JPS6016412B2 - シクロヘキシルフエニル誘導体 - Google Patents

シクロヘキシルフエニル誘導体

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JPS6016412B2
JPS6016412B2 JP51123769A JP12376976A JPS6016412B2 JP S6016412 B2 JPS6016412 B2 JP S6016412B2 JP 51123769 A JP51123769 A JP 51123769A JP 12376976 A JP12376976 A JP 12376976A JP S6016412 B2 JPS6016412 B2 JP S6016412B2
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cyclohexylphenyl
carbon atoms
formula
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JP51123769A
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ニクル ヨゼフ
ナール ベルトルト
ミユーラー エーリツヒ
ロツホ ヨゼフ
ハーマン ワルター
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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Publication of JPS6016412B2 publication Critical patent/JPS6016412B2/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式１ （式中Ｒ，は水素またはハロゲン原子であり、Ｒ２はヒ
ドロキシ基、炭素原子１なし、し６個を有するアルキル
基、炭素原子７なし、し１０固を有するアラールコキシ
基、炭素原子１なし、し３個を有するァルキル基で置換
されていてもよいァミ／基、ピベリジノまたはモルホリ
ノ基であり、ｎは０．１または２である）で示される新
規シクロヘキシルフェニル誘導体、そのジアステレオー
マーおよび、Ｒ２がヒドロキシル基である場合はその無
機または有機塩基との生理的に適合性ある塩に関する。
Ｒ，としては水素または塩素原子、Ｒ２としてはヒドロ
キシ、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソアミロキシ、ヘキシロキシ、ベンジ
ロキシ、アミノ、イソプロピルアミノ、ピベリジ／また
はモルホリノ基を挙げることができる。一般式１で示さ
れる化合物、そのジアステレオーマーおよび、Ｒ２がヒ
ドロキシル基である場合のその無機または有機塩基との
生理的に適合性ある塩は、価値ある薬理作用、とくに抗
凝血活性、ならびにコレステリンおよびトリグリセラィ
ド低下活性を有する。
一般式１の化合物は以下の方法により製造することがで
きる。
ａ 一般式１においてｎが０である化合物の製造方法：
一般式０（式中Ｒ，は先に定義したと同義であり、×は
ヒドロキシル基またはハロゲン原子である）で示される
ペンジル化合物を、一般式ｍＨＳ−Ｃ弘一ＣＯＲ２
（Ｈ） （式中Ｒ２は先に定義したと同義である）で示される化
合物と反応させる。
反応は、ジメチルスルホキサィドのように溶媒中、所望
により炭酸カリウム、トリェチルアミンまたはピリジン
のような塩基の存在下に、またＸがヒドロキシ基である
場合には塩酸もしくは硫酸のような酸の存在下に、０な
し、し１００ＣＣ、好ましくは５なし、し３０ｑｏの温
度で行うのが適当である。
上記一般式ｍにおいて、Ｒ２がアルコキシまたはアラー
ルコキシ基の化合物を用いた場合には、反応中にこの基
がヒドロキシ基に変換されることがある。ｂ 一般式１
においてｎが１または２の化合物の製造方法：一般式Ｗ （式中Ｒ，．Ｒ２およびｎは先に定義したと同義である
）で示される化合物を酸化する。
酸化は、溶媒たとえば水、水ノビリジン、アセトン、三
蝋酢酸、希硫酸またはトリフルオｏ酢酸の存在下、酸化
剤の性質により−８０なし、し１００℃の温度で行うの
が好ましい。
一般式１においてｎが１である化合物を製造する場合、
酸化は当モル量の酸化剤を用い、たとえば、氷酢酸中０
なし、し２ぴ○もしくはアセトン中０なし、し６０午０
において過酸化水素と、氷酢酸もしくはトリフルオロ酢
酸中０ないし５ぴ０において過ギ酸のような過酸と、含
水メタノールもしくはエタノール中１５なし、し２５ｑ
ｏにおいてメタ過ヨウ素酸ナトリウムと、メタノール中
−８０なし、し一３０午Ｃにおいて次亜塩素酸三級ブチ
ルと、含水ピリジン中０なし、し５℃においてヨードベ
ンゼンジクロライドと、三蝋酢酸中０ないし２０こ０に
おいて硝酸と、氷酢酸もしくはアセトン中０ないし２０
ｑｏでクロム酸と処理する。
一般式１においてｎが２である化合物を製造する場合、
酸化は１または２モル当量の酸化剤を用い、たとえば、
氷酢酸中０なし、し２０ｑｏもしくはアセトン中０なし
、し６び０において過酸化水素と、氷酢酸：トリフルオ
ロ酢酸もしくはクロロホルム中０ないし５ぴ○の温度で
過ギ酸もしくはｍークロロ週安息香酸のような過酸と、
氷酢酸中０ないし２０℃において硝酸と、氷酢酸、水／
硫酸もしくはアセトン中０ないし２ぴ０においてクロム
酸もしくは過マンガン酸カリと処理する。
上記式Ｗの化合物がｎ＝１の化合物である場合は、酸化
剤を２モル当量用いるのが好ましく、またｎ＝２の化合
物である場合は当モル章の酸化剤を用いるのが好ましい
。ｃ 一般式１においてＲ２がヒドロキシル基以外の基
である化合物の製法方法：一般式Ｖ （式中Ｒ，およびｎは先に定義したと同義である）で示
されるカルボン酸またはそのハラィドもしくは無水物を
、一般式ＷＲ２一Ｙ （Ｗ） （式中Ｒ′２は炭素原子１なし、し６個を有するアルキ
ル基、炭素原子７ないし１針固を有するアラールキル基
、炭素原子１なし、し３個を有するアルキル基で置換さ
れていてもよいアミノ基、ピベリジノ基またはモルホリ
ノ基であり、Ｙはヒドロキシル基、塩素、臭素もしくは
ヨウ素原子、スルホン酸またはリン酸基、またＲ′２が
炭素原子１なし、し３個を有するァルキル基で置換され
ていてもよいアミノ基、ピベリジノ基またはモルホリ／
基である場合は水素原子であってもよい）で示される化
合物と反応させる。
反応は、溶媒たとえばエーテル、クロロホルム、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサィド、ヘキサメチルリン酸
トリアミドまたは一般式打の化合物の過剰量の存在下、
所望により酸活性化剤および／または脱水剤、また所望
により塩基を存在させて、一２０ないし１５０つ○の温
度で行うのが好ましい。
相当するカルピノールたとえばメタノール、エタノール
、プロパノール、イソプロパノール、フタノール、イソ
アミルアルコール、ヘキサノールまたはペンジルアルコ
ールと反応させる場合は、酸たとえば硫酸、ｐートルェ
ンスルホン酸もしくは塩酸、酸活性化剤たとえばオキシ
塩化リン、チオニルクロラィドもしくはクロルスルホン
酸、脱水剤たとえばシクロヘキシルカルボジィミド、カ
ルボニルジイミダゾールもしくは、２，２ージメトキシ
プロパンの存在下、また、相当するクロルギ酸ェステル
と反応させる場合は所望により塩基たとえば炭酸カリウ
ムもしくはトリェチルアミンの存在下、２０なし、し１
００００の温度で反応を行う。
相当する硫酸ェステルたとえばジメチル硫酸もしくは相
当するリン酸ェステルたとえばトリェチル硫酸、または
相当するハラィドたとえばョウ化メチル、ョウ化エチル
もしくはョウ化プロピルと反応させる場合は、磁性非ブ
ロトン性溶媒中、塩基たとえば炭酸カリウム、水酸化カ
ルシウムもしくは水酸化ナトリウムの存在下、好ましく
は２０ないし８０つ０の温得で反応させる。また、この
反応は、相間移行接触２相反応、たとえば、クロロホル
ムおよび水の間で四級アンモニウム塩たとえばテトラブ
チルアンモニウムアィオダィドの存在下に実施すること
もできる。相当するアミンたとえばアンモニア、ィソプ
ロピルアミン、ピベリジンまたはモルホリンとの反応は
、脱水剤たとえばシクロヘキシルカルボジィミドまたは
カルポニルジイミダゾールの存在下、溶媒たとえばジオ
キサンまたはテトラヒドロフラン中、１０ないし５０ｏ
ｏの温度で行うのが適当である。
上記ａ，ｂまたはｃの方法で得られた一般式１の化合物
のＲ２がヒドロキシル基以外の基である場合には、所望
により、ついで加水分解に対し、相当するカルボン酸に
変換することができる。
さらに、一般式においてＲ２がヒドロキシル基である化
合物の場合は、所望により、ついでその無機または有機
塩基との生理的に適合性ある塩に変換することもできる
。この場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムま
たはシクロヘキシルアミンが適当である。出発原料とし
て用いた一般式０ないしＷの化合物は文献公知の方法に
したがって製造できる（実施例参照）。
上述のように、一般式１の新規化合物、そのジアステレ
オーマーおよび、Ｒ２がヒドロキシル基である場合のそ
の無機または有機塩基との塩は、価値ある薬理作用、と
くに血小板凝集阻害活性および凝血時間延長活性を有す
る。
たとえば、以下の化合物について、その生物活性試験を
実施した。
Ａ＝〔１−（４−シクロヘキシルフエニル）エチルスル
フィニル〕酢酸（融点１５２一１５４ｏｏ）Ｂ＝〔１一
（４−シクロヘキシルフエニル）エチルスルフィニル〕
酢酸メチルェステル（融点１１３一１１９０）Ｃ＝〔１
一（３ークロロ−４−シクロヘキシルフェニル）エチル
スルフィニル）酢酸メチルェステル（融点９３−９５０
０）Ｄ＝〔１一（３−クロロ−４ーシクロヘキシルフェ
ニル）エチルスルフィニル〕酢酸メチルヱステル（融点
８０一８２０）Ｅ＝〔１−（３ークロロー４ーシクロヘ
キシルフェニル）エチルスルフィニル〕酢酸ピベリジド
（油状、Ｒｆ値０．６および０．５）１ 恥ｒｍおよび
Ｃｒｏｓｓ法（Ｊ．Ｐｈ＄ｊｏｌ．１７０，３９７，１
９６４参照）による血小板凝集の測定血小板の凝集は健
常人彼険者の血小板に富む血簸を用いて測定した。
この血小板懸濁液の光学密度の変化を、１の【中コラー
ゲン線総１奴を含有する市販コラーゲン（Ｈｏｒｍｏｎ
ｃｈｅｍｉｅ，Ｍ皿ｉｃｈ）添加後に測定し、記録する
。密度曲線の傾斜角から、凝集速度を判定する（Ｖｍａ
ｘ）。光学密度は、光線の透過性が最も高い曲線上の点
として測定する（０．Ｄ．）。コラーゲンの添加量を少
量としたが、これで不可逆性の凝集を生ずる。最大の凝
集を誘発するには、血小板に富む皿酸１の‘にたし・し
コラーゲン溶液約０．０１Ｍを加える。表中の数字は、
被検物質を添加しなかった場合の対照群に比較した凝集
速度（Ｖｍａｘ）の阻害百分率および光学密度（０．０
．）の変化率である。
結果は下表のとおりである。２ 凝血時間延長の測定 非麻酔マウスに被検物質１０柵／ｋ９を経口投与し、凝
血時間を測定した。
１および３時間後に各動物の尾から約０．５肋を切り取
る。
血液サンプルを３０分毎にろ紙に吸い取らせる。得られ
た血液の滴数を凝血時間の標準とする（各実験毎に動物
５匹を使用）。数字は、対照群と比較した延長を百分率
で表わしたものである。
３ 急性毒性 被検物質の急性毒性は白色マウスに１回経口投与して決
定した（観察期間１４日）。
上記１および２の生物活性試験で以下の例で得られる式
１の化合物がまた下記のとおりの活性を示す：本発明に
より得られる一般式１の新規化合物および、Ｒ２がヒド
ロキシル基である場合のその無機または有機塩基との生
理的に適合性ある塩は、動脈血栓塞千全症、動脈閉塞性
疾患の予防処置にとくに適している。
本発明により得られる化合物および、Ｒ２がヒドロキシ
ル基である場合のその無機または有機塩基との生理的に
適合性ある塩を医薬として用いる場合は、所望により他
の活性成分と配合して、通常の医薬組成物、たとえば被
覆錠、錠剤、坐剤、懸濁剤、溶液剤に調製することがで
きる。
１回用量は１０ないし５０のｏである。
次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する
。
実施例中、カラムクロマトグラフィーにはＷｏｅｌｍ製
シリカゲル（粒子径０．０５〜０．２肋）を用いた。
薄層クロマトグラフィーにおいては、以下の担体を用い
た。Ａ：シリカゲルーコーティング板ＳＩＬＧ／ＵＶ２
鼠（Ｍａｃｈｅｒｅｙ）Ｂ：シリカゲルーコーティング
板Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ） 例Ａ １一（４ーシクロヘキシルフエニル）一１ーヒドロキシ
エタン４′−シクロヘキシルアセトフヱノン（融点６６
−６７０）６０．７夕（０．３モル）をメタノール３０
０叫にとり、烈しく蝿拝し、氷で２０一２５ｑ０に冷却
しながら、水素化ホウ素ナトリウム１１．４夕（０．３
モル）を少量ずつ加える。
混合物を１時間室温で櫨拝し、生成物を酸性氷水で沈殿
させる。吸引ろ過、洗浄、乾燥すると、結晶性の物質６
２．６夕が得られる。一部をとり石油エーテルから再結
晶すると融点８１．５−８２．５ｏ０を示す。Ｃ．４舷
。
０（２０４．３１）として、計算値Ｃ８２．３０，日９
．８７；分析値Ｃ８２．４０，日９．９２例Ｂ１一（４
ーシクロヘキシルフエニル）−１−クロロエタン祖１−
（４−シクロヘキシルフェニル）−１ーヒドロキシヱタ
ン６１．３夕をベンゼン６００の上に溶解し、乾燥硫酸
マグネシウム１００夕を加える。
無水塩酸ガスを、室温で鰹梓下に通じ、反応液の一部の
薄層クロマトグラフィー（恒体Ａ、シクロヘキサンー酢
酸エチル＝４／１）が反応の完結を示すまで続ける。硫
酸マグネシウムを吸引ろ過して除き、有機層を水洗し、
乾燥し、蒸発させる。油状物６８．４夕が得られ、Ｒｆ
値は０．８を示す（担体Ａ、シクロヘキサン−酢酸ヱチ
ル＝４／１）。同様にして、１−（３−クロロ−４−シ
クロヘキシルフエニル）−１ーヒドロキシエタン油状、
Ｒｆｏ．３（笹体Ａ、シクロヘキサン−酢酸エチルニ４
／１）１−（３ークロロ−４−シクロヘキシルフエニル
），一１−クロロエタン油状、Ｒｆｏ．８（坦体Ａ、シ
クロヘキサンー酢酸エチルニ４／１）例１ 〔１一（４ーシクロヘキシルフエニル）エチルチオ〕酢
酸メチルェステル１一（４ーシクロヘキシルフエニル）
一１ークロロエタン５０．６夕（０．４５モル）および
チオグリコール酸メチルェステル４８夕（０．４５モル
）をジメチルスルホキサィド３００の‘に溶解し、蝿梓
下、室温で、乾燥炭酸カリウムを少量ずつ加える。
ついで混合物を２時間婿拝し、水６００の‘を加え、反
応生成物をトルェンで抽出する。洗浄、乾燥ついで蒸発
させると、油状物７９夕が得られる。Ｒｆ値０．７（担
体Ａ、シクロヘキサンー酢酸エチル＝４／・）Ｃ，７日
群０２Ｓ（２９２．４４）、計算値Ｃ６９．８２，日８
２７，ＳＩＯ．９０分析値Ｃ６９．５８，日８．３９，
ＳＩＯ．８６例２〔１−（３−クロロー４ーシクロヘキ
シルフヱニル）エチルチオ〕酢酸メチルェステル１−（
３ークロロ−４−シクロヘキシルフエニル）一１ークロ
ローエタンおよびチオグリコール酸メチルェステルより
、例１と同様にして製造する。
油状物、Ｒｆ値０．８（担体Ａ、シク。へキサンー酢酸
エチル＝４／１）、収率：理論量の９５％Ｃ．７日２３
Ｃ夕０２Ｓ（３３０．８９）として、計算値Ｃ６２．９
２，日７．０１，Ｃ夕１０．７２，Ｓ９．６９，分析値
Ｃ６３．１０，日７‐２０，Ｃそ１０‐６０，Ｓ９．８
５例３〔１−（４ーシクロヘキシルフエニル）エチルチ
オ〕酢酸〔１−（４ーシクロヘキシルフエニル）エチル
チオ〕酢酸メチルェステル８７．５夕（０．３モル）を
、ィソプロパノール３００地中、水酸化カリウム２５夕
の溶液とともに１時間煮沸する。
放置すると、標記酸のカリウム塩が析出する。これを吸
引ろ過して単離し、イソプロパノールおよびェー７ルで
洗浄する。収量８３．３夕（理論量の８７．８％）、融
点２３２一２３３つＯＣ，６日２，ＫＯ２Ｓ（３１６．
５０）として、計算値Ｃ６０．７０，日６６９，ＳＩＯ
．１３，分析値Ｃ６０．４０，日６．総，ＳＩＯ．１０
酸性にすると遊離酸が油状物として得られる。
Ｒｆ値０．６（担体Ａ、シクロヘキサン−酢酸エチル＝
２／１）Ｃ，６舷２０ぶ（２７８．４２）として、計算
値Ｃ６９．０３，日７．９７，ＳＩＩ．５２，分析値Ｃ
６９．００日７．９５ＳＩＩ．２７例４〔１−（３ーク
ロロー４−シクロヘキシルフエニル）エチルチオ〕酢酸
〔１−（３ークロロー４ーシクロヘキシルフエニル）エ
チルチオ〕酢酸メチルェステルを例３と同様に加水分解
して得られる。
収率：理論量の８４％、融点８０一８ぞＣ（石油エーテ
ルより）例５〔１−（４ーシクロヘキシルフヱニル）エ
チルチオ〕酢酸１一（４−シクロヘキシルフヱニル）一
１−ヒドロキシエタン４９１夕（２．４モル）をトルヱ
ン２．４夕に溶解し、８０％チオグリコール酸２５０の
【（紙２夕）を加える。
氷水で冷却し、烈しく燈拝しながら、混合物にオキシ塩
化リン２２０ｍ‘（３６９夕２．４モル）を内溢が約４
ぴ０に保たれるような速さで滴加する。ついで反応混合
物を室温においてさらに２時間燈梓する。氷水２夕を蝿
拝しながら加え、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させる
。酸の粗生成物６７５夕が得られる。この酸を、水酸化
カリウム１４８夕のエタノール１．４８そ溶液に溶解す
る。冷却するとカリウム塩が析出する。母液も処理する
と、カリウム塩の収量は６２３夕（理論量の８２％）で
ある。
融点２３２一２３３℃。酸性にすると遊離酸５５０夕（
理論量の８２％）が油状物として得られる。例６ 〔１一（３ークロロー４ーシクロヘキシルフエニル）エ
チルチオ〕酢酸ァミドタ〔１一（３−クロロ−４ーシク
ロヘキシルフエニル）エチルチオ〕酢酸１７．７夕（０
．０５７モル）を乾燥テトラヒドロフラン２００の‘に
とり、これにカルボニルジイミダゾール１３．８夕（０
．０８５モル）を加える。
二酸化炭素の発生がやんだら（約２００分）、このィミ
ダゾリド溶液に乾燥アンモニアガスを通ずる。一夜放置
したのち、混合物を真空中で蒸発させ、残澄を酢酸エチ
ルと希塩酸に分配させる。酢酸エチル層を洗浄し、乾燥
し、溶媒を除去すると油状物１７．５夕が得られる。Ｒ
ｆ値０．３（笹体Ａ、シクロヘキサンー酢酸エチル＝１
／１）。得られた油状物はシクロヘキサン中で結晶化す
る。収量１３．４夕（理論量の７５．８％）、融点９２
一９４０〇Ｃ，６日２Ｃ〆ＮＯＳ（３１１．８９）とし
て、計算値ＣＩＩ．３７，ＳＩＯ．２８ 分析値ＣＩＩ
．４５ ＳＩＯ．４５例７〔１一（３ークロロー４ーシ
クロヘキシルフエニル）エチルチオ〕酢酸ピベリジド〔
１−（３ークロロー４−シクロヘキシルフエニル）エチ
ルチオ〕酢酸、カルボニルジィミダゾールおよびピベリ
ジンから、例６と同様にして得られる。
収率：理論量の９９％、油状物、Ｒｆ値０．７（担体Ａ
、シク。へキサンー酢酸エチル＝１／１） Ｃ２，Ｑｏ
ＣどＮＯＳ（３８０．００）として、計算値Ｃ６６．３
３ 日７．９０ Ｃ夕９．３３，Ｎ３６９ Ｓ８．４４
，分析値Ｃ６６．２０，日７．５４，Ｃ夕９．１＆ Ｎ
３．８５，Ｓ８．１８例８〔１一（３ークロロ−４−シ
クロヘキシルフエニル）エチルチオ〕酢酸モルホリド〔
１−（３ークロロー４−シクロヘキシルフエニル）エチ
ルチオ〕酢酸、カルボニルジィミダゾールおよびモルホ
リンから例６と同様いして得られる。
収率：理論量の９５％、油状物、Ｒｆ直０．５（担体Ａ
、シクロヘキサン−酢酸エチル＝１／・）Ｃ２虹２８Ｃ
そＮＯよ（３８１．９７５）として、計算値Ｃ９２．８
９，日７．３９，Ｃ夕９．２８，Ｎ３．６７，Ｓ８．３
９，分析値Ｃ６３．０２，日７．４８ Ｃ〆９．１４，
Ｎ３．９２，Ｓ８．６０例９〔１一（４ーシクロヘキシ
ルフエニル）エチルスルホニル〕酢酸の各ジアステレオ
ーマーａ 鱗溶性の異性体 〔１一（４ーシクロヘキシルフエニル）エチルチオ〕酢
酸６．１５夕（０．松モル）を氷酢酸２００凧【に溶解
し、１５ｑｏで３６．８％パーハィドロール２１．４夕
（０．２３モル）を滴加する。
ついで混合物を室温に１．虫時間放置し、反応生成物を
吸引し、石油エーテルで洗浄する。収量３１．３夕（理
論量の４８６％）、融点１５２一１５４００（分解）Ｃ
，６比２０ぶ（２９４．４０）として、計算値Ｃ６５．
２８，日７．５３ ＳＩＯ．８９ 分析値Ｃ６５．５０
，日７．６４，ＳＩ０，８７ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
〆３ −ＣＤ３０Ｄ）特性シグナル：ＣＨ２：単一線（
３．５脚）．ＣＨ：四重線（４．２弦柳， Ｊ＝７日２
）ｂ 易溶性異性体 難溶性異性体のアセテートろ液を真空中で蒸発させる。
残造をトルェンから２回再結晶する。収量１８．１夕（
理論量の２８．２％）、融点１２８−１３２００（分解
）Ｃ，６比２０ぶ（２９４．４０）として、計算値Ｃ６
５．２８，日７．５３ＳＩＯ．８９分析値Ｃ６５．４０
，日７．４９ＳＩＯ．８２ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣそ
３ 一ＣＤ３０Ｄ）特性シグナル：ＣＨ２：二重線（３
．４脚，Ｊ＝８ＨＺ），ＣＨ：四重線（４．か剛， Ｊ
＝７ＨＺ）例 １０ 〔１−（４ーシクロヘキシルフエニル）エチルスルフィ
ニル〕酢酸メチルヱステル〔１−（４ーシクロヘキシル
フエニル）エチルスルフィニル〕酢酸（難港性異性体、
融点１５２−１５４ｑ０）２．９４夕（１０ミリモル）
をベンゼン３０の【に溶解し、メタノール０．５タつい
でジグロヘキシルカルボジイミド２．４８夕（１２ミリ
モル）を加える。
この混合物を１時間燈拝し、が−酢酸１０柵を加え、ジ
シクロヘキシル尿素を吸引ろ去する。有機層を蒸発させ
、シクロヘキサン石油ーェーテルから再結晶すると目的
物２．４夕（理論量の７８％）が得られる。融点１１２
−１１４午ＯＣ，７Ｑ４０ぶ（３０８．４５）として、
計算値Ｃ６６．２０，日７．私，ＳＩＯ．４０，分析値
Ｃ６６．４０，日７．９４，ＳＩＯ．３７ＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣＺ３ ）特性シグナル：Ｃ蚤：二重線（３
．呼吸 Ｊ＝＝１４ＨＺ），ＣＨ；四重線（４．０劫肌
Ｊ＝７日２，６レ＝２２ＨＺ）例１１〔１−（４ーシ
クロヘキシルフエニル）エチルスルフィニル〕酢酸メチ
ルヱステル〔１−（４ーシクロヘキシルフエニル）エチ
ルスルフイニル〕酢酸（難漆性異性体、融点１５２−１
５４ｑ０）２００夕（０．筋１モル）をジメチルスルホ
キサィド６８０Ｍに溶解し、冷却下にエチル−ジィソプ
ロピルアミン９６．６夕（０．７５ミリモル）を加える
。
ついで２０００において、ヨウ化メチル１０６夕（０．
７５モル＝４６．６奴）を２０分以内で瓶加する。混合
物をさらに１時間縄拝し、反応混合物を水２そで沈殿さ
せる。吸引ろ過し、乾燥し、生成物を石油エーテルから
、ついでイソプロパノールから再結晶する。収量１６９
．５夕＝理論量の８０．７％、酸点１１３一１１ｙｏ（
石油エーテルから）例 １２ 〔１−（４−シクロヘキシルフエニル）エチルスルフイ
ニル〕酢酸メチルェステル〔１一（４−シクロヘキシル
フエニル）エチルスルフィニル〕酢酸（易溶性異性体、
融点１２８−１３〆Ｃ）から、例１０と同機にして得ら
れる。
収率：理論量の７１％、融点８１一８５ｏｏ例 １３ 〔１−（４−シクロヘキシルフエニル）エチルスルフィ
ニル〕酢酸エチルェステル〔１−（４ーシクロヘキシル
フエニル）エチルスルフィニル〕酢酸（融点１５２一１
５４ｑｏ）とョウ化エチルから例１１と同様にして製造
できる。
収率：理論量の総％、融点７５−７７０（石油エーテル
より）Ｃ，８比６０ぶ（３２２．４７）として、計算値
Ｃ６７．０３，日８．１４，Ｓ９．９４，分析値Ｃ６７
．３０，日８．１６ ＳＩＯ．０４ＮＭＲスペクトル（
ＣＤＣ〆３ ）：ＣＨ２：二重線（３．３節側， Ｊ＝
１４Ｈｚ，６レ＝２９Ｈｚ）例 １４〔１−（４−シク
ロヘキシルフエニル）エチルスルフィニル〕酢酸ィソプ
ロピルェステル〔１−（４ーシクロヘキシルフエニル）
エチルスルフィニル〕酢酸（融点１５２−１５４００）
１０．０夕（３４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン
５０の‘に溶解し、カルボニルジィミダゾール６．１夕
（３７．４ミリモル）と混合し、二酸化炭素の発生が止
んだのち（約２び分）、ィソプロパノール２．２夕（３
７ミリモル）を加える。
この混合物を一夜放置して反応させ、生成物を真空中で
蒸発させ、残糟を水と酢酸エチルに分配させる。炭酸ナ
トリウム溶液および希塩酸で洗浄し、乾燥し、混合物を
蒸発させ、残澄をシリカゲル上シクロヘキサンー酢酸エ
チル＝１／４でろ過する。溶出液を蒸発させ、残澄を石
油エーテルから再結晶する。収量５．３夕（理論量の４
６％）、融点９５一９７０Ｃ，９比８０ぶ（３３６．６
０）として、計算値Ｃ６７．８２，日８．３９分析値Ｃ
６７，９０，ＩＪ８．３９例 １５〔１一（４ーシクロ
ヘキシルフエニル）エチルスルフィニル〕酢酸ィソプチ
ルェステル〔１−（４−シクロヘキシルフエニル）エチ
ルスルフィニル〕酢酸（融点１５２一１私℃）およびイ
ソブタノールとを、カルボニルジイミダゾールを用いて
例１４と同機に処理する。
収率：理論量の６８％、融点７９−８１００（石油エー
テルより）Ｃ２。比。○ぶ（３５０．５３）として、計
算値Ｃ６８．５２，日８．６３，Ｓ９．１５．分析値Ｃ
６８．５０，日８．５８，Ｓ９．０６例 １６〔１−（
４−シクロヘキシルフエニル）エチルスルフイニル〕酢
酸ィソアミルェステル〔１一（４ーシクロヘキシルフエ
ニル）エチルスルフィニル〕酢酸（融点１５２−１５４
ｑｏ）とィソアミルアルコールとを、カルボニルジイミ
ダゾールを用い例１４と同様に処理する。
収率：理論量の７５．０％、融点６９−７ぴ○（石油エ
ーテルより）Ｃ２，日３２０ぶ（３私．５５）として、
計算値Ｃ６９．１９，日８．８５ Ｓ８．８０，分析値
Ｃ６９．４０，日８．７８，Ｓ８．７８例 １７〔１一
（４−シクロヘキシルフヱニル）エチルスルフィニル〕
酢酸ｎ−へキシルェステル〔１−（４ーシクロヘキシル
フエニル）エチルスルフィニル〕酢酸（融点１５２一１
５４００）とｎ−へキサノールとを、カルボニルジイミ
ダゾールを用いて例１４と同様に処理する。
収率：理論量の８２％、融点７３−７４００（石油エー
テルより）Ｃ２２日３４０ぶ（３７８．斑）として、計
算値Ｃ６９．８０，日９．０５Ｓ８．４７，分析値Ｃ６
９．７０，日９．３８Ｓ８．２４例 １８〔１一（４−
シクロヘキシルフエニル）エチルスルフィニル〕酢酸ペ
ンジルェステル〔１−（４−シクロヘキシルフエニル）
エチルスルフィニル〕酢酸（融点１５２−１５４ｏＣ）
とペンジルアルコールとを、カルポニルジイミダゾール
を用いて例１４と同様に処理する。
収率：理論量の７８％、融点７６一７７０（シクロヘキ
サン一石油ヱーナル＝１／２より）Ｃ２３Ｑ８０ぶ（総
４．５４）として、計算値Ｃ７１．８４，日７．３４，
Ｓ８．３４，分析値Ｃ７１．８０，日７．５８Ｓ８．２
２例 １９〔１一（４−シクロヘキシルフエニル）エチ
ルスルフィニル〕酢酸アミド〔１−（４−シクロヘキシ
ルフヱニル）エチルスルフィニル〕酢酸（融点１５２−
１鼠。
Ｃ）１０．０夕（３４ミリモル）を無水テトラヒド。フ
ラン５０の‘に溶解し、カルボニルジィミダゾール６．
１夕（３７ミリモル）を加える。二酸化炭素の発生が止
んだのち（約２０分）、乾燥アンモニアを飽和するまで
通ずる。一夜放置したのち、混合物を蒸発させ、残澄を
水と酢酸エチルに分配する。有機相を炭酸ナトリウム溶
液および希塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残澄をィ
ソプロパノールから再結晶する。収量７．５夕（理論量
の７５．４％）、融点１９９一２０１０〇Ｃ，６は３Ｎ
Ｏぶ（２９３．４４）として、計算値Ｃ６５．４９，日
７．９０，Ｎ４．７７，ＳＩＯ．班．分析値Ｃ６５．６
０，日７．９５ Ｎ４．９９，ＳＩＯ．８６例 ２０〔
１一（４ーシクロヘキシルフエニル）エチルスルフィニ
ル〕酢酸ィソプロピルアミド〔１−（４ーシクロヘキシ
ルフエニル）エチルスルフィニル〕酢酸（融点１５２−
１５４ｏｏ）とィソプロピルアミンとを、カルボニルジ
イミダゾールを用い、例１９と同機に処理する。
シリカゲル上、酢酸エチルによりろ過して精製する。収
率：理論量の８２％、融点１２４−１２がｏ（シクロヘ
キサンより）Ｃ，９Ｑ９ＮＯぶ（＄５．５２）として、
計算値Ｃ粥．０２，日８．７１，Ｎ４．１８，Ｓ９．５
６，分析値Ｃ斑．００，日８．９３ Ｎ４．２０，Ｓ９
．紙例 ２１ 〔１一（４ーシクロヘキシルフエニル）エチルスルフィ
ニル〕酢酸モルホリド〔１−（４ーシクロヘキシルフヱ
ニル）エチルスルフィニル〕酢酸（融点１５２−１５４
ｑＣ）とモルホリンとを、カルボニルジイミダゾールを
用い例１９と同様に処理する。
精製は、シリカゲル上ベンゼン−酢酸エチルーメタノー
ル；８／４／１でろ過して行う。収率：理論量の８７％
、融点１１２一１１４ｑｏ（シクロヘキサンより）Ｃ２
。
比９ＮＯぶ（３６３．球）として、計算値Ｃ６６．雌，
日８．０４，Ｓ８．８２，分析値Ｃ６６．２０，日８．
０７，Ｓ８．６８例ね 〔１一（４ーシクロヘキシルフエニル）エチルスルフィ
ニル〕酢酸ピベリジド〔１一（４−シクロヘキシルフエ
ニル）エチルスルフィニル〕酢酸（融点１５２一１５４
午０）とピベリジンとを、カルボニルジイミダゾールを
用いて、例１９と同様に処理する。
精製はシリカゲル上酢酸エチルによりろ過して行う。収
率：理論量の６７％、融点９４一９６ｏｏ（シクロヘキ
サンより）Ｃ２，Ｎ３，Ｎ０２Ｓ（３６１．５５）とし
て、計算値Ｃ６９．７６，日８．６４，Ｓ８８７，分析
値Ｃ６９．６０，日８．６０，Ｓ８．８９例 ２３〔１
一（３ークロロ−４ーシクロヘキシルフエニル）エチル
スルフィニル）酢酸のジアステレオ−マ−〔１一（３ー
クロロ−４−シクロヘキシルフヱニル）エチルチオ〕酢
酸を氷酢酸中、過酸化水素により、例９と同様にして酸
化する。
ａ 灘溶怪異性体 収率：理論量の４７％、融点１６０一１６が○（分解、
氷酢酸）Ｃ，６日２，Ｃ夕０３Ｓ（３２８．８７）とし
て、計算値Ｃ斑．４４，日６．４４，Ｃ夕１０．７８，
Ｓ９．７５，分析値Ｃ鼠３３０，日６‐２〇 Ｃそ１０
‐執３ Ｓ９‐７６ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ夕３ 一
ＣＨ３０Ｄ）の特性シグナル：Ｃ比：単線（３．５母風
）ｂ 易溶性異性体 収率：理論量の３０％、融点１４１−１４３ｑｏ（分解
）（ベンゼンーシクロヘキサン＝２／１より）Ｃ，６日
２，Ｃそ０３Ｓ（３２８．８７）として、計算値Ｃ５８
．４４，日６．４４，Ｃ〆１０．７８，Ｓ９．７５，分
析値Ｃ斑．５０，日６．２３ Ｃそ１０．９２，Ｓ９．
７８ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ夕３ 一ＣＨ３０Ｄ）特
性シグナル：Ｃ比；二重線（３．６敗肌 Ｊ＝ 側）例
２４〔１一（３ークロロ−４ーシクロヘキシルフエニ
ル）エチルスルフィニル）酢酸メチルェステノレ〔１一
（３ークロロ−４ーシクロヘキシルフエニル〕エチルス
ルフィニル）酢酸（鱗熔性異性体、融点１６０−１６が
○）およびョゥ化メチルを、炭酸カリウムの存在下、例
１１と同様にして反応させる。
収率：理論量の６６％、融点９３一９５ｑｏ（シクロヘ
キサンー石油エーテル＝２／１より）Ｃ．７日２３Ｃ夕
０３Ｓ（３４２．９０）として、計算値Ｃ５９．５５，
日６．７６，Ｃ〆１０．３４，Ｓ９．３５，分析値Ｃ５
９．８０，日６．８に夕１０．３４，Ｓ９．３４ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣぞ３ ）：ＣＨ２；二重線（３‐４
鋤叩）例 ２５ 〔１一（３−クロロー４−シクロヘキシルフエニル）エ
チルスルフイニル）酢酸メチルヱステノレ〔１−〈３−
ク。
ロー４−シクロヘキシルフエニノレ）エチルスルフィニ
ル〕酢酸（易溶性異性体、融点１４１一１４３ｑｏ）と
ョウ化メチルを、炭酸カリウムの存在下、例１１と同様
にして反応させる。精製は、シリカゲル上、シクロヘキ
サンー酢酸エチル＝１／１で溶出するカラムクロマトグ
ラフイーによる。収率：理論量の３４％、油状、Ｒｆ値
０．３５（担体Ｂ、シクロヘキサンー酢酸エチル＝１／
・）Ｃ，７日２３Ｃ夕０３Ｓ（３４２．９０）として、
計算値Ｃ５９．５５，日６．７６，Ｃ夕１０．３４，Ｓ
９．３５，分析値Ｃ５９．９０，日６９６ Ｃ〆１０．
１３ Ｓ９．１０ＮＭ旧スペクトル（ＣＤＣ夕３ ）：
ＣＨ２；単線（３‐３松血）例 ２６ 〔１一（３ークロロ−４ーシクロヘキシルフヱニル）エ
チルスルフィニル〕酢酸エチルェステ／し〔１一（３ー
クロロ−４ーシクロヘキシルフエニル）エチルスルフィ
ニル）酢酸（融点１６０−１６２℃）とョウ化エチルを
炭酸カリウムの存在下、例１１と同様に反応させる。
収率：理論量の５３．６％、融点８０−８〆○（シクロ
ヘキサン一石油エーテル＝１／２より）Ｃ，８日２５Ｃ
夕０３Ｓ（３５６．９２）として、計算値Ｃ６０．５７
，日７．０６，ＣＺ９．９３，Ｓ８．斑，分析値Ｃ６０
．５０，日７．００，Ｃそ９．鮒，Ｓ９．１０ＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣ夕３ ）：ＣＨ２；二重線（３．４＆
血， Ｊ＝１４Ｈｚ）例 ２７ 〔１一（３ークロロー４ーシクロヘキシルフエニル）エ
チルスルフィニル〕酢酸エチルェステ′レ〔１一（３ー
クロロー４ーシクロヘキシルフヱニル）エチルスルフィ
ニル〕酢酸（融点１４１一１４３℃）とョウ化エチルと
を炭酸カリウムの存在下、例１１と同様に反応させる。
精製は、シリカゲル上、シクロヘキサンー酢酸エチル＝
１／１を用いたカラムクロマトグラフィーによる。収率
：理論量の２７％、融点１０２一１０４つ○（シクロヘ
キサンー石油エーテル＝１′２Ｃ，８日２５Ｃ夕０３Ｓ
（３５６．９２）として、計算値Ｃ６０．５７，日７．
０６，Ｃ〆９．９３，Ｓ８．９８，分析値Ｃ６０．８０
，日７．０４，Ｃそ１０．０７，Ｓ９．０２例 ２８〔
１一（３−クロロー４ーシクロヘキシルフエニル）エチ
ルスルフィニル〕酢酸アミドのジアステレオーマ−ａ
メタノール雛溶性異性体 〔１一（３ークロロー４ーシクロヘキシルフエニル）エ
チルスルフィニルチオ〕酢酸アミド１３．４夕（４２．
１ミリモル）を字蛇酢酸７５Ｍ中、室温において、３６
３％週酸化水素４．２夕で酸化する（１時間）。
反応生成物を水で沈殿させ、乾燥し、メタノール６０の
とに溶解する。この溶解から、目的物６７夕（理論量の
４８５％）が析出する。融点１８７一１８ぴ０（分解）
Ｃ，６４２ＣそＮＯよ（３２７．８９）として、計算値
Ｃ５８．６１，日６．７０ Ｃそ１０．８１，Ｎ４．２
７，Ｓ９．７８，分析値Ｃ５９．３０，日６．８５ Ｃ
そ１０．６３Ｎ４．２７，Ｓ９．６２ＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣ夕３ −ＣＨ３ＣＤ）：Ｃ比：二重線（３．■
肌 Ｊ＝１４ＨＺ）ｂ メタノール易溶性異性体 メタ／ールろ液を蒸発させ、残澄を多量の酢酸エチルつ
いでトルェンから再結晶する。
収量３．５夕（理論量の２５．４％）、融点１４５−１
４７ｑ０Ｃ，６比３ＣそＮＯぶ（３２７．８９）として
、計算値Ｃ斑．６１，日６．７６，Ｃそ１０．８１，Ｎ
４．２７，Ｓ９．７８，分析値Ｃ５８．９０，日６．７
７，Ｃ夕１０．６０，Ｎ４．２３，ＳＩＯ．０２例 ２
９〔１−（３ークロロ−４ーシクロヘキシルフエニル）
エチルスルフィニル〕酢酸ピベリジド〔１−（３ークロ
ロ−４−シクロヘキシルフエニル）エチルチオ〕酢酸ピ
ベリジドを氷酢酸中、過酸化水素により、例２８と同様
にして酸化する。
精製は、シリカゲル上、トルェンー酢酸エチル−メタノ
ール：８／４／１でろ過して行うｂ収率：理論量の９０
％両ジアステレオーマーの混合物は油状で、Ｒｆ値０．
６および０．５（担体Ａ、トルェンー酢酸エチルーメタ
ノール＝８／４／１）を示す。
Ｃ２，日３。
ＣそＮＯぶ（３９５．９９）として、計算値Ｃ聡．７０
，日７．６４，Ｃ夕８．９５，Ｎ３．私，Ｓ８１０，分
析値Ｃ６４．５０，日７．７９ Ｃ夕８．１１，Ｎ３．
４０，Ｓ８．３４例 ３０〔１一（３−クロロー４ーシ
クロヘキシルフヱニル）エチルスルフィニル〕酢酸モル
ホリド〔１一（３ークロロー４ーシクロヘキシルフエニ
ル）エチルチオ〕酢酸モルホリドを、氷酢酸中過酸化水
素により、例２８と同様にして酸化する。
精製は、シリカゲル上、トルェンー酢酸エチルーメタノ
ール＝８／４／１でろ過して行う。収率：理論量の８３
％両ジアステレオーマーの混合物は油状で、Ｒｆ値０．
４および０．３（担体Ｂ、トルェン−酢酸エチルーメタ
ノール＝８／４／１）を示す。
Ｃ２。
舷８ＣそＮＯぶ（３９７．９６）として、計算値Ｃ６０
．３０ 日７．０９ Ｃ〆８．９１，Ｎ３．５２，Ｓ８
．０６，分析値Ｃ６０．７０，日７．１９ Ｃ夕８．６
８Ｎ３．３１，Ｓ７．９０例 ３１〔１一（４ーシクロ
ヘキシルフエニル）エチルスルホニル〕酢酸〔１一（４
ーシクロヘキシルフエニル）エチルスルフィニル〕酢酸
（融点１５２一１５４ｑｏ）５．０夕（１７ミリモル）
を氷酢酸５０の‘と水１０の‘に懸濁し、過マンガン酸
カリウム２．７２（１７ミリモル）を、烈しく櫨拝しな
がら２０なし、し２５ｏｏで少量ずつ加える。
混合物をさらに１時間鷹拝したのち、水１５０ｍ‘と混
合し、二酸化マンガンを亜硫酸ナトトリウムで還元し、
反応生成物を酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥、蒸発
後、残糟をシクロヘキサンから結晶化させる。収量４．
１夕（理論量の７７％）、融点１０４−１０５ｑＣ計算
値Ｃ６１．９１，日７．１４，ＳＩＯ．３３，分析値Ｃ
６１．９０，日７．１４，ＳＩＯ．斑ＩＲ特性吸収（Ｃ
Ｈ２Ｃそ２ ）をｉ１３０および１３１０仇‐１（Ｓ０
２）に示す。
例 ３２ 〔１−（４−シクロヘキシルフエニル）エチルスルホニ
ル〕酢酸メチルヱステル〔１一（４ーシクロヘキシルフ
エニル）エチルスルフィニル〕酢酸メチルェステル（融
点１１２一１１４ｑＣ）を、例３１と同様に、過マンガ
ン酸カリウムで酸化する。
収率：理論量の総％、融点８１一８３℃（シクロヘキサ
ン）Ｃ，７比４０４Ｓ（３２４．４５）として、計算値
Ｃ６２．９３，日７．４６，Ｓ９．８８ 分析値Ｃ６２
．８０，日７．４０，Ｓ９．９６１Ｒ特性吸収（ＣＨ２
Ｃ夕２ ）を、１１３０および１３１０仇‐１（Ｓ０２
）、１７４０の‐１（ヱステル）に示す。
例斑〔１一（４ーシクロヘキシルフエニル）エチルスル
ホニル〕酢酸ァミド〔１一（４ーシクロヘキシルフエニ
ル）エチルスルフィニル〕酢酸アミドを、例３１と同様
に過マンガン酸カリウムで酸化する。
収率：理論量の７５％、融点１５０一１５２０（ベンゼ
ンより）Ｃ，６は３ＮＯぶ（３０９．４４）として、計
算値Ｃ６２．１１，日７．４９，Ｎ４．５３，ＳＩＯ．
３６，分析値Ｃ６２．１０，日７．４５ Ｎ４．４１，
ＳＩＯ．２０例私〔１−（４ーシクロヘキシルフエニル
）エチルスルホニル〕酢酸ピベリジド〔１一（４−シク
ロヘキシルフエニル）エチルスルフィニル〕酢酸ピベリ
ジドを、例３１と同様に過マンガン酸カリウムで酸化す
る。
収率：理論量の６２％、融点班−弘℃（シクロヘキサン
一石油エーテル＝１／１より）Ｃ２，比．ＮＯぶ（３７
７．５５）として、計算値Ｃ６６．８１，日８．２８，
Ｎ３．７１，Ｓ８．４９，分析値Ｃ６６．９０，日８．
１５，Ｎ３．８４，Ｓ８．４９例 ３５〔１一（４ーシ
クロヘキシルフエニル）エチルスルホニル〕酢酸〔１一
（４ーシクロヘキシルフエニル）エチルチオ酢酸を、倍
量の過マンガン酸カリウムで酸化することにより、例３
１と同様にして製造する。
収率：理論量の８２％、融点１０４−１０５００（シク
ロヘキサンより）例 ３６ 〔１一（４−シクロヘキシルフエニル）エチルスルホニ
ル）酢酸メチルェステル〔１一（４ーシクロヘキシルフ
エニル）エチルスルホニル〕酢酸を、エチルジィソプロ
ピルアミンの存在下にョウ化メチルでェステル化するこ
とにより、例１１と同様にして製造する。
収率：理論量の８６％、融点８２−８４ｏｏ例 ３７ 〔１一（４ーシクロヘキシルフエニル）エチルスルホニ
ル〕酢酸アミド〔１−（４ーシクロヘキシルフエニル）
エチルスルホニル〕酢酸とアンモニアから、カルボニル
ジィミダゾールを用いて、例１９と同様にして製造する
。
収率：理論量の７８％、融点１４９−１５１℃例Ａ〔１
一（４ーシクロヘキシルフエニル）エチルスルフィニル
〕酢酸３０の９含有錠組成（１銭中） 活性成分 ３０．０の９乳
糖 ３８．０のｏ馬
鈴薯デンプン ２６．０のｏポ
リビニルピロリドン ５．０脚ステ
アリン酸マグネシウム １．０のｏｌｏｏ．
０雌製法 活性成分を乳糖および馬鈴薯デンプンと混合し、これを
ポリビニルピロリドンの２０％ヱタノ−ル溶液で均一に
湿らせ、１．５肋メッシュの筋を通す。
４５℃で乾燥し、１．仇蚊メッシュの輪をもう一度通す
。
かくして得られた額粒をステアリン酸マグネシウムと混
合し、打錠する。
１錠重量１００の９、径７柵、平角錠。
例Ｂ 〔１一（４ーシクロヘキシルフエニル）エチルスルフィ
ニル〕酢酸１５の９含有コーティング錠組成（中心錠１
錠中）活性成分 １５．
０のｐ乳糖 １４．０の
９トーモｏコシデンプン ８．０の
９ポリビニルピロリドン ２．５脚
ステアリン酸マグネシウム ０．５のｏ４
０．０の。
製法 あらかじめ乳糖およびデンプンと混合した活性成分を、
ポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で均一に
湿らせ、メッシュ１．５風の筋を通し、４５℃で乾燥し
、メッシュＩＱ舷の節を再び通過させる。
かくして得られた額粒をステアリン酸マグネシウムと混
合し、打錠して中心錠とする。
重量４０．０のｏ、アール面、径５肋。この中心錠を、
主として砂糖およびタルクよりなる被覆剤を用い、公知
方法にしたがってコーナィングし、得られた丸剤をミッ
ロウで艶出しする。
コーティング錠の１錠重量：７０．０のｏ例Ｃ 〔１−（４ーシクロヘキシルフエニル）エチルスルフィ
ニル〕酢酸１０の３含有アンプル組成（１アンプル中） 活性成分 １０．０雌ポリエチレ
ングリコール６００ １００．０の９蒸留水
全量 ２．０の‘とする製法ポリエチレング
リコールと活性成分を窒素気流に、煮沸した水に溶解し
、窒素気流下に冷却し、蒸留する。
この溶液をあらかじめ処理した水で所定容量とし、無菌
条件下にろ過する。製造は散乱光中で行う。充填：容量
２の‘の褐色アンプルに窒素気流下で充填する。
滅菌：１２ぴ０ ２の分 例Ｄ 〔１一（４−シクロヘキシルフヱニル）エチルスルフィ
ニル〕酢酸１ｏｗ９含有滴剤組成（１の‘中含量） 活性成分 １０．０の９熊糖
３５０．０雌ソルビン酸
１．０の９ココアエッセンス
５０．０の９工夕／ール
〇．２の９ポリエチレングリコール
０．１の０蒸留水 計 １．０の‘
とする製法ソルビン酸をエタノールに溶解し、等量の水
を加える。
これに活性成分を溶解する（溶液１）。藤糖を残った水
に溶解する（溶液２）。鷹梓下、溶液１に、溶液２、ポ
リエチレングリコール６００およびココアエッセンスを
加える。
適当なる斗を用いて、混合物をろ過する。この滴剤１の
‘は活性成分１０帆を含有する。
この溶液の製造、充填および貯蔵は窒素気流下、遮光し
て行う。例Ｅ〔１一（４ーシクロヘキシルフエニル）エ
チルスルフィニル〕酢酸５０脚舎有坐剤組成（１個中の
含量） 活性成分 ５０．０の９坐剤
基剤（たとえばＷｉｔｅｐｓｏＩＷ４５ １５
００．０服１５５０．０Ｍ製法 活性成分を微粉末とし、熔融した坐剤基剤を浸濃ホモジ
ナィザーで４ぴ０に冷却した中に、損梓下に加える。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素またはハロゲン原子であり、Ｒ＿
    ２はヒドロキシ基、炭素原子１ないし６個を有するアル
    コキシ基、炭素原子７ないし１０個を有するアラールコ
    キシ基、炭素原子１ないし３個を有するアルキル基で置
    換されていてもよいアミノ基、ピペリジノまたはモルホ
    リノ基であり、ｎは０，１または２である）で示される
    シクロヘキシルフエニル誘導体、そのジアステレオーマ
    ーおよび、Ｒ＿２がヒドロキシル基である場合はその無
    機または有機塩基との生理的に適合しうる塩。 ２ Ｒ＿１が水素または塩素原子であり、Ｒ＿２がヒド
    ロキシル基、炭素原子１ないし６個を有するアルコキシ
    基、ベンジルオキシ、アミノ、イソプロピルアミノ、ピ
    ペリジノまたはモルホリノ基であり、ｎが０，１または
    ２である特許請求の範囲第１項に記載の一般式Iのシク
    ロヘキシルフエニル誘導体、そのジアステレオーマーお
    よび、Ｒ＿２がヒドロキシル基である場合はその無機ま
    たは有機塩基との生理的に適合しうる塩。 ３ 〔１−（４−シクロヘキシルフエニル）−エチルス
    ルフイニル〕酢酸およびその塩である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ４ 〔１−（４−シクロヘキシルフエニル）−エチルス
    ルフイニル〕酢酸メチルエステルである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ５ 〔１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフエニル
    ）−エチルスルフイニル〕酢酸メチルエステルである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 〔１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフエニル
    ）−エチルスルフイニル〕酢酸エチルエステルである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 〔１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフエニル
    ）−エチルスルフイニル〕酢酸ピペリジドである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素または塩素原子であり、Ｒ＿２は
    ヒドロキシ基、炭素原子１ないし４個を有するアルコキ
    シ基、アミノ基、イソプロピルアミノ基またはモルホリ
    ノ基であり、ｎは１である）で示されるシクロヘキシル
    フエニル誘導体、そのジアステレオーマーおよびＲ＿２
    がヒドロキシル基である場合はその無機または有機塩基
    との生理的に適合しうる塩の少なくとも１種の化合物を
    必要に応じて１種または２種以上の不活性医薬用担体と
    組合せて含有する、動脈血栓塞栓症および動脈閉塞疾患
    の予防、処置に有用な医薬組成物。 ９ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素またはハロゲン原子であり、Ｒ＿
    ２はヒドロキシル基、炭素原子１ないし６個を有するア
    ルコキシ基、炭素原子７ないし１０個を有するアラール
    コキシ基、炭素原子１ないし３個を有するアルキル基で
    置換されていてもよいアミノ基、ピペリジノ、またはモ
    ルホリノ基であり、ｎは０，１または２である）で示さ
    れるシクロヘキシルフエニル誘導体、そのジアステレオ
    ーマーおよび、Ｒ＿２かヒドロキシル基である場合はそ
    の無機または有機塩基との生理的に適合しうる塩を製造
    するにあたり、一般式II▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＿１は先に定義したと同義であり、Ｘはヒド
    ロキシル基またはハロゲン原子である）で示されるベン
    ジル化合物を、一般式III ＨＳ−ＣＨ＿２−ＣＯＲ＿
    ２ （III） （式中Ｒ＿２は先に定義したと同義である）で示され
    るグリコール酸誘導体と反応させてそのｎが０である一
    般式Iの化合物を生成させ、ついで所望により、Ｒ＿２
    がヒドロキシル基以外の基である一般式Iの化合物が得
    られた場合に、その加水分解による相当するカルボン酸
    への変換および／またはＲ＿２がヒドロキシル基である
    一般式Iの化合物が得られた場合に、無機または有機塩
    基との反応によるその生理的に適合しうる塩への変換を
    行なうことを特徴とする方法。 １０ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素またはハロゲン原子であり、Ｒ＿
    ２はヒドロキシ基、炭素原子１ないし６個を有するアル
    コキシ基、炭素原子７ないし１０個を有するアラールコ
    キシ基、炭素原子１ないし３個を有するアルキル基で置
    換されていてもよいアミノ基、ピペリジノまたはモルホ
    リノ基であり、ｎは０，１または２である）で示される
    シクロヘキシルフエニル誘導体、そのジアステレオーマ
    ーおよび、Ｒ＿２がヒドロキシル基である場合はその無
    機または有機塩基との生理的に適合しうる塩を製造する
    にあたり、一般式IV▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１，Ｒ＿２およびｎは先に定義したと同義
    である）で示される化合物を酸化してそのｎが１または
    ２である一般式Iの化合物を生成させ、ついで所望によ
    り、Ｒ＿２がヒドロキシル基以外の基である一般式Iの
    化合物が得られた場合に、その加水分解による相当する
    カルボン酸への変換および／またはＲ＿２がヒドロキシ
    ル基である一般式Iの化合物が得られた場合に、無機ま
    たは有機塩基との反応によるその生理的に適合しうる塩
    への変換を行なうことを特徴とする方法。 １１ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素またはハロゲン原子であり、Ｒ＿
    ２はヒドロキシ基、炭素原子１ないし６個を有するアル
    コキシ基、炭素原子７ないし１０個を有するアラールコ
    キシ基、炭素原子１ないし３個を有するアルキル基で置
    換されていてもよいアミノ基、ピペリジノまたはモルホ
    リノ基であり、ｎは０，１または２である）で示される
    シクロヘキシルフエニル誘導体、そのジアステレオーマ
    ーおよび、Ｒ＿２がヒドロキシル基である場合はその無
    機または有機塩基との生理的に適合しうる塩を製造する
    にあたり、一般式V▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびｎは先に定義したと同義である）
    で示されるカルボン酸またはそのハライドもしくは無水
    物を一般式VI Ｒ′＿２は炭素原子１ないし６個を有す
    るアルキル基、炭素原子７ないし１０個を有するアラー
    ルキル基、炭素原子１ないし３個を有するアルキル基で
    置換されていてもよいアミノ基、ピペリジノまたはモル
    ホリノ基であり、Ｙはヒドロキシル基、塩素、臭素もし
    くはヨウ素原子、スルホン酸もしくはリン酸基であり、
    またＲ′＿２が炭素原子１ないし３個を有するアルキル
    基で置換されていてもよいアミノ基、ピペリジノ基また
    はモルホリノ基である場合にはＹは水素原子であつても
    よい）で示される化合物と反応させてそのＲ＿２がヒド
    ロキシル基以外の基である一般式Iの化合物を生成させ
    、ついで所望により、そのＲ＿２基の加水分解による相
    当するカルボン酸への変換を行なうことを特徴とする方
    法。 １２ 反応を溶媒の存在下、０ないし１００℃、好まし
    くは５ないし３０℃で行なう特許請求の範囲第９項に記
    載の方法。 １３ 反応を溶媒の存在下、−８０ないし１００℃の温
    度で行う特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １４ 反応を、酸化剤１ないし２当モル量を用いて行う
    特許請求の範囲第１０項または第１３項のいずれか一つ
    に記載の方法。 １５ 反応を溶媒の存在下、−２０ないし１５０℃の温
    度で行う特許請求の範囲第１１項記載の方法。
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