2 h erhitzt.
Das Methanol wird entfernt, 10 ml Wasser werden zu dem Rückstand gegeben und unter Rühren wird Eisessig tropfenweise zugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag bildet. Der weisse sich bildende Feststoff wird entfernt durch Filtrieren und gründlich mit Wasser gewaschen.
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Schäumen) erhält. Dünnschichtchromatographie zeigt, dass es sich um ein homogenes Pro- dukt handelt.
Analyse für CHNO,. l 1/2 H2O :
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<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 19% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 96% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 72% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 70, <SEP> 30% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 77% <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 51%. <SEP>
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