CH647527A5 - Salz von 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)-penicillanat, verfahren zu dessen herstellung sowie dieses salz enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents
Salz von 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)-penicillanat, verfahren zu dessen herstellung sowie dieses salz enthaltende pharmazeutische praeparate. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft das kristalline Salz des antimikro-biell wirksamen Stoffes l,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat mit p-Toluol-sulfonsäure, welches in Form eines Hydrates vorliegt.
Ebenfalls bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung der hydratisierten Formen dieses Salzes sowie auf ein pharmazeutisches Präparat, das als Wirkstoffkomponente ein solches neues Salz enthält.
Bevorzugt sind insbesondere das Mono- und Dihydrat von 1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenyl-acetamido)-penicillanat-tosylat.
Unter der Bezeichnung «Mono- und Dihydrat» sind im vorliegenden Zusammenhang Salze zu verstehen, deren Herstellung reproduzierbar ist und zu Produkten mit einem Wassergehalt, der dem eines Mono- oder Dihydrats entspricht, führt.
Aus Gründen der Einfachheit werden im folgenden l,l-DioxopenicilIanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenyl-acetamido)-penicillanat und dessen Tosylat auch als VD 1827 bzw. VD 1827-Tosylat bezeichnet.
Die Herstellung, die Eigenschaften und die Verwendung von VD 1827 sind in der GB-Anmeldung 8 002 682 beschrieben.
VD 1827 ist ein oral wirksames Antibiotikum, das für die Behandlung von Infektionskrankheiten geeignet ist. VD 1827 und viele seiner Salze werden nach oraler Verabreichung leicht absorbiert und während oder nach der Absorption unter Freisetzung von Ampicillin und dem ß-Lactamase-Inhibitor Penicillansäure-1,1-dioxid in äquimolaren Mengen hydrolysiert, wobei gleichzeitig hohe Konzentrationen an diesen beiden Komponenten im Blut und Gewebe auftreten.
VD 1827 kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass in einer ersten Stufe Chlormethyl-6-(D-a-azido-a-phenylaceta-mido)-penicillanat mit Kaliumpenicillanat-1,1 -dioxid umgesetzt und dann in einer zweiten Stufe die Azidogruppe des Reaktionsproduktes zur Bildung des gewünschten VD 1827 hydriert wird.
Es sind auch andere Methoden üblich, z.B. Verfahren, bei welchen Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid mit einem Salz von Ampicillin mit einer temporär geschützten Aminogruppe umgesetzt wird, worauf dann in der letzten Stufe die Schutzgruppe, z.B. durch Säurehydrolyse, entfernt wird.
Bestimmte Salze von VD 1827, wie das Hydrochlorid, haben eine Neigung zur Bildung von Solvaten mit organischen Lösungsmitteln, die jedoch, unter anderem vom Standpunkt der Stabilität aus betrachtet, nachteilig sein können. Gewisse andere Salze können nur schwierig in kristalliner Form erhältlich sein.
Zusätzlich können lösliche Salze, wie das Hydrochlorid von VD 1827, zu gewissen Problemen bei der Formulierung bzw. Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen führen.
Durch Verwendung von VD 1827-Tosylat werden diese Schwierigkeiten überwunden. Diese Verbindung ist in Wasser nur schwer löslich und leicht in kristalliner Form und frei von Rückständen von organischen Lösungsmitteln erhältlich.
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Ferner hat diese Verbindung, wie sich herausgestellt hat,
eine gute Lagerbeständigkeit, und sie ist für die Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen gut geeignet.
Es ist auch ein schwach lösliches Salz von VD 1827 5
bekannt, nämlich dessen Napsylat. DasTosylat von VD 1827 ist jedoch etwas besser löslich als das Napsylat und wird auch rascher als dieses absorbiert, wobei höhere Spitzenwerte der Serumkonzentration erreicht werden. Das VD 1827-Tosylat ist daher besonders für die Behandlung von systemischen io Infektionen, bei welchen hohe Konzentrationen im Blut und im Gewebe von Bedeutung sind, geeignet.
Die wirksame Absorption und in vivo-Hydrolyse von VD 1827-Tosylat-dihydrat und dem entsprechenden Monohydrat sind in den folgenden Tabellen I und II wiedergegeben. Diese is Tabellen zeigen Serumkonzentrationen und die Menge von aus dem Urin zurückgewonnenem Ampicillin und Penicillansäure- 1,1 -dioxid nach oraler Verabreichung der Probe an gesunde freiwillige Versuchspersonen.
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VD 1827 ist ebenso wie p-Toluolsulfonsäure eine nichttoxische Verbindung, und demnach ist das Salz gemäss der Erfindung für eine medizinische Behandlung von Patienten geeignet.
s Auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften stellen die hydratisierten Formen von VD 1827-Tosylat auch in Hinblick auf eine Herstellung in einem technischen Massstab günstige Verbindungen dar.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, io indem man a) 1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat oder ein Salz dieser Verbindung mit p-Toluolsulfonsäure oder einem ihrer Salze in 15 einem zur Bildung der kristallinen Verbindung geeigneten Medium umsetzt, die kristalline Verbindung abtrennt und, falls die so erhaltene Verbindung wasserfrei ist, zur Gewinnung eines Produktes mit dem gewünschten Wassergehalt umkristallisiert, oder 20 b) ein Derivat von 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat, dessen Ami-nogruppe geschützt ist, mit p-Toluolsulfonsäure umsetzt, wobei die Schutzgruppe abgespalten wird und sich die gewünschte Verbindung bildet.
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Ein weiteres Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-peniciIlanat-tosylat aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln mit 30 einem zur Bildung des gewünschten kristallinen Hydrats ausreichenden Gehalt an Wasser kristallisiert.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können also mit Hilfe von für die Salzbildung bekannten Methoden erhalten werden. Bei einer Ausführungsform werden sie durch Umset-35 zung von freier p-Toluolsulfonsäure mit VD 1827 in einem für die Durchführung der gewünschten Reaktion geeigneten Medium gewonnen. Gemäss einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemässen Verbindungen mit Hilfe einer einfachen oder doppelten Umsetzung hergestellt 40 werden, z.B. durch Umsetzung des Hydrochlorids von VD 1827 mit freier p-Toluolsulfonsäure oder deren Salze, z.B. mit Alkalimetallen oder organischen Basen.
Demnach bestehen bei einigen Ausführungsformen die geeigneten Bedingungen darin, dass protonisiertes VD 1827 45 mit p-Toluolsulfonationen in einem für den Erhalt von VD 1827-Tosylat direkt als Niederschlag geeigneten Medium zusammengebracht wird, oder dass es indirekt dadurch erhalten werden kann, dass in einer ersten Stufe das Nebenprodukt der Umsetzung, z.B. Kaliumchlorid, entfernt und in so einer zweiten Stufe das gewünschte Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren gewonnen wird. Anderseits kann das Salz durch Zusatz eines Lösungsmittels, in welchem seine Löslichkeit gering ist, ausgefällt werden. Der Fachmann kann leicht das geeignete Lösungsmittel oder 55 brauchbare Mischungen von Lösungsmitteln auswählen, wenn er die Löslichkeit von VD 1827-Tosylat und die Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und der bei der Umsetzung gebildeten Nebenprodukte kennt.
Gemäss einer besonderen Ausführungsform wird VD 60 1827-Tosylat dadurch gebildet, dass p-Toluolsulfonsäure zugesetzt wird, wenn in der letzten Stufe der Synthese von VD 1827 die als Schutzgruppe dienende Aminogruppe entfernt wird. Auf diese Weise wird VD 1827 leicht in Form seines Tosylats erhalten (vgl. Beispiel 3), das zur Gewinnung 65 des reinen Salzes umkristallisiert werden kann.
Gemäss einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird amorphes VD 1827-Tosylat aus einem organischen Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung mit einem Gehalt
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an zumindest der geeigneten Menge Wasser kristallisiert.
Auf Grund ihrer niedrigen Löslichkeit in Wasser kristallisieren die Hydrate von VD 1827-Tosylat in vielen Fällen aus wässerigen Lösungen direkt aus. Beispielsweise kann das Dihydrat auf diese Weise gewonnen werden.
Andere kristalline, hydratisierte Formen von VD 1827-Tosylat können mit Hilfe verschiedener Methoden erhalten werden.
VD 1827-Tosylat-dihydrat kann im Vakuum bei einer Temperatur von 50°C unter Erhalt von VD 1827-Tosylat-monohydrat getrocknet werden (vgl. Beispiel 4).
Das Dihydrat kann aus einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von organischen Lösungsmitteln zur Gewinnung eines Produktes mit einem geringen Wassergehalt umkristallisiert werden, und beispielsweise ergibt ein Umkristallisieren aus Methanol/Isopropanol das Monohydrat (vgl. Beispiel 2).
Die Löslichkeiten der erfindungsgemässen Verbindungen in verschiedenen Lösungsmitteln sind wie folgt:
Sehr schwer löslich: Isopropanol, Äthylacetat, Äther, Hexan; Schwer löslich: Aceton, Äthanol, Wasser;
Löslich: Dimethylformamid, Methanol, Dimethylsulfoxid, Acetonitril.
Bei 25°C betragen die Löslichkeiten von VD 1827-Tosylat-hydraten in Wasser etwa 0,5%.
Die Kristallisation und Umkristallisation erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von -30 bis 80°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis 30°C.
Einzelheiten der verschiedenen Ausführungsformen sind aus den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, pharmazeutische Präparate, einschliesslich von kombinierten Präparaten bzw. Mehrkomponentenpräparaten, zu schaffen, die für die Behandlung von Infektionskrankheiten in der Human- und Veterinärpraxis brauchbar und für eine en-terale, parenterale oder topische Anwendung, vorzugsweise jedoch für eine enterale Verwendung, geeignet sind.
Im folgenden - mit Ausnahme der Beispiele - wird die Bezeichnung «VD 1827-Tosylat» ohne Rücksicht auf den Wassergehalt verwendet.
Zum Erreichen des erwähnten therapeutischen Zieles enthalten die erfindungsgemässen Präparate bzw. Zusammensetzungen als Wirkstoff zumindest VD 1827-Tosylat, gewöhnlich zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungs- bzw. Streckungsmitteln.
In diesen Präparaten kann der Anteil an therapeutisch wirksamem Material im Verhältnis zum Trägermaterial schwanken und 1 bis 95 Gew.% betragen. Die Präparate können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie zerfallenden Tabletten und Brausetabletten, Pillen, Dragées, Suppositorien, Kapseln, Pulvern, Suspensionen, intramammal anzuwendenden Präparaten, Salben u.dgl., verarbeitet werden.
Es können ferner pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische, organische oder anorganische, feste, halbfeste oder flüssige Träger und/oder Hilfsstoffe zur Fertigstellung der Präparate mit einem Gehalt an den erfindungsgemässen Verbindungen benutzt werden. Gelatine, Zucker und Zuckeralkohole, Stärken, Stärkederivate, Cellulose und Cellulosederi-vate, Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, natürlich vorkommende oder modifizierte, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Mineralöle, Gummis, Polyalkylenglycole, Polyvi-nylderivate, Puffer, organische Säuren, Carbonate oder andere bekannte Träger und/oder Hilfsstoffe für Medikamente sind samt und sonders geeignet.
Ferner können die Präparate auch andere therapeutisch aktive Komponenten enthalten, die zweckmässig zusammen mit dem VD 1827-Tosylat für die Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können, wie andere antibakteriell oder gegen Viren wirksame Stoffe, gegen Pilze wirksame Drogen, Antitussiva, schmerzstillende Drogen, Probenecid u.a. Insbesondere sind antibakterielle Verbindungen, wie ß-Lactam-Antibiotika, die mit einer oder beiden aktiven Komponenten, die bei einer in vivo-Hydrolyse des VD 1827-Tosylats gebildet werden, synergistisch wirken, geeignet. Solche Mehrkomponentenpräparate können in Form von Mischungen oder in Formen, bei welchen die Wirkstoffe voneinander getrennt sind, z.B. in Form von Mehrschichtentabletten oder Kerntabletten, verabreicht werden.
Wie oben erwähnt wurde, können die erfindungsgemässen Präparate bzw. Zusammensetzungen zu beliebigen pharmazeutischen Verabreichungsformen für eine Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin verarbeitet werden.
Für eine enterale Verabfolgung wird es im allgemeinen vorgezogen, Präparate zu benutzen, die eine rasche Absorption durch den Magen-Darm-Trakt gewährleisten. An Stelle von zerfallenden Tabletten bzw. Sprengtabletten können Brausetabletten oder Suspensionen mit einem Gehalt an VD 1827-Tosylat verwendet werden. Ferner kann auch eine Kapsel, die sich im Magensaft auflöst und ein Pulver mit einem Gehalt an VD 1827-Tosylat enthält, verwendet werden.
In gewissen Fällen können jedoch auch Präparate, die eine verzögerte Abgabe der wirksamen Komponenten, also eine Depotwirkung, zur Folge haben, benutzt werden.
Die als Dosis oder Dosiseinheit vorliegenden Präparate können so verabreicht werden, dass die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird. In der Humantherapie werden die erfindungsgemässen Verbindungen (bei Erwachsenen) zweckmässig in Dosiseinheiten von Präparaten bzw. Zusammensetzungen verabreicht, die nicht weniger als 50 mg und bis zu 2500 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg, berechnet als VD 1827-Tosylat, enthalten.
Unter der Bezeichnung «Dosiseinheit» ist gewöhnlich eine einheitliche, das heisst einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung desselben mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern, Lösungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen enthält.
In Form einer Dosiseinheit kann das VD 1827-Tosylat einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und entsprechend der Anordnung des behandelnden Arztes, verabreicht werden.
Demnach wird eine tägliche Dosis für erwachsene Patienten typisch von einer Menge von 0,25 bis 15 g, vorzugsweise 0,5 bis 5 g, VD 1827-Tosylat gebildet sein, wobei eine solche Dosis zweckmässig in mehrere Einzeldosen geteilt sein kann.
Für eine kontinuierliche Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, stellen die zerfallenden Tabletten oder Brausetabletten, Kapseln oder Suspensionen die geeigneten Formen von pharmazeutischen Verabreichungen dar. In manchen Fällen können, wie bereits oben erwähnt, Zusammensetzungen mit Depotwirkung verwendet werden.
In der Veterinärpraxis können die erwähnten pharmazeutischen Präparate gleichfalls, vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten mit einem Gehalt von 50 mg bis 25 g VD 1827-Tosylat, verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen der Brustdrüsen,
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insbesondere Rindermastitis, kann der antibakterielle Wirkstoff auf intramammalem Weg in flüssiger oder halbflüssiger Form, z.B. als Salbe, oder zusammen mit einem im wesentlichen wasserunlöslichen und ölunlöslichen Bindemittel in Form eines Granulats verabreicht werden. In Mehrkomponentenpräparaten für die Behandlung von Mastitis stellen Penethamat oder dessen Hydrojodid geeignete Komponenten dar.
Bei der Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, verabreicht man vorzugsweise an erwachsene Patienten eine wirksame Menge von VD 1827-Tosylat, insbesondere in Form der oben erwähnten Dosiseinheiten. Das VD 1827-Tosylat wird typischerweise in Mengen von 3 bis 200 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise in Mengen von 7 bis 70 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, verabreicht, was gewöhnlich bei erwachsenen menschlichen Patienten einer Menge von 0,25 bis 15 g pro Tag oder vorzugsweise einer Menge von 0,5 bis 5 g pro Tag entspricht.
Bei der Behandlung von Patienten können die erfindungsgemässen Verbindungen allein oder zusammen mit anderen therapeutisch aktiven Verbindungen, z.B. in Form der oben erwähnten Mehrkomponentenpräparate, verwendet werden. Eine solche kombinierte Behandlung kann mit Zusammensetzungen, die mehrere oder alle der therapeutisch wirksamen Verbindungen enthalten, durchgeführt werden, oder diese Verbindungen können in Form von getrennten Formulierungen verabreicht werden, wobei diese gleichzeitig oder in geeigneten Intervallen verabreicht werden können.
Bei der Behandlung von Patienten kann die tägliche Dosis entweder auf einmal oder in getrennten Dosierungen, z.B. zweimal, dreimal oder viermal täglich, verabfolgt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch in keiner Weise für die Erfindung einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert.
Beispiel 1
VD 1827-Tosylat-dihydrat:
6,31 g (10 mmol) VD 1827-Hydrochlorid wurden in einer Mischung von 40 ml Wasser und 10 ml Aceton gelöst. Dieser Lösung wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 1,94 g (10 mmol) Natrium-4-toluolsulfonat in 10 ml Wasser zugesetzt. Nach Rühren über einen Zeitraum von 1 h bei Raumtemperatur und 2 h bei 5°C wurde der kristalline Niederschlag abgetrennt, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde die Titel Verbindung in Form von farblosen Kristallen mit Fp. 141-148°C (Zers.) erhalten.
Wassergehalt: (K.F.-Methode): 5,1%
Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1790, 1680, 1515 und 1325 cm-1 (vgl. Fig. 1, Ordinate = Absorption, Abszisse = Wellenlänge in cm-1).
Das NMR-Spektrum [(CD3)2SO] zeigte Signale bei 8 = 1,37 (s, 6H), 1,48 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,1-3,8 (m, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 5,2 (m, 2H), 5,6 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,15 (d, J=7,5,2H), 7,5 (m, 7H), 8,7 (bs, 3H) und 9,45 (d, J=6,1H) ppm. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.
Beispiel 2
VD 1827-Tosylat-monohydrat:
10 g der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung wurden bei einer Temperatur von 40°C in 40 ml Methanol gelöst. Dann wurden Impfkristalle zugesetzt, und die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Stehenlassen über Nacht bei einer Temperatur von 5°C wurden tropfenweise 80 ml Isopropanol zugesetzt, und die Mischung wurde 2 h lang bei 5°C gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit 20 ml Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Fp. 151-153°C (Zers.).
Analyse für C32H38N4O12S3 • H2O:
Ber.: C 48,97%; H 5,14%; N 7,14%; H2O 2,29%. Gef.: C 48,90%; H 5,23%; N 7,12%; H2O 2,70%.
[afD™ = +185° (c=l, Äthanol).
Das UR-Spektrum (KBr) zeigte starke Banden bei 1780, 1685,1510,1410 und 1320 cm-1 (vgl. Fig. 2, Ordinate = Absorption, Abszisse = Wellenlänge in cm-').
Bei Durchführung einer Debye-Scherrer-Röntgenbeugung (Guinier-Kamera) unter Verwendung von CrK«i-Strahlung (X = 1,28962 Â) zeigte die oben erwähnte Verbindung d-Werte (d) und Linienintensitäten (I) wie sie in der folgenden Tabelle III angeführt sind. Die Linienintensitäten wurden visuell bestimmt und wie folgt charakterisiert: st = stark, m = mittel, w = schwach.
Tabelle III
d(Â)
I d(A)
I d(A)
I
d(A)
I
14,9
w+ 6,99
m 4,70
w+
3,55
w—
14,3
st 6,90
w- 4,66
w+
3,44
w
13,7
m- 6,72
w 4,61
w
3,13
w
10,0
w 6,62
m 4,59
w
2,98
w+
10,5
w 6,59
w- 4,56
w
2,88
W—
9,96
w 6,38
w+ 4,43
w—
2,83
W —
9,53
m 5,88
m+ 4,01
st—
2,96
W—
8,78
w- 5,57
st 3,77
w+
2,58
w
7,67
w+ 5,34
w+ 3,76
w—
2,38
w
7,50
w 5,29
m— 3,65
w
2,33
w?
7,28
w 5,16
w 3,59
w
2,27
w—
7,17
w 4,79
w+ 3,56
w—
2,22
w—
2,09
w-
Beispiel 3
Herstellung von VD 1827 und dessen Tosylat:
Einer Suspension von 1,66 g ( 12 mmol) Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid wurden 2,38 ml (22 mmol) Methy-lacetoacetat und 3,84 g (11 mmol) wasserfreies Ampicillin zugesetzt. Die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur und anschliessend 18 h lang bei 5°C gerührt. Dann wurden 3,73 g (10 mmol) Jodmethylpenicillanat-l,l-dioxid zugesetzt, und das Rühren wurde 20 min lang bei einer Temperatur von 5 bis 10°C fortgesetzt. Nach Verdünnen mit 100 ml Äthyla-cetat wurde die Mischung viermal mit je 25 ml Wasser und mit 25 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung extrahiert, wobei eine Lösung der Zwischenverbindung, 6ß-[N-(l-Methoxycarbonyl-propen-2-yl)-D-a-amino-a-phe-nylacetamido]-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, in Äthylacetat erhalten wurde. Die Zwischenverbindung wurde bei einem scheinbaren pH-Wert von 1 (Glas-Kalomel-Kombinationselektrode) durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 1,90 g (10 mmol) 4-Toluolsulfon-säure-monohydrat in 20 ml Äthylacetat hydrolysiert. Nach Zusatz von etwa 5 ml der Lösung wurde die Mischung angeimpft und dabei ein kristalliner Niederschalg gebildet. Dann wurde die Mischung 2 h lang bei 5°C gerührt, worauf die Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Äthylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet wurden.
Das getrocknete Produkt wurde bei 40°C in 40 ml Methanol gelöst. Dann wurden 80 ml Wasser zugesetzt, und die
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30
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40
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7
647527
Kristallisation wurde durch Kratzen und Kühlen in einem Eisbad eingeleitet. Nach Rühren über einen Zeitraum von 1 h bei 5°C wurden die Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein Produkt erhalten, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch war.
Beispiel 4 VD 1827-Tosylat-monohydrat:
Die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung wurde im Vakuum 18 h lang bei einer Temperatur von 50°C getrocknet und ergab die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen. Fp. 151-153°C.
Analyse für C32H38N4O12S3• H:0:
Ber.: C 48,97%; H 5,14%; N 7,14%; H2O 2,29%. Gef.: C 49,08%; H 5,38%; N 7,05%; H2O 2,29%.
Beispiel 5
VD 1827-Tosylat-dihydrat:
Einer eisgekühlten Lösung von 415,5 g Kalium-6-[N-(l-methoxycarbonylpropen-2-yl)-D-a-amino-a-phenylacet-amidoj-penicillanat in 750 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 279,1 g Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid zugesetzt. Nach Rühren über einen Zeitraum von 40 min bei etwa 5°C wurden 21 Ätylacetat zugefügt, und die gebildete Lösung wurde mit 400 ml Wasser und anschliessend mit 400 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschlaugen wurden zweimal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert, dann wurden die Äthylacetatphasen vereinigt und zweimal mit je 400 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, wobei eine Lösung mit einem Gehalt an VD 1827 mit geschützter Aminogruppe erhalten wurde. Diese Verbindung wurde bei einem scheinbaren pH-Wert von 2,5 bis 3 (Glas-Kalomel-Elektrode)
durch Zugabe von 142,5 g einer Lösung von 4-Toluolsulfon-säure-monohydrat in 11 Äthylacetat hydrolysiert. Nach Rühren über einen Zeitraum von 1 h bei 5°C wurden die Kristalle abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es wurden 550,9 g der rohen Titelverbindung erhalten.
Umkristallisation gemäss Methode A:
350 g des oben erwähnten rohen VD 1827-Tosylat-dihy-drats wurden bei 40°C in 11 Methanol gelöst, und die Lösung wurde unter Rühren mit 11 Wasser versetzt. Die Mischung wurde angeimpft und nach Rühren und Eiskühlung über einen Zeitraum von 2 h zusätzlich mit 11 Wasser versetzt. Die gebildeten Kristalle wurden abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen, zur Entfernung des Überschusses von Wasser in 1,51 Isopropanol aufgeschlämmt, abfiltriert und mit 1 1 Hexan gewaschen. Nach Luftrocknen wurden 286 g des reinen VD 1827-Tosylat-dihydrats erhalten.
Analyse für C32H38N4O12S3 • 2H2O:
Ber.: C 47,87%; H 5,27%; N 6,98%.
Gef.: C 47,51%; H 5,38%; N 6,92%.
Die angeführte Verbindung wurde unter Verwendung von CrK«i-Strahlung (À. = 2,28962 Â), einer Debye-Scherrer-Röntgenbeugung (Guinier-Kamera) unterworfen und ergab die in der folgenden Tabelle angeführten d-Werte (d) und Linienintensitäten (I). Die Linienintensitäten wurden visuell bestimmt (st = stark, m = mittel, w = schwach).
Tabelle IV
d(À)
I
d(À)
I
d(Â)
I
d(Â)
I
19,9
ni
6,14
w
4,83
W
3,78
w—
14,6
ni
5,91
m—
4,68
w
3,73
W-
10,4
w?
5,77
m
4,55
w-
3,44
w
8,52
w—
5,54
m—
4,03
w—
3,32
w—
7,93
w+
5,22
w
3,93
w+
3,23
w~
6,81
w+
4,99
m-t-
3,85
w
2,59
w,
2,42
w
Umkristallisation gemäss Methode B:
200 g rohes VD 1827-Tosylat-dihydrat wurden in 800 ml Methanol bei 40°C gelöst, und die Lösung wurde mit Impfkristallen versetzt. Dann wurden langsam unter Rühren 1,5 1 Isopropanol zugefügt, die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit 500 ml Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Dabei wurden 169,6 g reines VD 1827-Tosylat-dihydrat erhalten.
Analyse für C32H38N4O12S3 • 2H2O:
Ber.: C 47,87%; H 5,27%; N 6,98%; H2O 4,48%. Gef.: C 48,04%; H 5,41%; N 6,96%; H2O 4,41%.
Beispiel 6
Einer Suspension von 2,97 g (5 mmol) der freien VD 1827-Base in 50 ml trockenem Äthylacetat wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,86 g (5 mmol) wasserfreier 4-Toluolsulfonsäure in 25 ml trockenem Äthylacetat zugesetzt. Es wurde eine klare Lösung gebildet, die im Vakuum eingedampft wurde und dabei wasserfreies VD 1827-Tosylat in Form eines festen, weissen Stoffes ergab.
Die wasserfreie Verbindung wurde bei 40°C in 20 ml Methanol gelöst. Dann wurden 40 ml Wasser zugesetzt, und die Kristallisation wurde durch Kratzen und Kühlen in einem Eisbad eingeleitet. Nach Rühren über einen Zeitraum von 1 h bei einer Temperatur von 5°C wurden die Kristalle abfiltriert, zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei ein Produkt erhalten wurde, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch war.
Beispiel 7 Pulver für eine wässerige Suspension.
Komponenten Auf 100 ml der Suspension
VD 1827-Tosylat-dihydrat 5,00 g
Tween 20 0,05 g
Saccharose 40,00 g
Natriumeitrat 0,60 g
Natriumcarrageenat 0,40 g
Geschmackstoffe (q.s.)
46,05 g
Der Wirkstoff wurde mikronisiert, dann wurden die anderen Bestandteile zugesetzt und die Komponenten sorgfältig miteinander vermischt, um ein gleichförmiges Produkt zu erhalten. Aus dem erhaltenen Pulver wurde durch Zusatz von gereinigtem Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml eine wässerige Suspension hergestellt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647527
8
Beispiel 8
Tabletten
Komponenten
VD 1827-Tosylat-dihydrat 5000 g
Maisstärke 750 g
Methylcellulose 50 g
Carboxymethylstärke 250 g
Magnesiumstearat 50 g
6100g
Die aktive Verbindung wurde mit der Maisstärke vermischt und mit einer 5%igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert. Nach Trocknen bei einer Temperatur von 50°C und Sieben durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 mm wurden die Granalien mit Carboxymethylstärke und Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 610 mg verpresst.
Beispiel 9
Kapseln Komponenten
VD 1827-Tosylat-dihydrat 250 mg
Lactose 50 mg
Methylcellulose 2,5 mg
Magensiumstearat 2,5 mg
305 mg
Der Wirkstoff und die Lactose wurden mit einer 5%igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert, bei einer Temperatur von 50°C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1 mm gesiebt. Den Granalien wurde Magnesiumstearat zugesetzt, die Komponenten wurden sorgfältig vermischt, und dann wurden 305 mg der Mischung in Gelatinekapseln Nr. 2 abgefüllt.
Beispiel 10 Suspension für Veterinärzwecke
VD 1827-Tosylat-dihydrat
100 g
12-Hydroxystearin*
20 g modifiziertes Kokosnussöl**
880 g
1000 g
* Handelsmarke «THIXIN®» ** Handelsmarke «NEOBEE0»
12-Hydroxystearin wurde bei 70°C in Kokosnussöl gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde unter Rühren VD 1827-Tosylat-dihydrat eingebracht und anschliessend homogenisiert. Die erhaltene Suspension wurde in Plastikspritzen, von welchen jede 5 g der Suspension enthielt, eingefüllt.
Beispiel 11 Suspension für Veterinärzwecke
Penethamat-hydrojodid 20 g
VD 1827-Tosylat-dihydrat 40 g
Framycetinsulfat 20 g
Aluminiummonostearat 20 g
12-Hy droxystearin 10 g
Paraffinöl 890 g
1000 g
Aluminiummonostearat und 12-Hydroxystearin wurden bei einer Temperatur von 130°C in Paraffinöl gelöst, und die Lösung wurde auf 30°C abgekühlt. Dann wurden unter Rühren Penethamat-hydrojodid, VD 1827-Tosylat-dihydrat und Framycetinsulfat eingebracht, und hierauf wurde homogenisiert. Die Suspension wurde in Plastikspritzen eingefüllt, wobei jede Plastikspritze 5 g der Suspension enthielt.
Beispiel 12
Brausetabletten
Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat 250 mg
Citronensäure 600 mg
Natriumhydrogencarbonat 400 mg
Polyäthylenglycol 6000 20 mg
Saccharinnatrium 20 mg
Die Pulver wurden vorgemischt, gesiebt und neuerlich gemischt. Die Pulvermischung wurde dann zu Tabletten verpresst.
Tablettengewicht: 1290 mg
Tablettenform: Kreisförmig, Durchmesser 18 mm, ebene Oberfläche.
Beispiel 13
Tabletten
Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat
5000 g
Maisstärke
750 g
Methylcellulose
50 g
N atriumcarboxymethylstärke
250 g
Magnesiumstearat
50 g
6100g
Die wirksame Verbindung und die Maisstärke wurden vermischt und mit einer 5%igen Lösung von Methylcellulose in entionisiertem Wasser granuliert. Nach Trocknen bei 50°C und Sieben durch Siebe mit einer lichten Maschenweite von 0,75 mm wurden die Granalien mit Natriumcarboxymethyl-stärke und Magnesiumstearat vermischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von je 610 mg verpresst.
Beispiel 14
Kapseln zu 250 mg Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat 2500 g
Poly(vinylpolypyrrolidon)* 250 g
Magnesiumstearat 25 g
2775 g
* Plasdone XL®, GAF
Die Komponenten wurden miteinander vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt und in Gelatinekapseln eingefüllt, von welchen jede 277,5 mg der Pulvermischung enthielt.
5
10
15
20
' 25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
647 527
Beispiel 15
Pulver für eine wässrige Suspension Komponenten
VD 1827-Tosylat-dihydrat 2500 g
Saccharose 30000 g
Natriumeitrat 250 g
Natriumcarboxymethylcellulose 250 g
Geschmackstoffe q.s.
Die Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,5 mm gesiebt, vermischt und in Ein-heitsdosensäckchen (Sachets) eingebracht. Jedes dieser Säckchen enthielt 3,3 g Pulver, äquivalent zu 250 mg VD 1827-T osylat-dihydrat.
Beispiel 16
Suppositorien zu 400 mg
Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat
4000 g
Hartes Fett*
21000 g
* z.B. Witepso! W 25®, Dynamit Nobel
Das VD 1827-Tosylat-monohydrat wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,125 mm gesiebt und dann in dem geschmolzenen harten Fett, das eine Temperatur von nicht über 40°C hatte, suspendiert. Die Mischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Suppositorienmaschine in Suppositorienformen eingebracht. Jedes Zäpfchen hatte ein Gewicht von 2,5 g, äquivalent einem Gehalt von 400 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat.
Beispiel 17
Suspension für intramammale Anwendung
Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat
100 g
12-Hydroxystearin**
20 g modifiziertes Kokosnussöl***
880 g
1000 g
** Handelsmarke «THIXIN®» *** Handelsmarke «NEOBEE®»
12-Hydroxystearin wurde bei 70°C in Kokosnussöl gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde unter Rühren VD 1827-Tosylat-monohydrat eingebracht und die Mischung homogenisiert. Die gebildete Suspension wurde in Plastikspritzen eingefüllt, von welchen jede 5 g der Suspension enthielt.
Beispiel 18
Mehrschichtentabletten.
Jede Tablette enthält
VD 1827-Tosylat-monohydrat 250 mg
VD 1825*-Hydrochlorid 250 mg
Komponenten für Granulat A
VD 1827-Tosylat-monohydrat 2500 g
Maisstärke 375 g
Methylcellulose 25 g
Natriumcarboxymethylstärke 125 g
Magnesiumstearat 25 g
3050 g
Das Granulat A wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt.
Komponenten für Granulat B
VD 1825*-Hydrochlorid 2500 g
Lactose 520 g
Magnesiumstearat 30 g
3050 g
* VD 1825 ist 1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat.
Die Komponenten wurden miteinander vermischt und in einer Kompressionsmaschine verpresst. Die Presslinge wurden zerkleinert und auf eine Korngrösse von etwa 1 mm gesiebt.
Die beiden Granulate A und B wurden zu Mehrschichtentabletten verpresst, in welchen jede Schicht ein Gewicht von 305 mg hatte.
Beispiel 19
Tabletten für eine pädiatrische Anwendung
Komponenten
VD 1827-Tosylat-monohydrat 2500 g
Maisstärke 375 g
Methylcellulose 25 g
Natriumcarboxymethylstärke 125 g
Magnesiumstearat 25 g
3050 g
Die Tabletten wurden auf die in Beispiel 13 dargelegte Weise hergestellt, und jede Tablette hatte ein Gewicht von 305 mg und enthielt 250 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat.
Beispiel 20
Granulate mit Überzug
Komponenten
VD 1827-Tosylat-dihydrat
5000 g
Maisstärke
500 g
Methylcellulose
100 g
Hydroxypropylmethylcellulose
500 g
Saccharose
20000 g
Natriumcarboxymethylcellulose
500 g
26600 g
VD 1827-Tosylat-dihydrat und Maisstärke wurden vermischt und mit einer geeigneten Menge Wasser gelöster Methylcellulose nass granuliert. Das getrocknete Granulat wurde zu Rohlingen verformt, und diese wurden zerkleinert Die
5
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15
20
25
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10
Körnungen einer Grösse von 0,5 bis 0,8 mm wurden durch Sieben abgetrennt, zu grobe und zu feine Körnungen wurden wieder in das Verfahren eingebracht. Die erhaltenen Granalien wurden in einem Fliessbettverfahren mit einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose überzogen. Die überzogenen Granalien wurden mit Saccharose und Natriumcarboxymethylcellulose vermischt und in Säckchen eingefüllt, von welchen jedes 2,66 g enthielt und einen Gehalt von 500 mg VD 1827-Tosylat-dihydrat hatte.
Beispiel 21
Tabletten
Komponenten für Granulat A
VD 1827-Tosylat-monohydrat 2000 g
Maisstärke 300 g
Methylcellulose 20 g
N atriumcarboxymethylstärke 100 g
Magnesiumstearat 20 g
2440 g
Das Granulat A wurde auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise erhalten.
Komponenten für Granulat B
Pivmecillinam-hydrochlorid 2000 g
Lactose 420 g
Magnesiumstearat 20 g
2440 g
Die angeführten Verbindungen wurden vermischt und in einer Kompressions-Tablettenmaschine verpresst. Die Press-linge wurden zerkleinert und auf eine Korngrösse von etwa 1 mm gesiebt.
s Die beiden Granulate A und B wurden zu Zweischichtentabletten, in denen jede Schicht ein Gewicht von 244 mg hatte, verpresst. Jede Tablette enthielt 200 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat und 200 mg Pivmecillinam-hydrochlorid.
io Beispiel 22
Tabletten
Komponenten
15 VD 1827-Tosylat-monohydrat 2500 g
Pivampicillin 1250 g
Povidone* 250 g
Mikrokristalline Cellulose 2000 g
Magnesiumstearat 60 g
20 6060 g
* Povidone — I-Vinyi-2-pyrroIidinon-polymere
Die angeführten Komponenten wurden durch ein Sieb mit 25 einer lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt, vermischt und unter Verwendung einer Kompressions-Tablettenmaschine verpresst. Die erhaltenen Presslinge wurden zerkleinert und zwecks Erhalt einer Korngrösse von etwa 1 mm gesiebt.
30 Die erhaltenen Granulate wurden zu Tabletten mit einem Gewicht von je 606 mg verpresst. Jede T ablette enthielt 250 mg VD 1827-Tosylat-monohydrat und 125 mg Pivampicillin.
B
1 Blatt Zeichnungen
Claims (13)
1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenyl-acetamido)-penicillanat-tosylat aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln mit einem zur Bildung des gewünschten kristallinen Hydrats ausreichenden Gehalt an Wasser kristallisiert.
1. Kristalline l,l-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat-tosylat-hydrate.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Wassergehalt entsprechend einem Dihydrat hat.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Wassergehalt entsprechend einem Monohydrat hat.
4. Verfahren zur Herstellung kristalliner 1,1-Dioxopenicil-lanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-peni-cillanat-tosylat-hydrate, dadurch gekennzeichnet, dass man a) 1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat oder ein Salz dieser Verbindung mit p-Toluolsulfonsäüre oder einem ihrer Salze in einem zur Bildung der kristallinen Verbindung geeigneten Medium umsetzt, die kristalline Verbindung abtrennt und, falls die so erhaltene Verbindung wasserfrei ist, zur Gewinnung eines Produktes mit dem gewünschten Wassergehalt umkristallisiert, oder b) ein Derivat von l,l-DioxopenicillanoyloxymethyJ-6-(D-a-amino-a-phenylacetamido)-penicillanat, dessen Ami-nogruppe geschützt ist, mit p-Toluolsulfonsäure umsetzt, wobei die Schutzgruppe abgespalten wird und sich die gewünschte Verbindung bildet.
5. Verfahren zur Herstellung kristalliner 1,1 -Dioxopenicil-lanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenyl-acetamido)-peni-cillanat-tosylat-hydrate, dadurch gekennzeichnet, dass man
6. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens ein kristallines 1,1 -Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-a-amino-a-phenyl-acetamido)-penicillanat-tosylat-hydrat enthält.
7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6 in Form einer Dosiseinheit für die enterale, parenterale oder topische Behandlung von Patienten, einschliesslich von Tieren, die an Bakterieninfektionen leiden, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.
8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7 für die orale Behandlung von Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass es 50 bis 2500 mg des Wirkstoffes enthält und dass der Wirkstoff einen Wassergehalt etwa entsprechend einem Dihydrat hat, oder dass der Wirkstoff einen Wassergehalt hat, der etwa einem Monohydrat entspricht.
9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Tabletten, Tabletten mit Depotwirkung, Brausetabletten, Pillen, Kapseln oder als Suspension vorliegt.
10. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6 in Form eines Pulvers, das entweder als solches verabreicht wird oder als Grundlage für eine Suspension oder andere Verabreichungsform dient.
11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6 in Form eines intramammalen Präparats oder in Form einer Salbe.
12. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in einer Menge von 1 bis 95 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht, vorliegt.
13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich zu einer Verbindung gemäss Anspruch 1 noch eine oder mehrere aktive Verbin- .
düngen enthält, die für die Behandlung von Infektionskrankheiten verwendet werden und aus der Gruppe antibakteriell wirkender Stoffe, insbesonders ß-Lactam-Antibiotika, Antivirusmittel, gegen Pilze wirksame Drogen, Antitussiva, schmerzstillende Drogen und Probenecid ausgewählt sind, und dass es in Form einer Mehrschichtentablette oder einer Kerntablette vorliegen kann.
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