DE2504643A1 - Xanthenderivate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR.- I N G. H. Fl N CKE DIPL-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

β MÖNCHEN 5, Mülleritroße 31 Fernruf: (089)'266060 Telegrammet Claims München Tel«: 523903 claim d

4. Februar 1975

Mappe 23 686 - Dr. K/by Case HI 26770

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD, London,'Großbritannien

Xanthenderivate

Priorität: 4. Februar 1974 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf Xanthenderivate, welche analgesische Eigenschaften besitzen. -

Gemäß der Erfindung werden Xanthenderivate der allgemeinen Formel

509832/1012

R¹ steht für

1. ein Wasserstoffatom;

2. ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

3. ein Alkenylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;

4. ein Halogenalkenylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;

5. ein Alkinylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;

6. ein Cycloalkylalkylradikal mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, das ggf. im Cycloalkylkern durch ein Arylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

7. ein Phenylradikal;

8. ein Aryl alkylradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, das ggf. im Arylkern durch ein bis drei Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

9« ein Aroylalkylradikal mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, das ggf. im Arylkern durch ein bis drei Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

10. ein Hydroxyalkylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen;

11. ein Dialkylaminoalkylradikal mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen;

12. ein Carbamoylalkylradikal mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen;

13. ein Alkylcarbamoylalkylradikal mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;

14. ein Dialkylcarbamoylalkylradikal mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; oder

15. ein Alkanoylalkylradikal mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;

und R², R^, R** und R^, welche gleich oder verschieden sein können, stehen fUr

16. Wasserstoffatome;

- 2 -509832/1012

17. Halogenatome;

18. Alkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

19. Halogenalkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

20. Alkoxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

21. Alkylthioradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

22. Hydroxyradikale;

23. Thiolradikale;

.24. Alkanoylaminoradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

25. Alkanoyloxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

26. Aroyloxyradikale mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ggf. im Arylkern durch ein bis drei Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind;

27. Arylalkenoyloxyradikale mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen;

28. Hydroxyalkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

29. Alkylsulfinylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder

30. Alkansulfonyloxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Gemäß der Erfindung werden auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dieser Xanthenderivate vorgeschlagen.

Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn R¹ für ein Alkenyl-, Halogenalkenyl- oder Alkinylradikal steht,'die Doppel- oder Dreifachbindung, die darin vorliegt, vom Stickstoffatom des Spiropiperidinrings durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt ist, und daß, wenn R für ein Hydroxyalkyl- oder Di-

^J j* $_as (Jarin _vor_

alkylaminoalkylradikal steht, das Sauerstoff- oder Stickstoffatom,/ liegt, vom Stickstoffatom des Spiropiperidinrings durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist.

Die Numerierung, die in dieser Beschreibung zur Bezeichnung der Stellung eines Substituenten am Xanthenkern verwendet wird, ist wie folgt:

- 3 -509832/1012

Eine Bezugnahme auf eine Substitution an einer bestimmten Stelle bedeutet eine Substitution an der numerierten Stelle im unmittelbar vorstehend-definierten Xanthenkern.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Alkylradikal steht, ist ein Alkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylradikal.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Alkenylradikal steht, ist ein Alkenylradikal mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Allyl-, 2-Methylprop-2-enyl- oder 3-Methylbut-2-en3>\L-Radikal.

■ 1
Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Halogenalkenylradikal steht, ist ein Halogenalkenylradikal mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein 3-Chloroprop-2-enyl-Radikal.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Alkinylradikal steht, ist ein Alkinylradikal mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Propargylradikal.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Cycloalkylalkylradikal steht, ist ein Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylradikal.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Arylalkylradikal steht, ist ein Benzyl- oder Phenäthylradikal.

■ - 4 509832/1012

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Aroylalkylradikal steht, ist ein 3-(4-Fluorobenzoyl)propyl-Radikal.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Hydroxyalkylradikal steht, ist ein 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl- oder 2-Hydroxy-1-methyläthyl-Radikal.

Ein spezieller Wert für. R , wenn es für ein Dialkylaminoalkylradikal steht, ist ein Dialkylaminoalkylradikal mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein 2-Dimethylaminoäthyl-Radikal.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Carbamoylalkylradikal steht, ist ein Carbamoylalkylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Carbamoylmethylradikal.

Ein spezieller Wert für R¹, wenn es für ein Alkylcarbamoylalkylradikal steht, ist ein Alkylcarbamoylalkylradikal mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methylcarbamoylmethylradikal.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Dialkylcarbamoylalkylradikal steht, ist ein Dialkylcarbamoylalkylradikal mit 4 bis Kohlenstoffatomen, wie z.JB. ein Dimethylcarbamoylmethylradikal.

Ein spezieller Wert für R , wenn es für ein Alkanoylalkylradikal steht, ist ein Alkanoylalkylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Acetylmethylradikal.

Ein spezieller Wert für R², R⁵, R oder R⁵, wenn sie für ein Halogenatom stehen, ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

Ein spezieller Wert für R², R⁵, R^ oder R⁵, wenn sie für ein · Alkylradikal stehen, ist ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methylradikal.

Ein spezieller Wert für R², R⁵, R^ oder R⁵, wenn sie für ein Halogenalkylradikal stehen, ist ein Halogenalkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Trifluoromethylradikal.

- 5 -509832/1012

Ein spezieller Wert für R¹", R , R oder R^, wenn sie für ein Alkoxyradikal stehen, ist ein Alkoxyradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methoxyradikal.

Ein spezieller Wert für R , R , R oder R , wenn sie für ein Alkylthioradikal stehen, ist ein Alkylthioradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methylthioradikal.

Ein spezieller Wert für R², R?, R^ oder R⁵, wenn sie für ein Alkanoylaminoradikal stehen, ist ein Alkanoylaminoradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Acetylaminoradikal.

Ein spezieller Wert für R , R·⁵, R oder R , wenn sie für ein Alkanoyloxyradikal stehen, ist ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Acetoxyradikal.

Ein spezieller Wert für R², R⁵, R oder R^, wenn sie für ein Aroyloxyradikal stehen, ist ein 4-Chlorobenzoyloxy-Radikal.

Ein spezieller Wert für R², R^, R oder R?, wenn sie für ein Arylalkenoyloxyradikal stehen, ist ein Arylalk_enoyloxyradikal mit 9 oder 10 Kohlenstoffatomeni' wie z.B. ein Cinnamoyloxyradikal.

Ein spezieller Wert für R , R , R oder R , wenn sie für ein Hydroxyalkylradikal stehen, ist ein Hydroxyalkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Hydroxymethylradikal.

Ein spezieller Wert für R², R-⁵, R oder R⁵, wenn sie für ein Alkylsulfinylradikal stehen, ist ein Alkylsulfinylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methylsulfinylradikal.

Ein spezieller Wert für R², B?, R oder R⁵, wenn sie für ein'Alkansulfonyloxyradikal stehen, ist ein Alkansulfonyl-

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oxyradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methansulf onyloxyradik al .

Spezielle Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei. denen jeder Substituent durch die oben angegebene Nummer beschrieben ist, sind diejenigen, in denen R die obige Definition besitzt und R², R³, R⁴ und R³ für die Werte 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 28 stehen, wie z.B. Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Methylthio-, Hydroxy-, Thiol-, Acetylamino-, Acetoxy-, 4-Chlorobenzoyloxy-, Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyäthylradikale mit der Einschränkung, daß, wenn

ρ -z.

R" und R beide etwas anderes als Wasserstoff sind, sie

4 5
gleich sind, und daß, wenn R und R"^ beide etwas anderes als

Wasserstoff sind, sie gleich sind.

Weitere spezielle Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden:

R¹ = 1 oder 2

R² = 20, 21, 22, 23, 25 oder 26,substituiert an der 4-Stellung

R³, R⁴, R⁵ = Wasserstoff R¹ = 1 oder 2

ρ
R = Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy, substituiert an der

4-Stellung R⁵, R⁴, R⁵ = Wasserstoff

R¹ = Wasserstoff, Methyl oder Äthyl

R² = 20, 21, 22, 23, 25 oder 26, substituiert an der

4-Stellung . .

R³, R⁴, R⁵ = Wasserstoff

R¹ = Wasserstoff, Methyl oder Äthyl

R = Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy, substituiert an der

4-Stellung R³, R⁴, R⁵ = Wasserstoff

— 7 — 509832/1012

R¹ = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder

15
R² = 17, 18, 19, 20, 21 oder 28, substituiert an der

2- oder 3-Stellung
R³, R⁴, R⁵ = Wasserstoff

R¹ = 2, 3, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14

ρ
R = Chlor, Brom, Methyl, Trifluoromethyl, Methoxy,

Methylthio oder 1-Hydroxyäthyl, substituiert an der 2- oder 3-Stellung .
R³, R⁴, R⁵ = Wasserstoff

R¹ = 2 oder 9
2

R = Chlor, Brom, Methyl, Trifluoromethyl, Methoxy,

Methylthio oder 1-Hydroxyäthyl, substituiert an der 2- oder 3-Stellung
R³, R⁴, R⁵ = Wasserstoff

R = Methyl oder 3-(4-Fluorobenzoyl)propyl

R² = Chlor, Brom, Methyl, Trifluoromethyl, Methoxy, Methylthio oder 1-Hydroxyäthyl, substituiert an

der 2- oder 3-Stellung R³, R⁴, R⁵ = Wasserstoff

R¹ = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder

15
R² = 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27, substituiert

an der 4-Stellung
R⁴ = 17, 18, 19, 20, 21, 22 oder 29, substituiert an

der 6-, 7- oder 8-Stellung R³, R⁵ = Wasserstoff

R¹ = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15

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R² = 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27, substituiert

an der 4-Stellung
R⁴ = 17, 18, 19, 20, 21 oder 22, substituiert an der

β-, 7- oder 8-Stellung - " ■ "

R³, R-⁵ = Wasserstoff

R¹ = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder

15
2

R = Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy, substituiert an der

4-Stellung
R⁴ = 17, 18, 19, 20, 21, 22 oder 29, substituiert an der

6-, 7- oder 8-Stellung R-⁵, R-⁵ = Wasserstoff

R¹ = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder

15
2
R = Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy, substituiert an

der 4-Stellung
R⁴ = 17, 18, 19, 20, 21 oder 22, substituiert an der

6-, 7- oder 8-Stellung R-⁵, R⁵ = Wasserstoff

R¹ = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder

15

20.

an der 4-Stellung

R² = 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27, substituiert

R = Fluor, Chlor, Methyl, Trifluoromethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroxy oder Methylsulfinyl, substituiert an der 6-, 7- oder 8-Stellung

R³, R⁵ = Wasserstoff

R¹ = 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder

15
R² = 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27* substituiert

an der 4-Stellung

o.

— y

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JO

h
R = Fluor, Chlor, Methyl, Trifluoromethyl, Methoxy,

Methylthio oder Hydroxy, substituiert an der 6-, 7- oder 8-Stellung R³, R^ = Wasserstoff

R¹ = 2, 3, 4, 5 oder 6

R² = 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27, substituiert

an der 4-Stellung R= 17, 18, 19, 20, 21, 22 oder 29, substituiert an

der 6-, 7- oder 8-Stellung R³, R⁵ = Wasserstoff

R¹ = 2, 3, 4, 5 oder 6

R² = 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27, substituiert

an der 4-Stellung R = 17, 18, 19, 20, 21 oder 22, substituiert an der

6-, 7- oder 8-Stellung R^, R^ β Wasserstoff ·

R¹ = 2, 3, 4, 5 oder 6

R =s Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy, substituiert an

der 4-Stellung · R^ = 17, 18, 19, 20, 21, 22 oder 29, substituiert an

der 6-, 7- oder 8-Stellung R^, R-= Wasserstoff

R¹ = 2, 3, 4, 5 oder 6

R = Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy, substituiert an der

4-Stellung R^ = 17, 18, 19, 20, 21 oder 22, substituiert an der

6-, 7- oder 8-Stellung R^, Bp= Wasserstoff

R¹ = 2, 3, 4, 5 oder 6

R² =20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27, substituiert an der 4-Stellung

- 10 -

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R^ = Fluor, Chlor, Methyl, Trifluoromethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroxy oder Methylsulfinyl, substituiert an der 6-, 7- oder 8-Stellung

R?, r5 = Wasserstoff R¹ = 2, 3, 4, 5 oder 6

R² = 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27, substituiert

an der 4-Stellung
R⁺= Fluor, Chlor, Methyl, Trifluoromethyl, Methoxy,.

Methylthio oder Hydroxy, substituiert an der 6-,

7- oder 8-Stellung R⁵, R^ = Wasserstoff

R¹ = Methyl

R² = 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27, substituiert

an der 4-Stellung
R⁴ = 17, 18, 19, 20, 21, 22 oder 29, substituiert an

der 6-, 7- oder 8-Stellung

■Z PL

R , R-^ = Wasserstoff R¹ = Methyl

R² = 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27, substituiert

an der 4-Stellung
R⁴ = 17, 18, 19, 20, 21 oder 22, substituiert an der

6-, 7- oder 8-Stellung R³, R^ = Wasserstoff

R¹ = Methyl ·

ρ
R = Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy, substituiert an der

4-Stellung
R^ = 17, 18, 19, 20, 21, 22 oder 29, substituiert an

der 6-, 7- oder 8-Stellung
R^, R⁵ = Wasserstoff · _ /

R¹ = Methyl

- 11 -

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2
R = Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy, substituiert an

der 4-Stellung
R = 17, 18, 19, 20, 21 oder 22, substituiert an der

6-, 7- oder 8-Stellung
R , R = Wasserstoff

R¹ = Methyl

R² = 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27, substituiert an der 4-Stellung

R = Fluor, Chlor, Methyl, Trifluororaethyl, Methoxy, Methylthio, Hydroxy oder Methylsulfinyl, substituiert an der 6-, 7- oder 8-Stellung

R³, R⁵ = Wasserstoff

R¹ = Methyl

R² = 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27, substituiert

an der 4-Stellung
R = Fluor, Chlor, Methyl, Trifluoromethyl, Methoxy,

Methylthio oder Hydroxy, substituiert an der 6-,

7- oder 8-Stellung
R^, R-⁵ = Wasserstoff

R¹ = Methyl

2
R = Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy, substituiert an

der 4-Stellung
R = Fluor, Chlor, Methoxy, Methylthio, Hydroxy oder

Methylsulfinyl, substituiert an der 6-Stellung,

oder Fluor oder Chlor, substituiert an der 7- oder

8-Stellung
R^, R-⁵ = Wasserstoff

R¹ = Methyl

R = Methoxy, Hydroxy oder Acetoxy, substituiert an der

4-Stellung
R = Fluor, Chlor, Methoxy, Methylthio oder Hydroxy,

- 12 -

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substituiert an der 6-Stellung

oder Fluor oder Chlor, substituiert an der7- oder 8-Stellung
R³, R⁵ = Wasserstoff

R¹ = Methyl

R = Hydroxy, Methoxy oder Acetoxy, substituiert an der

4-Stellung

R^ = Wasserstoff

4 5
R , R- = Fluor oder Chlor (gleich oder verschieden)

Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben. Von denen werden diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin
R¹ = Methyl

R = Hydroxy, substituiert an der 4-Stellung R = Chlor, substityiert an der 6-Stellung R⁵, R⁵ = Wasserstoff ■

sowie die oben definierten Salze davon.

Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges erfindungsgemäßes Säureadditionssalz ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein Citrat, Acetat, Maleat oder Oxalat.

Die erfindungsgemäßen Xanthenderivate können durch Techniken hergestellt werden, die an und für sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind, wobei R , R , R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wie z.B. ' .

(a) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 1. 4, 5, 10, 12, 13 oder 15 numerierten aufweist und R², R⁵, R und R⁵ andere Werte als die mit 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 oder 30 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel III * ' -

- 13 50983271012

III

worin R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ die oben für R², R⁵, R⁴ bzw. R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 oder 30 numeriert sind, mit einer Verbindung der Formel R¹⁰N(CH₂CH₂X)₂, worin R¹⁰ die oben für R' angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 1, 4, 5, 10, 12, 13 oder 15 numeriert sind, und X für ein ersetzbares Radikal steht. X kann beispielsweise ein ersetzbares Halogenatom, wie z.B. ein Chlor- oder Bromatom, oder ein Arensulfonyloxy- oder Alkansulfonyloxyradikal, wie z.B. ein Toluol-p-^sulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyradikal, sein. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natrium-methylsulfinylmethid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, und auch vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre ausgeführt.

(b) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert

2 als die mit 12, 13, 14 oder 15 numerierten aufweist und R ,

R³, R⁴ und R⁵ andere Werte als die mit 19, 24, 25, 26, 27 oder 30 numerierten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel IV

IV

- 14 50983271012

worin R die oben für R angegebenen Werte aufv/ei st, außer

diejenigen, die mit 12, 13, 14 oder 15 numeriert sind, R ,

1^14 1¹S 2 "⁵V & ¹S

R , R und R ^J die oben für R , K^J , R und R-' angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 19, 24, 25, 26, 27 oder 30 numeriert sind, und R¹⁶ und R¹? für Wasserstoff atome oder gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen. Die Reduktion kann mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, wie z.B. durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Losungsmittels.

(c) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen. Wert" als die mit 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13 oder 14 numerierten aufweist und R , R , R und R^ andere Werte als die mit 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28 oder 30 numerierten aufweisen. Cyclisierung einer Verbindung der Formel V

,16 .

worin R die oben für R angegebenen Werte aufweist,- außer diejenigen, die mit 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13 oder 14 numeriert

sind, und R
>5

1V

R^iy und R^^u die oben für R^, R , R bzw.

R angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28 oder 30 numeriert sind. Die Cyclisierung kann mit einer starken Säure, wie z.B. Schwefel- oder Polyphosphorsäure, ausgeführt werden, und die Reaktion kann

- 15 -

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durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen auf ungefähr 10O⁰C.

(d) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 11, 12, 13, 14 oder 15 numerierten aufweist und R², R³, R⁴ und R⁵ andere Werte als die mit 19, 25, 26 oder 27 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel VI

worin R²¹, R²², R²³ und R²⁴ die oben für R², R³, R⁴ bzw. R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 19, 25, 26 oder 27 numeriert sind^ mit einer Verbindung der For-

2*5 25 1

mel R-TJH₂, worin R ^J die oben für R angegebenen Werte aufweist, außer d iejenigen,■die mit 11, 12, 13, 14 oder 15 numeriert sin.d. Die Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Xylol, ausgeführt werden. Wenn eine Temperatur über dem Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels erforderlich ist, dann kann die Reaktion in einem Druckbehälter ausgeführt werden. Wenn alternativ der Siedepunkt des Reaktionsteilnehmers der Formel R-TJH₂ ausreichend hoch ist, dann kann kein Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel erforderlich sein. —

(e) für diejenigen Verbindungen,, worin R für ein Alkyl- oder Cycloalkylalkylradikal steht, R² für ein Wasserstoff atom oder ein Alkylradikal steht und eines der Symbole R³, R und R** für ein Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxymethyl- oder Thiolradikal steht

X den oben angegebenen Wert aufweist

- 16 509832/1012

und die verbleibenden Symbole von R , R und R* für Wasserstoff atome stehen, Abschrecken eines Anions der Formel VII

VII

worin R
>27

26

für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal steht und R""' für ein Wasser stoff atom oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal steht. Die Reaktion kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Hexan, in einer inerten Atmosphäre ausgeführt werden. Das Anion wird mit einem Reagenz abgeschreckt, das zu einem Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxymethyl- oder Thiolradikal Anlaß gibt, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid, t-Butylperbenzoat, Paraformaldehyd bzw. Schwefel.

(f) für diejenigen Verbindungen, worin R . für ein Alkyl-,

2 "5 Cycloalkylalkyl- oder Arylalkylradikal steht und R , R , R

und R⁵ andere Werte als die mit 19, 24, 25, 26, 27 oder 30 numerierten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel VIII

VIII

worin R

¹². R¹'

1 Zl 1

R und R >28

I3

die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen und worin R für ein Alkanoyl-, Cycloalkylalkanoyl- oder Arylalkanoylradikal steht. Die Reduktion kann mit einem kom-

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plexen Metallhydrid, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden, und sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.

(g) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Wasserstoff atom steht und R , R , R und R-* andere Werte als die mit 21, 23, 24, 25, 26, 27 oder 30 numerierten aufweisen, Ersatz des Alkyl- oder Arylalkylradikals durch ein Wasserstoff atom in einer Verbindung der Formel IX

IX

worin R²⁹ für ein Alkyl- oder Aryl alky !radikal steht und R·³⁰, R³¹, R⁵², R³³ die oben für R², R³, R⁴ und R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 21, 23, 24, 25, 26, 27 oder 30 numeriert sind. Wenn R ' für ein et-Arylalkylradikal, beispielsweise das Benzylradikal, steht, dann kann es mittels Hydrogenolyse durch Wasserstoff ersetzt werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel. Der Wasserstoff kann atmosphärischen Druck aufweisen, oder er kann einen Druck bis zu 10 at besitzen. Wenn R²⁹ für ein Alkyl- oder Arylalkylradikal, wie z.B. ein Methyl-, Isopropyl- oder Benzylradikal, steht, dann kann es durch Wasserstoff mittels einer Behandlung mit einem Alkyl- oder Arylchloroformiat, wie z.B. Äthyl- oder Phenylchloroformiat,

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und anschließende Hydrolyse des so erhaltenen Alkyl- oder Aryl-oxycarbonylderivats ersetzt werden. Die Hydrolyse kann durch Erhitzen mit einer Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder wässriges Äthanol, ausgeführt werden.

(h) für diejenigen Verbindungen, worin R für etwas anderes als ein Wasserstoffatom steht und R , R , R und R^ andere Werte als die mit 21,.22, 23 oder 24 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel X

worin R^3Zf, R³⁵, R³⁶ und R³⁷ die oben für R², R³, R^ und R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 21, 22, 23 oder 24 numeriert sind, mit einer Verbindung der Formel R-⁵ -Y, worin R die oben für R angegebenen Werte aufweist, außer dem Wert eines Wasserstoffatoms, und Y für ein ersetzbares Halogenatom steht. Y kann beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom sein, und die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie z.B. Nätriumbicarbonat oder Natriumhydrid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, ausgeführt werden. Die Reaktion kann durch die Anwendung von Wärme zu Ende geführt oder beschleunigt werden, beispielsweise durch Erhitzen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels.

(i) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Halogenalkenylradikal steht und R , R³, R und R? andere Werte als die mit 20, 21, 25, 26, 27 oder 30 numerierten aufweisen, Addition eines Halogenwasserstoffs an die Dreifachbindung

- 19 -509832/1012

(O

in einer Verbindung der Formel XI

worin R³⁹ für ein Alkinylradikal steht und R⁴⁰,

R⁴ und ] ^C

41

R⁴² und

R ^J die oben für R , R-', R"¹" und R^v angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 20, 21, 25, 26, 27 oder 30 numeriert sind. Der Halogenwasserstoff kann beispielsweise Chlorwasserstoff sein und kann an die Dreifachbindung durch Reaktion mit Pyridinhydrochlorid addiert werden.

(j) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 3, 4 oder 5 numerierten aufweist und worin inin-

2 7> 4 "5 destens eines der Symbole R , R , R und R^ für ein Hydroxy-

radikal steht und die verbleibenden Symbole von R , R , " )5

R , R

und R⁵ andere Werte als den mit 27 numerierten aufweisen, Ersatz der Benzylgruppe durch Wasserstoff in einer Verbindung der Formel XII

^XI1

worin R die oben für R angegebenen Vierte aufweist, außer diejenigen, die mit 3, 4 oder 5 numeriert sind, und worin min-

45 46 destens eines der Symbole R , R

R⁴⁷ und R⁴⁸ für ein Benzyl-

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509832/1012

oxyradikal steht und die restlichen Symbole von R-, R , R^t7.und R^⁰ die oben für R², R³, R⁴ und R⁵ angegebenen .Werte aufweisen, außer demjenigen, der mit 27 numeriert ist. Die Benzylgruppe kann durch Wasserstoff mittels einer Reaktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators oder durch Reaktion mit einer Säure, wie z.B. wässrige äthanolische Salzsäure, ersetzt werden.

(k) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 5 numerierten aufweist und worin mindestens eines der Symbole R², R?, R⁴ und R^ für ein Hydroxyradikai steht und die verbleibenden Symbole von R , R , R und R? andere Werte als die mit 20, 21, 25, 27 oder 30 numerierten aufweisen, Ersatz des Alkylteils des Alkoxyradikals durch Viasserstoff in einer Verbindung der Formel XIII

hq a

worin R ^y die oben für R angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 5 numeriert sind, und worin mindestens eines der Symbole R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² und R⁵³ für ein Alkoxyradikal steht und die verbleibenden Symbole von R^ , R ,"-Rr- und W^J die oben für R , R , R und R^ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 20, 21, 25» 27 oder 30 numeriert sind. Die Reaktion kann mit einer Säure, beispielsweise mit HBr in Essigsäure unter Rückfluß oder mit 48#igem (G/V)-HBr unter Rückfluß; mit Bortribromid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchloridj mit Pyridinhydrochlorid, beispielsweise durch Erhitzen auf 200°C| mit Natrium-äthanthiolat oder Na-

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triura-thiophenoxid, beispielsweise durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, auf 1OO-15O°C unter Argon; oder mit Lithiumiodid ausgeführt werden.

(l) für diejenigen Verbindungen, worin mindestens eines der Symbole R , R-⁵, R und R? für ein Hydroxyradikal steht und die verbleibenden Symbole von R , R , R und R^ andere-Werte als die mit 25, 26 oder 27 numerierten aufweisen, Hydrolyse des Acyloxyradikals in einer Verbindung der Formel XIV

XIV

worin mindestens eines der Symbole R , Β?? _t R?b _{und R}57 ein Acyloxyradikal steht und die verbleibenden Symbole von R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ und R⁵⁷ die oben für R², R³, R^ bzw. R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 25, 26 oder 27 numeriert sind.. Das Acyloxyradikal kann ein Acyloxyradikal mit bis zu TO Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Acetoxy- oder Benzoyloxyradikal, sein. Die Hydrolyse kann mit einer verdünnten Säure oder Base, beispielsweise 3n HCl, ausgeführt werden.

(ra) für diejenigen Verbindungen, worin R¹ einen anderen Viert als die mit 3, 4, 5, 7, 8, 9 oder 15 numerierten aufweist und mindestens eines der Symbole R², R³, R⁴ und R⁵ für ein Halogenatom steht und die restlichen Symbole von R , R³, R und R⁵ andere Werte als die mit 21, 23· oder 27 numerierten aufweisen, Halogenierung einer Verbindung der Formel XV

- 22 -

§0tS$l/tOU

χν

pro _ a

worin R⁵ die oben für R angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 3, 4, 5, 7, 8, 9 oder 15 numeriert sind, und R⁵⁹, R⁶⁰, R⁶¹ und R⁶² die oben für R², R³, R⁴ und R⁵ angegebenen Vierte aufweisen, außer diejenigen, die mit 21, 26 oder 27 numeriert sind. Die Halogenierung kann unter Verwendung von molekularemHalcgensboff, wie z.B. Brom, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, oder durch Verwendung eines N-Halogenderivats, wie z.B. Έ-

Chlorosuccinimid, ausgeführt werden.

(η) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 1 oder 10 numerierten aufweist, mindestens eines

der Symbole R², R³, R und R⁵ einen mit 25, 26, 27 oder 30

numerierten Wert· aufweist und die restlichen Symbole von R ,

ο 4 5

R , R und R^ andere Werte als die mit 22, 23 oder 28 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI

XVI

6^ 1

worin R ^ die oben für R angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 1 oder 10 numeriert sind, mindestens eines der Symbole R⁶⁴, R⁶⁵, R⁶⁶ und R⁶⁷ für ein Hydroxyradikal steht

- 23 -

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und die verbleibenden Symbole von R⁶⁴, R⁶⁵, R⁶⁶ und R⁶⁷ die

2^4 5
oben für R , R , R und R^ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 22, 23 oder 28 numeriert sind, mit einer Alkan-, Arylalkan-, Arylalken- oder Alkansulfonsäure oder mit einem davon abgeleiteten Acylierungsmittel. Die Säure kann beispielsweise Essigsäure, p-Chlorobenzoesäure, Zimtsäure oder Methansulfonsäure sein, und das Acylierungsmittel, das sich davon ableitet, kann beispielsweise das entsprechende Säurechlorid oder -anhydrid sein. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem basischen Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, ausgeführt.

(o) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 1 oder 10 numerierten aufweist, mindestens eines der Symbole R , R , R und R^ für ein Alkanoylaminoradikal steht und die restlichen Symbole von R , R , R und R-' andere Werte als die mit 22, 23 oder 28 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel XVII

XVII

worin R die oben angegebenen Werte aufweist, mindestens eines der Symbole R⁶⁸, R⁶⁹,

R⁷⁰ und R⁷¹

für ein Aminoradikal

steht und die restlichen Symbole von R I², R³ °⁴ — - °⁵

R⁶⁹,

R⁷⁰ und R⁷¹

die oben für R^, R"', R** und R"⁷ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 22, 23 oder 28 numeriert sind, mit einer Alkansäure oder einem davon abgeleiteten Acylierungsmittel. Der Reaktionsteilnehmer kann beispielsweise Essigsäure oder das entsprechende Säurechlorid oder -anhydrid sein.

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Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äther, ausgeführt.

(p) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkylradikal steht, Erhitzung einer Verbindung der Formel XVIII

worin R' für ein Alkylradikal steht und Z für ein Chlor-,

7
Brom- oder Jodatom steht. Wenn R für ein Methylradikal· steht, dann wird die Reaktion zweckmäßig durch Erhitzen auf 200°C in Vakuum ausgeführt.

(q) für diejenigen Verbindungen, worin mindestens eines der

Symbole R², R³, R und R^ für ein Alkylsulfinylradikal steht

2 3 4 5

und die verbleibenden Symbole von R , R , R und R andere ¥erte als den mit 23 numerierten aufweisen, Oxydation einer Verbindung der Formel XIX

,1

worin mindestens eines der Symbole R⁷-⁵, R⁷ , R⁷⁵ und R⁷ für ein Alkylthioradikal steht und die verbleibenden Symbole von R⁷³, R⁷⁴, R⁷⁵ und R⁷⁶ die oben für R², R³, R⁴ und R⁵ angege-

- 25 509832/1012

benen Werte aufweisen, außer demjenigen, der mit 23 numeriert ist. Die Reaktion kann mit einem milden Oxydationsmittel, wie z.B. Natriumperjodat, Wasserstoffperoxid oder Jodobenzöldichlorid, ausgeführt werden.

(r) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Aroylalky] oder Alkanoylalkylradikal steht und R , R^, R und R^ andere Werte als die mit 25, 26 oder 27 numerierten aufweisen, Hydrolyse einer Verbindung der Formel XX

XX

77
worin R' für ein Ketal steht, das sich von einem Aroylalkyl-

oder Alkanoylalkylradikal ableitet, und R⁷⁸, R⁷⁹, R⁸⁰ und R⁸¹ die oben für R², R^, R und R^ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 25, 26 oder 27 numeriert sind. Das Ketal kann beispielsweise ein Dimethyl- oder Äthylenketal sein. Die Hydrolyse wird vorzugsweise mit einer verdünnten Mineralsäure, beispielsweise durch Erwärmen mit 3n wässriger HCl, ausgeführt.

Die erfindungsgemäßen Xanthenderivate können durch herkömmliche Maßnahmen in pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze überführt werden.

Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren können aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, wie es in den Beispielen beschrieben ist. In der Folge ist eine Zusammenfassung zur Erläuterung der betreffenden allgemeinen Reaktionen angegeben. .

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Das Ausgangsmaterial der Formel III für die Verwendung beim Verfahren (a) kann dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechende 2-Chlorobenzoesäure mit dem entsprechenden Phenol umsetzt, wie es in Beispiel 32 beschrieben ist. Die resultierende Säure wird zum entsprechenden Xanthon cyclisiert, wie es in Beispiel 33 beschrieben ist, und das Xanthon wird zum entsprechenden Xanthen reduziert, wie es in Beispiel 34 beschrieben ist. Die Herstellung von 2-Fluoro-5-methoxyxanthon ist in Beisx)iel 35 beschrieben.

Das Ausgangsmaterial der Formel IV für die Verwendung beim Verfahren (b) kann dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende Xanthen mit 2-Chloroäthyl-vinyl-äther dialkyliert. Das Produkt wird mit Chromsäure oxydiert, wobei das Spiro-4'-tetrahydropyran-2'-on erhalten wird, das mit dem entsprechenden Amin umgesetzt wird, um das entsprechende N-substituierte Spiro-4'-piperidin-2'-on herzustellen. Alternativ kann das entsprechende Xanthen mit Allylbromid dialkyliert werden, worauf dann das resultierende 9,9-Diallylderivat mit Kaliumpermanganat/Natriummetaperjodat oxydiert wird und die resultierende Disäure mit Essigsäure zum entsprechenden 6gliedrigen Anhydrid cyclisiert wird. Umsetzung mit dem entsprechenden Amin ergibt das entsprechende Monosäure-monoamid, welches hierauf mit Essigsäureanhydrid cyclisiert v/ird, wobei das N-substituierte Spiro-4'-piperidin-2',6'-dion erhalten v/ird. · ·'

Das Ausgangsmaterial der Formel V für die Verwendung beim Verfahren (c) kann dadurch hergestellt werden, daß man ein Anion, das sich vom entsprechenden Diphenyläther ableitet, mit dem entsprechenden N-substituierten 4-Piperidon umsetzt. Das Anion kann durch Reaktion mit Butyllithium hergestellt werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel VI für die Verwendung beim Verfahren (d) kann dadurch hergestellt werden, daß man den Divinyläther des entsprechenden 9,9-Bis(2-hydroxyäthyl)xan-

' - 27 509832/1012 '

thens hydrolysiert und hierauf das resultierende Diol mit einem Reagenz umsetzt, welches OH durch ein ersetzbares Radikal ersetzt, wie z.B. mit einem Halogenierungsmittel oder einem Methansulfonylchlorid.

Das Anion der Formel VII, das als Ausgangsmaterial beim Verfahren (e) verwendet wird, kann dadurch hergestellt v/erden, daß man von dem entsprechenden neutralen Xanthenderivat ein Proton abzieht, beispielsweise mit Butyllithium.

Das Ausgangsmaterial der Formel VIII für die Verwendung beim Verfahren (f) kann dadurch hergestellt werden, daß man die freie NH-Verbindung mit der entsprechenden Carbonsäure oder einem davon abgeleiteten Acylierungsmittel umsetzt.

Das Ausgangsmaterial der Formel XVII für die Verwendung beim Verfahren (o) kann dadurch hergestellt v/erden, daß man das Verfahren (e) verwendet und das Anion mit Hydroxylamin-rnethyläther abschreckt. Alternativ kann das entsprechende Aminodorivat dadurch hergestellt werden, daß man die in den Beispielen 35 und 34 für die Herstellung des entsprechenden Nitroxanthens beschriebenen Verfahren anwendet. Der Spiropiperidinring kann dann unter Verwendung des Verfahrens (a) oder (d) gebildet werden, und die Nitrogruppe kann anschließend zu einer Aminogruppe reduziert werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel XVIII für die Verwendung beim Verfahren (p) kann dadurch hergestellt werden, daß man den Dimethansulfonatester des entsprechenden 9,9-Bis(2-hydroxyäthyl)xanthens mit dem entsprechenden Dialkylamin behandelt und anschließend das resultierende quaternäre Methansulfonat in einer Ionenaustauschkolonne behandelt.

Das Ausgangsmaterial der Formel XIX für die Verwendung beim Verfahren (q) kann dadurch erhalten v/erden, daß man das Verfahren (h) unter Verwendung des entsprechenden Alkylierungsmittels wiederholt.

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Die Herstellungen der speziellen Ausgangsinaterialien sind u.a.. in den Beispielen 2, 3, 7, 10, 14, 17, 19, 21, 22, 24, 27 und 29 und auch in den Beispielen 32 bis 35 beschrieben.

Die erfindungsgernäßen Verbindungen besitzen bei Warmblütlern eine analgesische Aktivität. Dies kann durch die Aktivität bei einer Anzahl von Standardversuchen zum Auffinden von anal^esischer Aktivität demonstriert werden, wie z.B. durch den Maus-Krümmungs-Test (Collier et al., Brit. J. Pharmac. Chemother., I968, ^²J 295; Whittle, Brit. J. Pharmac. Chemother., 1964, 22, 246) und den Maus-Schwanzclip-Test (Bianchi und Franceschini,' Brit. J. Pharmac. Chemother., !954, _9_, 280). Die Tests werden wie folgt ausgeführt.

Schvanzclig-Test

10 weibliche Mäuse mit einem annähernden Körpergewicht von 20 g erhalten eine subkutane Dosis der zu testenden Verbindung. 20 Minuten später werden die Mäuse in einen .Plastikhof (30 cm Durchmesser) eingebracht, worauf ein Arterienclip in einem Abstand von 1 cm vom Rumpf am Schwanz aufgesetzt wird. VJenn die einzelne Maus nicht auf die durch den Clip verursachten Schmerzen innerhalb 10 Minuten anspricht, dann v.ird sie als analgesiert bezeichnet. Hierbei wird von einer 50 #igen Analgesie gesprochen, wenn 5 Mäuse aus 10 Mäusen kein Ansprechen auf den Clip zeigen.

Kr ''imrr.ungs -Test

Ein Schmerz wird durch Injektion einer 0,25 #igen (V/V) wäßrigen Lösung von Essigsäure oder einer 0,03 zeigen (G/3) wä.3rigen Lösung von Acetylcholin in das Peritoneum einer weiblichen Maus erzeugt. Das charakteristische Ansprechen auf diesen Schmerz besteht in einer abdominalen Konstriktion in Vorbindung mit einem Ausstrecken des Körpers.

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EESiijjsäurernethode

Von 12 20 g wiegenden weiblichen Mäusen erhalten 6 eine subkutane oder orale Dosis der zu testenden Verbindung. Die verbleibenden 6 Mause dienen zum Vergleich. 20 Minuten später erhalten alle 12 Mäuse eine Injektion von 0,4 ml der Essl^säurelösung, worauf sie in einen Kunststoffbehälter eingebracht werden, der in 12 Räume unterteilt ist. Die Anzahl der Krümmungen einer jeden Maus wird dann während eines Zeitraums von 15 Minuten festgestellt, wobei 3 Minuten na order Injektion des Mittels zu zählen begonnen wird. Die ^esante Anzahl der Krümmungen der behandelten Gruppe wird dann addiert und mit dem entsprechenden Wert der Vergleichsgruppo verglichen. Die Resultate werden als % Analgesle wie folgt ausgewertet:

/ Gruppe mit Virk-100 - I stoff behandelt _{χ Q} ■ ^χυυ I Vergleichsgruppe ^{x iUU}

Acetylcholinmethode

Von 12 20 g wiegenden weiblichen Mäusen erhalten 6 entweder eine subkutane oder orale Dosis der zu testenden Verbindung. Die verbleibenden 6 Mäuse dienen zum Vergleich. 30 Minuten später erhalten alle 12 Mäuse eine lntraperitoneale Injektion von 0,2 ml der Acetylcholinlösung, worauf sie auf eine Plastikplattform (30 cm Durchmesser) gesetzt werden. Mäuse, die während der unmittelbar auf die Injektion folgenden Minute keine Krümmung zeigen, werden als analgeniert bezeichnet. Die Resultate werden als # Analgesie wie folgt ausgedrückt :

Anzahl der dosierten Tiere ohne Krümmung: _x ι _co Anzahl der Krümmungen der Vergleichstiere

- 30 609832/1012

Z\

Durchschnittlich sprechen 95 % der Vergleichstiere auf Acetylcholin an.

Alle in dieser Beschreibung exemplifizierten Verbindungen sind bei mindestens einem dieser Standardtests in einer Dosis gleich oder weniger als 100 mg/kg der freien Base aktiv* Die erfindungsgemäße Verbindung 6-Chloro-4-hydroxy-1'-methylxanthen-9-spiro-4^f-piperidin besitzt eine orale LD₅₀-DoSiS bei Mäusen von mehr als 200 mg/kg. Die LD^Q-Dosis der gleichen Verbindung ist bei intravenöser Dosierung mehr als 25 mg/kg. Andere LD^Q-Werte für erfindungsgemäße Verbindungen, wenn sie intravenös dosiert werden, sind wie folgt:

R1	R2	??	rV	LD50 (mg/kg)
4-OAc	H	6-Cl	H	> 35
4-OAc	H	6-SMe	H	> 40
4-OH	H	8-F	H ■	. > 20
4-OAc	H	. 6-OMe	H	> 20

Innerhalb der erfindungsgemäßen analgesischen Verbindungen können mindestens vier Unterklassen identifiziert werden:

2 ?> 4 "5 ·

1. Verbindungen, worin R , R , R und R^ etwas anderes sind

als die Werte 20,.'21, 22, 23, 24, 25,- 26 oder 27, die an der 4- oder 5-Stellung substituiert sind, stellen neuroleptische analgesische Mittel dar, d.s. analgesische Mittel der Methotrimeprazintype, die eine starke sedative Komponente besitzen.

2. Verbindungen, worin R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Äthylradikal steht, R² einen Wert 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 aufweist, der an der 4-Stellung sub-

31 -

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stituiert ist, und R , R und R^ für Wasserstoff atome stehen, sind narkotische analgesische Mittel, d.s. analgesische Mittel der Morphintype mit einem Bereich von Aktivitäten von Codein bis Morphin.

3. Verbindungen, worin R für etwas anderes als ein Wasser-

stoff atom oder ein Methyl- oder Athylradikal steht, R einen Wert 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 aufweist, der an der 4-Stellung substituiert ist, und R-⁵, R und R^ für Wasserstoffatome stehen, sind teilweise agonistische analgesische Mittel, d.s. analgesische Mittel der Pentazocintype, welche teilweise den Effekt von Morphin antagonisieren.

4. Verbindungen, worin R für ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe steht, R² einen Wert 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 aufweist, der an der 4-Stellung substituiert ist, R einen Wert 17, 18, 19, 20, 21, 22 oder 29 aufweist, der an der 6-, 7- oder 8-Stellung substituiert ist, und Rr und R·³ für Wasserstoffatome stehen, besitzen verschiedene Gemische von analgesischen und sedativen Eigenschaften.

Gemäß der Erfindung werden weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäßes Xanthenderivat gemeinsam mit einem nichtgiftigen 'pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise eine für orale, parenterale oder rektale Verabreichung geeignete Form auf v/eisen, für welche Zwecke sie durch in der Technik bekannte Maßnahmen in beispielsweise Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, sterilen, injizierbaren wässrigen oder Öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Suppositorien formuliert werden können.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kön-

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non auch zusätzlich zum Xanthenderivat ein oder mehrere bekannte Mittel enthalten, die ausgewählt sind aus anderen analf-esJ.· nchen I-üitteln, wie z.B. Aspirin, Paracetamol, Phenacetin, Codein, Pethidin und Morphin, antiinflammatorischen Mitteln, wie z.B. Naproxen, Indomethacin und Ibuprofen, neuroleptischen Mitteln, wie z.B. Chlorpromazin, Prochlorperazin, Trifluoperazin und Haioperidol, und anderen sedativen Mitteln und Beruhigungsmitteln, wie z.B. Chlordiazepoxid, Phenobarbiton und Amylobarbiton.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine solche, die sich für orale Verabreichung in Einheitsdosierungsformen eignet, wie z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, welche zwischen 1 und 200 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten, oder eine solche, die sich für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion eignet, wie z.B. eine sterile wässrige Lösung, die zwischen 1 und 50 mg/ml von dem aktiven Bestandteil enthält.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen v/erden normalerweise an den Menschen zur Behandlung oder zur Verhinderung eines Schmerzes in solchen Dosen verabreicht, daß jeder Patient eine orale Dosis zwischen 30 mg und 300 mg des aktiven Bestandteils, eine intramuskuläre oder subkutane Dosis zwischen 30 und 150 mg des aktiven Bestandteils oder eine intravenöse Dosis zwischen 15 und 75 mg des aktiven Bestandteils erhält, wobei die Zusammensetzung 2- oder 3mal je Tag verabreicht wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, wovon die Beispiele 32 bis 35 die Herstellung von Aus- · gangsmaterialien beschreiben. ■ ■

Beispiel 1

Eine Lösung von 9,1 g Xanthen in 75 ml Dimethylsulfoxid wird tropfenweise während 20 min bei Raumtemperatur .zu einer Lösung von Natrium-methylsulfinylmethid /hergestellt in der üb-

- 33 . 509 8 3 2/1012

lichen. Weise aus Natriurnhydrid (8 g einer 6O?iigen Dispersion in Mineralöl) und Dimethylsulfoxid (100 ml)_/ unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das blutrote Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 30 min gerührt und auf 0°C abgekühlt, worauf eine Lösung von 9,6 g N-Methyldi-(2-chloroäthyl)amin in 20 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise während 15 min zugegeben wird, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wird. Dann werden 500 ml Wasser zu dem nunmehr farblosen Gemisch zugegeben, worauf das Gemisch 3mal mit Äther extrahiert wird. Die vereinigten Ätherextrakte werden über MgSO, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der gummiartige Rückstand, der 12,2 g wiegt, wird auf basischem Aluminiumoxid (Brockmann Grade III) chromatografiert, wobei eine Elution mit zunehmenden Konzentrationen an Chloroform in leichtem Petroläther (Kp 60-8O⁰C) durchgeführt wird. Die Elution mit 5 % Chloroform in leichtem Petroläther ergibt beim Abdampfen des Lösungsmittels einen Gummi, der in Äther aufgelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt wird. Der Feststoff wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei 1^l-Methylxanthen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid, Fp 220 bis 222°C, erhalten wird.

Beispiel 2 :

Ein Gemisch aus 50 mg 1 '-Methylxanthen-g-spiro-V-piperidin-2-on, 25 mg Lithium-aluminium-hydrid und 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 3 st auf Rückfluß erhitzt. Verdünnte Natriumhydroxidlösung wird zugegeben, und das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert. Der Tetrahydrofuran wird vom Filtrat durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und der wässrige Rückstand wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über MgSO^ getrocknet und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Der Feststoff wird aus Äthanol/ Äther umkristallisiert, wobei 1^l-Methylxanthen-9-spiro-4^tpiperidin-hydrochlorid mit einem Fp von 220-222⁰C erhalten wird.

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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2'-Methylxanthen-9-spiro-/['-piperidin-2^l-on kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 18,2 g Xanthen in 150 ml Dimethylsulfoxid wird tropfenweise während 20 min bei Raumtemperatur zu einer Losung von Natrium-methylsulfinylmethid /hergestellt in der üblichen Weise aus Natriumhydrid (12 g einer 60&Lgen Dispersion in Mineralöl) und Dimethylsulfoxid (150 ml)_7 unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das blutrote Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 30 min gerührt und auf 10⁰C abgekühlt, und dann werden 21,3 g 2-Chloroäthylvin3^rl-äther tropfenweise während 30 min zugegeben. Dann werden 750 ml Wasser zu dem nunmehr farblosen Gemisch züge- . netzt, worauf das Gemisch 3mal mit Äther extrahiert wird. Die vereinigten Ätherextrakte werden über MgSO/ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand aus 9,9-Bis(2'~ vinyloxyäthyl)xanthen, welcher 28,0-g wiegt, wird in 150 Eil Aceton aufgelöst und mit überschüssigem Jones-Reagenz (Chromsäure in Aceton) bei 10⁰C behandelt. Dann wird Methanol zugesetzt, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Zum Rückstand wird Wasser zugegeben, und das Gemisch wird 3mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte Averden mit gesättigter Natriumhydrogenearbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei Xanthen-9-spiro-4'-tetrahydropyran-2'-on, Fp 156-159°C, erhalten wird.

Ein Gemisch aus 0,5 g Xanthen-9-spiro-4'-tetrahydropyran-2^lon und 5 ml Methylamin wird auf 250⁰C 4 st lang in einer Stahlbombe erhitzt. Der gummiartige Rückstand, der 0,52 g wiegt, wird auf Silicagel chromatografiert, wobei eine Elution mit steigenden Konzentrationen an Chloroform in leichtem Petroläther (Kp 60-80°C) durchgeführt, wird. Elution mit 25 % Chloroform in Leichtpetroläther ergibt beim Abdampfen des Lösungsmittels einen festen Rückstand, der aus Äthanol umkristalli-

- 35 - ■ ' 509832/1012

siert wird, wobei 1'-Methylxanthen-9-spiro-4'-piperidin-2'-on, Fp 158-159⁰C, erhalten wird.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 0,21 g 9,9-Di(2'-methansulfonyloxyäthyl)-xanthen und 0,36 g Phenäthylamin wird auf einem Dampfbad 20 st unter Stickstoff erhitzt. Der Äther wird zugegeben, ein unlöslicher Feststoff wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure behandelt. Die Ausfällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Äther kristallisiert, wobei 1'-Phenäthylxanthen-g-spiro-A-'-piperidin-hydrοChlorid, Fp 275°C (unter Zersetzung), erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 9,9-Di(2'-methansulfonyloxy äthyl)xanthen kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 57 g 9,9-Bis(2'-vinyloxyäthyl)xanthen (hergestellt wie in Beispiel 2), 400 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Salzsäure wird auf einem Dampfbad unter heftigem Rühren 5 st erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird 3mal mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über MgSO^ getrocknet und zur .Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Chloroform/Leichtpetroläther (Kp 60-80⁰C) umkristallisiert, wobei 9,9-Bis(2'-hydroxyäthyl)xanthen, Fp 144 bis 145⁰C, erhalten wird. 588 mg Methansulfonylchlorid werden tropfenweise während 5 min bei 5°C zu einer Lösung von 0,54 g 9,9-Bis(2'-hydroxyäthyl)xanthen in 5 ml trockenem Pyridin unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 20 st bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in ein Gemisch aus 20 ml 3n Salzsäure und 10 g Eis geschüttet, und das erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit 3n Salzsäure und Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand . wird aus Aceton/Leichtpetroläther (Kp 60-80°C) umkristallisiert, wobeiy, 9,9-Bis (2'-methansulf onyloxy äthyl) xanthen, Fp 121-122⁰C, erhalten wird.

- 36 B09832/ 1012

Beispiel 4

1,0 g 1 '-Methyl-A-methoxyxanthen-g-spiro^'-piperidin-hydrochlorid in 10 ml einer Lösung von 45%iger (G/V) Bromwasserstoff säure in Eisessig wird 2 st auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, mit Wasser gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol/ Petroläther (Kp 60-80⁰C) umkristallisiert, wobei 1'-Methyl-4-hydroxyxanthen-9-spiro-4^r-piperidin, Fp 171-173°C, erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1'-Methyl-4-methoxyxanthen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid kann durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren erhalten werden, wobei eine äquivalente Menge an 4-Methoxyxanthen anstelle von Xanthen verwendet wird. Das Produkt wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert und besitzt' einen Fp von 234-236⁰C.

Beispiel 5

0>3 g 1^t-Methyl-4-hydroxyxanthen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid in 10 ml trockenem Pyridin werden mit überschüssigem Essigsäureanhydrid 12 st lang bei R.aumtemperatur behandelt. Pyridin und Essigsäureanhydrid werden im Vakuum entfernt, und der feste Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand wird aus Isopropanol/Leichtpetroläther umkristallisiert, wobei 1'-Methyl-4-acetoxyxanthen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid mit einem Fp von 216 bis 220°C erhalten v/ird.

Beispiel 6

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung der äquivalente Menge des entsprechend substituierten Xanthens als Ausgangsmaterial anstelle von Xanthen wieder-

- 37 - ;

509832/1012

holt. Die folgenden Verbindungen werden auf diese Weise erhalten:

R1	R2	Salz	Fp (0C)
Me	2-Cl	HCl	238
Me	4-Cl	HCl	196-197
Me	2-Me	HCl	■ 230
Me	2-CF3	HCl	305-306
Me	3-OMe	Maleat	141-143

Beispiel 7

Ein Geraisch aus 4,7 g 4-Methoxy-9,9-di(2'-methansulfonyloxyäthyl)xanthen und 15 ml einer 33%igen (G/V) Lösung von Äthylamin in Äthanol wird in einem Carius-Rohr 3 st auf 150°C erhitzt. Wasser wird zum abgekühlten Gemisch zugegeben, und das Äthanol wird abgedampft. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird mit gesättigter Kaiiumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Der guminiartige Rückstand wird aus Äthanol/Äther kristallisiert, v/ob ei 1 '-Äthyl-4-methoxyxanthen-9-spiro-4' -piperidin-hydrochlorid mit einem Fp von 222-224⁰C erhalten wird.

Das obige Verfahren wird unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Xanthene und Amins als Ausgangsmate-

- 38 -

509832/1012

rialien wiederholt. Auf diese Weise werden die^ folgenden Verbindungen erhalten:

R1.	R2	Salz	Fp (0C)	1 "". Lösungsmittel '
-CH2CH3	H	HCl	247-248	Äthanol/Äther
, -CH2CH2CH3	H	HCl	269-272	Äthanol/Äther
CH3 -CH-CH3	H	HCl	244-246	Äthanol/Äther
-CH2CH2CH2CH	H	HCl	268-270	Ithanol/Äther
-C-H2CH=CH2	H	HCl	232-235	Äthanol/Äther
-(CH2 ^CH3	H	HCl	265-270	Äthanol/Äther.
-(CH2)5CH3"	H	HCl	260-264	Äthanol/Äther
	H	HCl	242-245	Äthanol/Äther
*-CH2CH2-p	H	HCl	265-270	Äthanol/Äther
-CH2-CH I	H	HCl	258-261	Äthanol/Äther
-CH2CK2CH3	OCH3	HCl	254-256	Äthanol/Äther
-CH2CH=CH2	OCH3	HCl	212-214	Äthanol/Äther
		- 39 -

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2S04643

■ R1	• tu	CK3	R2	Salz	Fp (0C)	Lösungsmittel
-CII0-Ch	-CH2CK-CH3	OCH3	HCl	228-230	Äthanol/Äther
' -CH2CH2OH CH3
-C-CH3 Ch3	OCH3	HCl	215-217	Äthylacetat/Me thanol
-CH2C=CH	OCH3	Oxalat	190-192	Äthylacetat/Me thanol
-CH2C=CH2	OCH3	Oxalat	, 235 (unter Zers.)	Äthylacetat/Me thanol ■
-CH-CH2CH3	OCH3	Oxalat	226-228	Äthylacetat/Me thanol
-Ch	OCH3	Oxalat	222-226	Äthylacetat/Me thanol
CH3	OCH3	Oxalat	212 (unter Zers.)	Äthylacetat/Me thanol
I -CHi-CHpOH	OCH3	Oxalat	228 (unter Zers.)	Methanol/Äthe r
OH			205 (unter
I -CH2CH-CH3	OCH3	Oxalat	Zers.)	Methanol/Äther
-CHj-Q			200 (unter Zers.)
	OCH3	Oxalat	241-242	Methanol/Äther
,.Q	OCH3	• HCl	142-144	Äthylac etat/Me- thanol
OCH3	freie Base .	192 (unter Zers.)	-
OCII3 '	Oxalat	Methanol/Äther

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Diene Verbindungen v/erden durch ülrhitzen eines Geraischs der Reaktionsteilnehraer unter Rückfluß in Xylol während· 0,5-3 st erhalten.

Dns als Ausgangsraaterial verwendete 4-Methoxy-9,9-di(2'-methansulfonyloxyäthyl)xanthen kann dadurch hergestellt werden, daß man den zweiten Teil von Beispiel 2 und den zuzeiten und dritten Teil von Beispiel 3 wiederholt,- wobei man . A-Metho:cyxanthen als Ausgangsmaterial verwendet. Auf diese Weise wird 4-Methoxy-9,9-bis(2^l-vinyl.oxyäthyl)xanthen, Fp 13S°C,· 4-Methoxy-9,9-bis(2'-hydroxyäthyl)xanthen, Fp 140 bis 142°C, bzw. 4-Methoxy-9,9-bis(2'-methansulfonyloxyäthyl)xanthen, Fp 152-154⁰C, erhalten.

Beispiel 8

Eine Lösung von j5,0 g 1'-Benzyl^-methoxyxanthen-g-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid in 100 ml absolutem Äthanol wird unter Verwendung eines 5#igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators bei 4 at Druck und 50 C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol/Äther kristallisiert, wobei 4-Methoxyxanthen-9-spiro-4'-piperidin, Fp 214-216°C, erhalten wird.

Beispiel 9 ·

Ein Gemisch aus 2,0 g 4-Methoxyxanthen-9-spiro-4'-piperidin, 1,15 g 1-Bromo-3-methylbut-2-en, 0,59 g Natriumbicarbonat und 20 ml Dimethylformamid wird 4 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch v/ird abgekühlt, in Wasser geschüttet und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser ge- ' waschen, mit MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei ein gummiartiger Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird, in Isopropanol aufgelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Der Rückstand wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert, wobei 1'-(3-Methylbut-2-enyl)-4-methoxyxanthen-9-spiro-4^l-

- 41 -

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pipein din-hydrochlorid, p_p 247-249°C, erhalten wird.

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 5>3 g 1 '-Cyclopropylcarbonyl-4-methoxy:canthen-9-spiro-4^!-piperidin, 4,5 g Lithium-aluminium-hydrid und 200 ml Tetrahydrofuran wird 4 st auf Rückfluß erhitzt. h, 5 ml Wasser, 4,5 ml 3n Natriumhydroxidlösung und 13,'5 ail Uasser werden zugegeben, und das Geraisch wird filtriert. Das Tetrahydrofuran wird durch Abdampfen entfernt. Der -rurir-.iartige Rückstand wird in Äther aufgelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Der Feststoff wird aus Athanol/iitber umkristallisiert, wobei 1'-Cyclopropylmethyl^-methoxyxanthen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid, Fp 22S-230°C, erhalten wird. Das als Ausgangsmaterial verwendete 1'-Cyclopropylcarbonyl-4-!nethoxyxanthen-9-spiro-4'-piperidin kann wio fol'^r.t erhalten \tferden:

Eine Lösung von 1,2 ml CyGlopropancarbonsLlurechlorid in 10 al Kethylenchlorid wird tropfenvreise unter Rühren zu einen Gemisch aus 2,0 g 4-Methoxyxanthen-9-spiro-4'-piperidin und 1,6 ml Triethylamin in 40 ml Methylenchlorid bei 5°C zuzer.zben. Das Gemisch \\rird auf Rauinitemperatur erv/ärmen gel a sr. on. und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit 3n 3alzs^:"uro, 3n iiatriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über MgGO^ getrocknet, und das Metliylenciilorid wird zur Trockene abgedampft, wobei 1 ^l-Cyclopropylcarbonyl-4-metho:.r.y:canthen-9-

mm "T

spiro-4¹-piperidin (IR-Amidbande 1620 cm" ; Dünnschichtchromatografie - einziger Fleck) erhalten wird, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 11

Das Pemethylierungsverfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, wobei entweder das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren oder eines der weiter unten beschriebenen Verfahren verwendet wird und das entsprechende Methoxyxanthenderivat als Ausgangsma-

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509832/11)12

terinl anstelle von 1'-Hethyl-^-methoxyxanthen-^-spiro-A' piperidin* iiiir Verwendung gelangt. Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

R-

R1	R	r3	Methode	Salz	Fp (0C)	Lösungs mittel
H -CIIgCH3 -CHgCHgCH3	II	SSS	A C B	HCl freie Base HCl	> 300 164-166	Äthanol/ Äther Äther/Pe- troläther (lip 60-800C)
-CIIgCH=CHg	T-I	OH	B	HCl	150 (Zers.)	Äthanol/ Äther
-CIIgCH I	TJ	OH	B	HCl	226-227	Äthanol/ Äther
-CHg-CH -CH., **	H	OH	B	HCl
CH2-CHp
-CHp-CK=C	TJ	OH	B	; HCl	*
CH3
-CH0CKCH3	Ii	OH	D	Oxalat	200 (Zers.)	Methanol/ Äthylacetat

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R1	CH3	CH3	r*	R3	■ Methode	Salz	Fp (0C)	mittoV
-C-CH3 CH3	I -CHCH2CH3				HCl	203-205	Methanol/ Äther
-CH2-C-CH2	CIi3	H	OH-	D	Acetat	173-176	Athylaccbat/ Petrol at.ior (Kp 30-100 C)
CH3	-CH-CH3 CH3 -CH1CH2OH	H	OH	F	Ox al at	200 (Zers.)	Methanol/ Äther
-CH2CH2-Q
■0
-CH,	H	OH	D	Ox al at	165 (Zers.)	Methanol/ Äthylacetat
H H	OH OH	D F	HCl Oxalat	152 (Zers.) 195 (Zers.)	Methanol/ Äther Methanol/ Äther
H	OH	D	Ox al at	250	Methanol/ Äthylacetat
H	OH	D	HCl	222-224	Methanol/ Äther
-OH	II	D	freie Base	220-230	Äthylac e ta t/ Petrolather (Kp 60-800C)

Struktur bestimmt durch Massenspektrometrie wie folgt:

509832/1012

R1	M®	m/e
-CH0-CH -CH0 2I I 2 CH2-CH2 -CH2-CH-CCCH )2	309 335 335	99 125 125

A. tfie in Beispiel 4.

B. überschüssiges 3ortribromid in Methylenchlorid wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Methyläthers in Methylenchlorid bei -5°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen· gelassen und 2 st gerührt. Gesättigte Natriunbicarbonatlösung v/ird zugegeben, und die Methylenchloridschicht wird abgetrennt,, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit überschüssiger ätherischer Salzsäure behandelt. Das ausgefallene Hydrachlorid wird umkristallisiert.

C. Der Methyläther wird in 485iager wässriger Bromwasser stoffsäure 30 min .auf Rückfluß gehalten. Äthylacetat und dann gesättigte Natriumbicarbonatlösung werden zugegeben* und die organische Schicht v/ird abgetrennt, getrocknet-und eingedampft. Das Produkt wird umkristallisiert.

D. Der Methyläther und das Pyridinhydrochlorid werden unter Stickstoff 1 st auf 200⁰C erhitzt. Das Gemisch v/ird abgekühlt, mit Wasser versetzt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthyl ac et at extrakt v/ird mit Wasser gev/aschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt v/ird umkristallisiert.

E. Ein Gemisch des Methyläthers und überschüssigem Natriumthioäthoxid in Dimethylformamid v/ird 4 st unter Argon auf 100 C erhitzt. Dann v/ird Wasser zum abgekühlten Geraisch zugegeben, welches schließlich mit 3n Salzsäure .angesäuert und mit Äther extrahiert wird. Die wässrige Schicht wird mit ge-

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lTatriumbicarbonatlü sung alkalisch cer.iacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt v/ird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird umkristallisiert.

F. Ein Gemisch aus dem Methyläther und überschüssigem i'Iatriunthiοphenoxid in Dimethylformamid wird 1 st unter Stickstoff auf 14O°C <
E aufgearbeitet.

stoff auf 14O°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird -wie untor

Das Aus.^an^smaterial wird erhalten durch Wiederholen dec zveiten und ersten Teils von Beispiel 10 unter Verwendung einer äquivalenten Hen^e von Cyclobutancarbons'airechlori-'l anstelle von Cyclopropancarbonsäurechlorid. Auf diese l/oiso v/ird 1 '-CycIobutylcarbonyl-^methoxy^anthen-g-Epiro-4¹ -piperidin bzw. 1 ^l-Cyclobutylmethyl-4-methox.yxs.nthen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid, Fp 225-22? C, nach Umicristallisation aus Isopropanol/Ather erhalten.

Beisniel 12

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
wobei eine äquivalente Menge des entsprechenden Hydro:o/:ranthens als Ausgangsmaterial anstelle von 1' -Methyl-4-hydro:iyxanthen-9-spiro-4'-piperidin verv/endet wird. Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

0.COCH₃

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	Salz	Fp (0C)	Lösungsmittel
-CH5-CH I	HCl	214-218	Isopropanol/Petrol- äther
			(Kp 60-80°C)
ft TT - -CH2-CH	HCl	231-233	Äthylacetat/Äther

Bei SV^ i el 13.

ßin Gemisch von 7,5 g 1 '-iletliylxanthen-g-spiro-A'-piperidinhydroclilorid, 6 ml Brom und 250 ml Chloroform wird 20 st auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit verdünnter iJatriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über MgSOi getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird in Äthanol aufgelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Dor Feststoff wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei 1 '-H(5thyl-2,7-dibromoxanthen-9-spiro-4^I-piperidin rait einem Γ]> von 292-295°C (Zersetzung) erhalten wird.

/j

Zu einer Lösung von 1,3 g 1 '-Meth3'lxanthen-9-spiro-4^l -piperidin in 25 ml Hexan w^rerden in einer Argonatmosphäre 3,-5 ifil einer 1,6 raolnren Lösung von t-B\ityllithiujn in Pentan unter riühren bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird 1 st. cei Rauntenperatur gerührt. 0,4 g Hydroxylaiain-methyl-äther ir. 5 ml Kexan werden tropfenweise während 5 min zugegeben, "/asser wird zugesetzt, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit "Wasser gewaschen und mit HgSOi getrocknet. Das L'5Gun-;srnittel wird abgedampft, wobei ein fester Rückstand er-"ialtnn wird, der a.us Hexan umkristallisiert wird, so daß 1^I-Methyl-4-aminoxanthen-9-spiro-4¹-piperidin, Fp 173-174^QG,

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erhalten wird. Das obige Verfahren wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge Schwefel und Paraformaldehyd als Ausgangsmaterial anstelle von Ilydroxylamin-methyl-äthcr wiederholt. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:

	Salz	Fp (0C)	Lo sungsmittel
-SH -CH2OII	Oxalat freie Base .	190-192 167-169	Methanol/Äther Äther/Petroläth er (Kp 60-80°C)

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 0,06 g 1^f-Methyl-4-aminoxanthen-9-spiro-4'-piperidin und 0,5 nil Essigsäureanhydrid in 20 ml Äther wird bei Raumtemperatur 0,5 st gerührt. Die Ä'therlö'sung wird mit gesättigter Natriurncarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit MgSO, getrocknet, und der Äther wird abgedampft, wobei ein gummiartiger Rückstand bleibt. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wobei 1'-Methyl-^acetamidoxanthen-Q-spiro-4'-piperidin, Fp 176-178°C, erhalten wird.

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ΓίίνΙί-.r.iel 16

Ein Gemisch aus 1,3 g 1'-(Prop-2-inyl)-4-methoxyxanthen-9- ;n'iro-4'-piporidin-hydrogeno:calat und Pyridinliydro chlor id, clac auG 9 ml hergestellt worden ist, und 10 nl konzentrierter r'al::cäure wird 10 min auf 200⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abreloihlt, und 20 ml Vfasser werden zugegeben. Die Lösung wird r.iit verdünnter NatriumGarbonatlösung alkalisch gemacht und mit lather extraliiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit MgSO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Athylacetat/Petrolätlier· (Kp 80-10O⁰C) umkristallisiert, wobei 1^l-(3-Chloro-prop-2-enyl)-/i-hydroxyxanthen-9-spiro-4'-piperidin,. Fp 153-155⁰C, erhalten wird.

Beispiel 17

Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, wobei 1\-MethylxraTthen-9-spiro-4'-piperidin-2',6'-dion anstelle von 1'-ITethylxanthen-9-spiro-4'-piperidin-2¹-on als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese ¥eise wird 1'-Methylxanthen-9-sviro-V-piperidin-hydrochlorid, Fp 220-222⁰C, erhalten.

Das als Ausgangsmaterial "verwendete 1'-Methylxanthen-9-spiro-4'-piperidin-2^l,6'-dion kann wie folgt erhalten werden:

9 g Xanthen werden wie in Beispiel 1 dialkyliert, außer daß Allylbromid als Ausgangsmaterial anstelle von Il-Methyldi-(2-chloroäthyl)amin verv/endet wird. Das rohe-Produkt wird auf Silicagel chromatografie^, und das 9,9-Diallylxanthen wird mit Petroläther (Kp 60-80°C) eluiert. Das Produkt wird als. Gummi erhalten. Die Struktur wird durch magnetische Kernresonanz sichergestellt.

Ohne weitere Reinigung wird das 9,9-Diallylxanthen in 75 ml t-Butanol tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,2 g Kaliumpermanganat, 35 g Natriummetaperjodat und 10 g Kaliumcarbonat in 250 ml Wasser zugegeben und über Nacht stehen ge-

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Die Lösung wird mi-t verdünnter Salzsäure onrroG'mert. und mit Äthylacοtat extrahiert. Xaiithen-9,9-dieri3i_r ⁿ;f.rVuro wird nus der organischen Schicht mit Natriunlv/dro^oncorboii.-r'.:- löfiung extrahiert, und nach Gewinnung durch A'ns!.^r.uerun;~ ons iithylacetat/Petroläther (Kp 60-80⁰C) kristallisiert. Der Fp beträgt 187-188⁰C.

Eine Lösung von 0,8 g Xanthen-9,9-<üescigsäure in 3 ml- ifcsi.-;-Gäurearüiy.drid wird unter Rückfluß 1 st erhitzt, abgekühlt und in Uasser geschüttet. Extraktion mit Äthylacetat ergibt. Kanthen-9-spiro-4' -tetrahydropyran-2' , 6' -dion, welcher, on:; Äthylacetat/Petroläther (Kp 60-80⁰G) kristallisiert wird. Der Fp beträgt 188-190⁰C.

Dieses Anhydrid wird mit überschüssigem wässrigen Methylamin bei Raumtemperatur behandelt. !lach 10 min wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure alkalisch gemacht, worauf das Ι·Ίοηο-sHure-monoamid abfiltriert und getrocknet v/ird. Ohne weiten Reinigung wird es mit überschüssigen Kssigsäureanbydrid bei Rückfluß 0,5 st lang behandelt,"'worauf das J-.eaktions-.^snisch dann in kaltes v.^rässriges Bicarboiiat geschüttet v.ürd. Das Produkt, das mit Xthylacetat extrahiert worden ist, wird auf Silicagel chromatografiert und mit 2 ^c/a Äthylacetat/Petrolather (Kp 60-8O⁰C) eluiert, vrobei 1¹-Methylxantheii-9-spiro-4'-piperidin-2^! ,6'-dion erhalten wird, das aus Atliylaceta"G/Pe troläther (Kp 60-80°C) umkristallisiert wird. Der Fp betrogt

Beispiel 18

Sin Gemisch aus 0,69 g 4-Acetoxyxanthen-9-spiro-4'-piperidin hydrochlorid, 0,24 g Propargylbromid, 0,4 g Kaliumcarbonat oder 0,12 g einer 80?aigen (G/G) Dispersion von Katriumhydrid in Öl sovrie 10 ml Dimethylformamid v/ird 3 st bei Raumtempera tur gerührt. Das Gemisch wird in Wasser geschüttet mad mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt v/ird mit 'Wasser gewaschen, mit MgSO^ getrocknet und eingedampft, v/ob ei

- 50 509832/1012

ein gumrcinrtirer Rückstand erhalten wird. Der ■ Rückstand-wird in i.ther auf gelöst, und die Ausfällung, die bei der Behandlung nit ätherischer- Salzsäure erhalten wird, wird aus ütlianol/j'thor umkristallisiert, v/obei 4-Acetox}/-1 '-(prop-2-inyl)-xnnthon-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid, Fp 118-12O°O, criKv.ten v.'ird.

Das obige Verführen wird unter Verwendung äquivalenter Ken- £on des entsprechenden alkylierenden Halogenids wiederholt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten v/erden:

OAC

R	Salz	FP (°C)	- Halogenid
-CH2COCH3	• HCl i H2O	252-254	ClCH2COCH3 ,
-CH2CONHMe	HCl	233-236	BrCH2CONHMe
-CH2CH=CH2	HCl	225-227	BrCH2CH=CH2
-CH2CONMe2	HCl 3/4 H2O	210-213	BrCH2CONMe2

c Ausgan^Err.aterial verwendete 4-Acetoxyxantheii-S-spiro-/-■'--piperidin-hydrochlorid kann in der folgenden Weise hergestellt v/erden:

1 ^l-rcnzyl-4-methox37-xanthen-9-spiro-4'-piperidin wird unter

- 51 - ' '■■"■'■-

509 8 32/1012

Verwendung von 45#iger (G/V) Bromwasserstoffsäure in Eises-Eii; demethyliert, wie es in Beispiel 4 beschrieben ist, wobei 1'-Bonzyl-Zi-hydroxyxanthen-Q-spiro-/!¹-piperidin erhalten wird, welches in sein Hydrochlorid umgewandelt wird, Fp 164°C nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther.

Das 1^l-Benzyl-4-hydroxyxanthen-9-spiro-4^l-piperidin wird unter Verwendung von Essigsäureanhydrid in Pyridin acyliert, wie es in Beispiel 5 beschrieben ist, \\robei 4-Acetoxy-1 '-benzylx&nthen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid erhalten wird, Fp 234-236°C nach Umkristallisation aus Äthanol/Lther.

Eine Lösung von 13,5 g 4-Acetoxy-1'-benzylxanthen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid in 200 ml Äthanol wird unter Verwendung eines 5?'igen (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators bei 1 at und 25°C hydriert. Der Katalysator wird abiiltriert, und das Lösungsmittel wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol/Äther kristallisiert, wobei 4-AceToxyxantheh-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid, Fp 162 bis 165⁰C, erhalten wird.

Beisoiel 19

Das quaternär« Chlorid, 1',1^f-Dimethyl-4-methoxyxanthen-9-spiro-4'-piperidinium-chlorid, wird unter Vakuum (0,1 mn) 1 st auf 200-220⁰C erhitzt. Der abgekühlte Rückstand wird in Methanol aufgelöst, in Wasser geschüttet und mit Äther extrahiert. Die getrocknete Ätherlösung wird mit wasserfreier ätherischer Salzsäure behandelt, wobei 4-Methoxy-1'-methylxanthen-9-sp:
ten wird.

then-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid, Fp 232-225 C, erhal-

Das als Ausgangsnaterial verwendete quaternäre Chlorid kanr. wie folgt erhalten werden:

0,5g 9,9-Bis-(2.'-methansulfonyloxyäthyl)-4-methoxyxanthon v/erden mit überschüssigem äthanolisehen Dinethylamin bei Rückfluß 2 st behandelt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft,

- 52 509832/1012

I₁]Vt lor rückstand v/ird mit Toluol trituriert. Das feste rjuntern'Ire Salz, 1',1^t-Dimethyl-4-methoxyxanthen-9-spiro-4^I-';'iT-eridinium-methansulfonat-dihydrat, v/ird aus Methanol/Äther nukrintollisiert. Der Fp beträgt 215-220⁰C.

i)TS ouaternäre Methansulfonat (0,1 g) wird in Methanol aufgelöst und durch eine stark basische Cquaternäres Amin) IonenaustauscWcolonne in Chloridform hindurchgeführt. Das Eluiernittel v/ird zur Trockene abgedampft, v/obei 1', 1'-Dimethyl-4-i.'iethoxyxanthen-S-spiro-4' -piperidinium-chlorid erhalten v/ird, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

0,/- r; 4-Aceto:cy-1'-(prop-2-inyl)xanthen-9-spiro-4«-pipericlin-Iiydrochlorid werden mit 20 ml 3n Salzsäure bei Raumtenperatiir 24 st gerührt. Die Lösung v/ird unter Verv/endung von festen ^atriumbicarboniit alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der ithylacetatextrakt wird über MgSO^ getrock-Tifet und eingedampft, wobei ein gummiartiger Rückstand erhalten Λ/ird, der in Äther aufgelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt wird. Die Ausfällung wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert, v/obei 4-Hydroxy-i^T-(prop-2-inyl)xanthen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid, Fp 246-247°C, erhalten wird.

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei das entsprechende 4-Acetoxyxanthen-Derivat als Ausgangsmaterial verwendet wird, v/obei die folgenden Verbindungen erhalten werden:

OH

- 53 -

509832/1012

R	Salz	Fp (0C)	Umkr i stall! sations- lösungsnittcl
-CH2CONHMe . -CH2CONMe2	HCl H2O HGl H2O	168 184-186	Äthylacetat Äthylacetat

Beispiel 21

Ein Geniisch aus 0,5 g 4-Hydroxy-1-methyl-4-(2^! - phenoxy) ph enyl-pijjeridin und 5 g Polyphosphorsäure wird 1 st auf einer. Dampfbad erhitzt. Das Gemisch v/ird in 1On Ammonium} r/droxidlösung geschüttet und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit MgS O^ getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein gummiartiger Rückstand erhalten v/ird,
der in Äther aufgelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt v/ird. Die erhaltene Ausfällung v/ird aus Äthanol/Äther
unikristallisiert, v/obei 1 '-Methylxanthen-lPspiro-4'-piperidin-hydrochlorid, Fp 221-223°C, erhalten wird.'

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-IIydro:cy-1-nethyl-4-(2'-phenoxy)phenylpiperidin kann wie folgt erhalten werden:

45 ml einer 2,25n Lösung von n-Butyllithiun in. Hexan wird
langsam zu einer Lösung von 8,5 g Diphenylether in 200 nl
über Natrium getrocknetem Diethylether unter einer Argonntroocrhrlre zugegeben. Das Gemisch v/ird 24 st bei FLaumte:::por-'~ tur gerührt und auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung von 5,⁷ ζ 1-Methyl-4-piperidon in 25 ml Diäthyläther v/ird längsnjn zugegeben. Das Gemisch wird bei Rauntemperatur 24 st gerührt. Dann wird !fässer sorgfältig zugegeben, und die organische
Schicht wird abgetrennt, mit MgSO^ getrocknet und eingedar.pit, wobei ein weißer Feststoff erhalten v/ird, der aus i'ither unkristallisiert v/ird, wobei 4-Hydroxy-1-methyl-4-(2'-phenoxy)-phenylpiperidin, Fp 118-119^CC, erhalten v/ird.

- 54 -

509832/1012

Cii nur j 0,5 g 4~Methoxy-1'-methyl-6-(methylthio)-
::rmtnen-9-Epiro-4' -piperidin und 5 ml einer 0,5mwässrigen L'inimg von ilatriummetaper jodat wird gerührt, bis eine Lo-
izximj erhalten worden ist. Das Reaktionsgemisch wird zu wässrigen Üatriumbicarbonat zugegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wird abgedampft, und der organische i Rückstand wird in sein Piydrochlorid überführt', wobei 4-I-icthoxy-1 ' -methyl-6-metiiylsulf imrlxanthen-g-spiro-A-' -piperidin-hydroclilorid, Fp 183-165°C nach Umkristallisation aus Athanöl/Ätjier, erhalten wird.

Das als Ausjangsmaterial verwendete 4-Kethoxy-1'-methyl-6-(r.iethylthio)xanthen-9-spiro-4'-piperidin kann v/ie folgt erhalten v/erden:

Eine Suspension von 5 g 3-Chloro-5-niethox3rxanthon in Dimethyl formamid wird zu einer LcTsung von überschüssigem Hatriunthion.cthoxid in Dimethylformamid (hergestellt aus Methylnievoa;itnn mid Natriuir.hydrid) zugegeben. Hach 1 st v/ird das I.e-•V::tionsgemisch in Viasser geschüttet und nit Äther extrahiert, vc-bei nach dem Abdampfen 5-Methoxy-3-(methylthio)xanthon,
:^;1 ?.O1-2O3°C nach Umkristallisation aus Methanol, erhalten wird.

Das in Beispiel 34 beschriebene Verf&hren v;ird wiederholt, wobei 5-IIethoxy-3-(methylthio)xarithon als Ausgangsmaterial verwendet v/ird, wobei 5-Hethoxy-3-(methylthio)xanthen erhalten v/ird, das aus liethanol \rnlcristallisiert und durch sein Ii,-Spektrum charakterisiert wird. Das in Beispiel 25 beccj-i'iebene Verfahren v/ird dann wiederholt,, wobei 5-IIethoxy-3-(niGthylthio)xanthen als Ausgangsmaterial verwendet, wird. Auf diese V/eise wird 4-Methoxy-1 '-methyl-6-(methylthio)xanulirüi-'i-cj.'iro-/''-piperidin-hydro chlor id, Fp 112-114 G nach
ü'.-ikristallieation aus Athanol/Ather, erhalten.

- 55 -

BADORIQINAL

5098 32/1012

Moisyic'l 23

Dan in Beispiel 22 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 4—IIydroxy-1 '-methyl-6-(metliyltJ)io)xanthen-9-spiro-4'-piperidin als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Yfeise wird 4-Hydroxy-1^f-methyl-6-methylsulfinylxanthen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid-he!nihydrat, Fp 282-283°C, erhalten.

Beisoiel 24

ICine Lösung von "1,5 β 4-3enzyloxy-6-raethoxy-1 '-methylxanthon 9-cpiro-4'-piperidin-hydrochlorid in 200 nl Äthanol wird unter Verwendung eines 5?4igen (G/G) Palladium-auf -Holzkohle-Katalysators bei 1 at und 25°C gerührt. Der Katalysator vird abfiltriert, und das Äthanol wird eingedampft", wobei ein ~un niarti^er Rückstand erhalten wird, der aus Äthanol/Äther umkristollisiert wird. Dabei wird 4-Il3^rdro:qr-6-niethoxy-1 '-mothylxanthen-9-spiro-A·¹-piperidin-hydrochlorid, Fp 223-224⁰C,

erhalten.

Das als Ausgangsnaterial verv/endete ^-- 1^t-methylxanthen-9-spiro-4^l-piperidin kann wie folgt erhalten λ/erden:

Zu einer Lösung von 12,5 g 3-Chloro-5-methoxyxanthon (siehe Beispiele 32 und 33) in trockenem Dichloromethan bei O⁰C vorden langsam 24 ml Bortribromid zugegeben. Das Genisch wir-i 2.4 st bei Raumtemperatur gerührt und dann in VJasser geschüttet. Die erhaltene Ausfällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 3-Chloro-5-hydroxyxanthon erhalten wird, das ohne v/eitere Reinigung verwendet wird.

Dnc 3-Chloro-5-hydro;cyxanthon (11 g) wird in 50 ni Dinetiiylforrnamid zu einer Suspension von 1,5 g ^atriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt, und dann werden 6 ml Benzylbro;lid tropfenv/eise zugegeben. Das Gemisch v/ird in 600 ml Wasser/Eis

- 5Ö -

509832/1012 _BAD original

.^cr;c'fiü"btr?t und mit Chloroform extrahiert, und der Chloro.üovraextralct wird mit V.^Z-O^ getrocknet. Abdampfen des Lösungcrnithole ergibt einen hellbraunen Feststoff, der aus Äthanol urikrir.tallisiert wird, wobei 5~Benzyloxy-3-chloroxanthon, Fp 1!54°C, erhalten wird.

.!in Genisch aus 8,5 g 5-Ben2yloxy-3-chloroxairfchon, 3 g Hatrixinlwdrid, 2.0 ml Methanol und 100 ml Dimethylformamid v/lrd ?-h st bei Γ-aurritemperatur gerührt. Das Gemisch v/lrd in viasser fiecchüttet, und die Ausfällung wird abfiltriert. Der Rückscrmd x/ird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 5-Benzylo;:y-3~riethoxy:canthon, Fp 158⁰C, erhalten wird.

3 > 5 C 5-Benzylo:cy-3-methoxyxanthon werden unter Verv/endun^ einer Lösung eines Boran/Tetrahydrofuran-Komplexes wie in Beispiei 34 reduziert, wobei 5-Benzyloxy-3-methoxyxanthe:n, Fp 107-1OS⁰C nach Umkristallisation aus Methanol, erhalten wird.

Das 5-3enzyloxy-3-metliöxyxanthen wird mit N-Liethyldi-(2-chloroäthyl)amin umgesetzt, vrobei das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren verwendet wird. Es wird 4-3enzyloxy-6-methOxy-1^lmeth3^rlxanthen-9-spiro-4^f-piperidin-hydrochlorid erhalten, das ohne v/eitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 25

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge des entsprechend substituierten Xanthens als Ausgangsmaterial anstelle von Zanthen verwendet wird. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Me .N

509832/1012

R2	R3	Salz	F1, (°C)
4 -OMe	6-OMe	HCl 1 H2O	138-139
4-OMe	* 6-ci	HCl 2 HgO	154-157
4-OMe	7-CF3	HCl	295-296
4-OMe	6-SMe	HCl	112-113
4-OMe	2-Cl	HCl	265-268
2,3-diCl	H	Oxalat	I83-I85
2-CH-Me I	H	HCl i HgO	208-210
OH
3-Cl	H	Kai c- at	174-176
4-OMe	6-F	HCl 1 HgO	114-117
4-OMe	7-F	HCl J HgO	252-255
4 -OMe	8-f';	HCl £ HgO	- 195-200 *

Unkristallisiert aus Isopropanol/Äther.

Beispiel 26

Sin Gemisch aus 370 ng 1'-FhenoxycarbonylxantPien-S'-spiro-V-piperidin, 80 ml Äthanol'und 20 ml einer 50>oigen (CJ/Y) Lösimg von Kaliunhydroxid in T/asser wird 22 st auf Lilckflu-i
erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, und dann werden 20 ral konzentrierte Salzsäure zugegeben, vorauf das Äthanol abgedampft wird» Der Rückstand wird nit Äther gewaschen, 50 y.l ^T./asser werden zugegeben, und die resultierende Lösung wird mit 3n -latriunhydroxid alkalisch - gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und

- 53 -

509832/ 'lot 2

BAD ORIQiNAL

zur Trockene eingedampft. Der gummiartige Rückstand wird in Äthanol aufgelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Der Feststoff wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei Xanthen-9-spiro-4'-piperidin-hydrochlorid, Fp 248-250⁰C, erhalten wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1·-Fhenoxycarbonylxan-ΐηβη-9-8ρΐΓο-4·-piperidin kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 8 ml. Phenylchloroformiat in 75 ml Methylenchlorid wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 17,0 g 1¹-Methylxanthen-9-spiro-4^l-piperidin in 200 ml Methylenchlorid bei 5⁰C zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird aufeinanderfolgend mit 3n Natriumhydroxidlösung, 3n Salzsäure und Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet, worauf das Methylenchlorid zur Trockene eingedampft wird. Der gummiartige Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei 1^l-Phenöxycarbonylxanthen-9-spiro-4^l-piperidinmit einem Fp von 1O5-1O7°C erhalten wird.

Beispiel 27

Ein Gemisch aus 1 g Xanthen-9-spiro-4^l«*piperidin-hydrochlorid, 1,2 g Kaliumcarbonat und 1,03 g -Chloro-p-fluorobutyrophenon-äthylen-ketal in n-Butanol wird 48 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser geschüttet, mit Äther extrahiert, und die ätherische Lösung wird eingedampft, worauf der Rückstand mit 3n Salzsäure 1 st lang erwärmt wird, um das Ketal zu hydrolysieren. Die saure Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,51 g 1 ^l-/!5-(p-Fluorobenzoyl)propyl7xanthen-9-spiro-4^lpiperidin-hydrochlorid, Fp 219-222⁰C, erhalten werden.

Beispiel 28 Ein Gemisch aus 5 g 1^t-Methylxanthen-9-Bpiro-4^l-piperidin-

- 59 -

5098 32/1012

hydrochiοrid, 4,5 g N-Chlorosuccinimid und 100 ml Dichlororaethan wird 72 st auf Rückfluß gehalten. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Die Lösung wird eingedampft, wobei ein gummiartiger Rückstand erhalten wird, der auf Aluminiumoxid, Woelm basic, grade 3» chromatografiert wird. Das Produkt wird mit 30 % Petroläther (Kp 60-80⁰C) in Chloroform eluiert und in Äther aufgenommen, und die Lösung wird mit ätherischer Salzsäure behandelt. Die Ausfällung wird abfiltriert und'aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Dabei wird 2,7-Dichloro-1 ^l-methylxanthen-9-epiro-4^l-piperidinhydrochlorid, Fp 285⁰C, erhalten.

Beispiel 29 ·

Die folgenden Verbindungen werden hergestellt, indem das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren verwendet wird, wobei das entsprechende Dimethansulfonat und das entsprechende Amin als Ausgangsmaterialien verwendet werden.

- 60 -

509832/1012

R1	R2	Cl	Salz	Fp (0C)	Umkristalli.sa- tionslosungs- mittel
	OCH3	Cl	HCl	245-248	Äthanol/Äther
-CH2-^	OCH3	Cl	HCl	274-277	Äthanol/Äther
-CH,	OCH3	H	HCl	248-252	Isopropanol/Äther
-CH2CONH2 !	H	H	HCl	266 (Zers.)	Äthanol/Äther
-CH2CH2N(CH3)2	H	2 HCl- 2 H2O	265-268	Äthanol

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chloro-9,9-di-(2-methansulfonyloxyäthyl)-5-methoxyxanthen kann wie folgt erhalten werden:

Der zweite Teil von Beispiel 2 wird wiederholt, wobei 2-Ghloro-5-jnethoxyxanthen als Ausgangsmaterial anstelle von Xanthen verwendet wird. Der zweite und dritte Teil von Beispiel 3, wird dann wiederholt, wobei das unmittelbar oben als Ausgangsmaterial erhaltene Bis-vinyloxyäthyl-Derivat verwendet wird. Auf diese Weise wird 9_f9-Bis-(2-hydroxyä;thyl)-2-chloro-5-methoxyxanthen, Fp 192-195⁰C nach umkristallisation aus Toluol, bzw. 2-Chloro-9,9-di-(2-methansulfonyloxyäthyl)-5-methoxyxanthen, Fp 165-167°C nach Umkristallisation aus Toluol/Petroläther (Kp 60-80⁰C), erhalten.

Beispiel 50

Eines der in Beispiel 11 beschriebenen Demethylierungsverfahren wird wiederholt, wobei das entsprechende Methoxyxanthenderivat als Ausgangsmaterial verwendet wird. Dabei werden die folgenden Verbindungen erhaltent

— 61 ·* · ^.

509832/t

Ol	*	ι
O
no
00		ro
ro
*

	R2	η'	Methode	Salz	Fp (0C)	Uinkristalli- sationslö- sungsmittel
	H	7-Cl.	B	HCl H2O	T
*CH3	H	6-Cl	C	HCl J H2O	265-267	Äther
-CH3	H	6-OH	C	HCl 3A H2O	283-284	Äthanol/
-CH2-O- .	H	7-Cl	B	HCl i HgO	ΐ
-CH3	H	7-CP3	C	HCl 1 H2O	188	Äthyl acetat
-CH2CH(OH)CH3	8	7-Cl	B	HCl	t
-CH3	H	6-SCHj	B	HCl	276-277	Äthanol/ Äther

25—

•Η Η	•Ρ	H	■	a	-P	H	•	ι	H	■Ρ	H
H I Φ	cd	O		CvJ	O		OO	O	cd	O
HtO-P CdH-P	•Ρ Φ	c3 φ		-P φ	S		S	•Ρ φ
•Ρ CQ-H	O			ο	Ρ<	«	ρ.	ο	cd φ
mo a	cd			cd	O		O	cd	£+*
•Η O CQ	H k	VO ·		H	U U			H	•οι:·=»! .
u-h ω	SO)	cvi w			ρ, Q)		Ph Φ		H O
	-P-P	I U σ\ φ		-ρ ,	O1Ci CQ-P		CQ-P	+>	CM
tD CQ CO		ιηΝ	W	:<5	η:<$			:<!	I ^^\
O	CM	CVJ ^*	O 1		8		»-τ		^^\
O	CM	O	CM			H M		H
	I OO	CM	I . CM	Λ	SS	^S	οο
P)	VO	«	^·		O	οο N
	CM		CM		HN-'	CVj	O
			O				CM
			CM
		H
N		O					H
H			•■Μ				O
cd							W
KJ	H		H	H	,-I	H
	Ü		O	υ	O	O
		Φ	Ä			Ä
(U							CQ
•ϋ							• -
ο
	O	VO	O	ο	O	W
			Ö
	tu	I	ι	03	«
		1^
CM	H			--—	O
	O	Ä	M	.«_■	O
					Ä -
				O	ο
				CM	CM
f—I				a
				ο	O
				CM ,
	κ .		ta
	V-	ν-	O ·	O

Nichtkristalline Gläser - Strukturen bestätigt durch Mikro· analyse und durch Massenspektrometrie wie folgt:

- 63 -

509832/1012

R1	Μ®	m/e
-CH9-CH ά 2 ^CH2 -CH2"CH -CH2 CH2-CHg OH -CHgCH-CH3	355 369 359	111 125 115

Beispiel 31

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei eine äquivalente Menge des entsprechenden Hydroxyxanthens als Ausgangsmaterial anstelle von 4-Hydroxy-1'-methylxanthen-9-spiro-4»-piperidin verwendet wird. Auf diese Weise werden
die folgenden Verbindungen erhalten:

O. COCH.

- 64 -

509832/1012

IsT

R1	Me	CH0-CH3 Il	R2	Salz.	2	■	HgO	Fp (0C)	Umkristallisa- tionslösungs- mittel
Me	-CHg-CH -CHg	7-Cl	HCl	1	H2°	f	Isopropanol/ Äther
Me	/CH, -CH2-CH=C^ *	6-Cl	HCl	έ 2	HgO H2O	146-147	Isopropanol/ Äther
Me Me	Me	6"SMe	KCl			r	Äthanol/ Äther
6 -OMe 6-P	HCl HCl	i	HgO	237-238 (Zers.) 212-214	Äthylacetat Äthylacetat
		1	HgO
H	HCl	i	HgQ	244-245	Äthanol/ Äther
H	HCl	202-204	Äthanol/ Äther
6-OAc	HCl	149-151 *	Äthanol/ Äther

f Nichtkristalline Gläser - Strukturen bestätigt durch Mikroanalyse und durch Massenspektrometrie wie folgt:

R1	-	. . 7-Cl v6-SMe	M®
Me Me	357 369

- 65 -

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird ebenfalls wiederholt, wobei eine äquivalente Menge des entsprechenden 4-IIydroxyxanthens als Ausgangsmaterial anstelle von 4-l-Iydroxy- 1'-methylxanthen-9-spiro-4«-piperidin und das entsprechende Säurechlorid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet wird. Die folgenden Verbindungen werden als ihre Hydrochloride hergestellt:

OR'

R2	r3	Fp (0C)	Umkristallisations- lösungsmittel
-CQ-CH^CHH^	H	230-231	Äthylacetat
-CO-CH=CH-^	6-Cl	262 !	Äthanol/Äther
-CO-CH=CH-^% -co"O~cl	7-ei H	♦ ♦ ! 152-155	Äthanol/Äther Isopropanol/Äther
-SO2CH3	H	230-235 (Zers.)	Äthylacetat

** Nichtkristalline Gläser, charakterisiert durch ihr Massenspektrum (M Θ 445, m/e 258) '

- 66 -

509832/1012

Beispiel 32

Ein Gemisch aus· 9,5 g 2,5-Dichlorobenzoesäure, 7,4 g 2-Methoxyphenol und 1,0 g Kupferbronze wird zu einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol zugegeben, die aus 2,53 g Natrium und 50 ml Methanol hergestellt worden ist. Das überschüssige Methanol wird abgedampft, und 50 ml 1,2-Dichlorobenzol werden zum Rückstand zugegeben. Das Gemisch wird 2,5 st gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 3n Salzsäure angesäuert, zur Entfernung der Kupferbronze filtriert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigter Natriumhydro gencarbonatlösung extrahiert. Die Natriumhydrοgencarbonatlösung wird angesäuert. Die Ausfällung wird abfiltriert und in Toluol aufgelöst, und die Toluollösung wird mit Kohle behandelt und filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand wird aus Toluol/Petroläther (Kp 60-80°C) umkristallisiert, wobei 5-Chloro-2-(2^l-methoxyphenoxy)benzoesäure, Fp 115-118⁰C, erhalten wird.

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei äquivalente Mengen der entsprechenden 2-Chlorobenzoesäure anstelle der 2,5-Dichlorobenzoesäure und das entsprechend substituierte Phenol anstelle von 2-Methoxyphenol als Ausgangsmaterialien und Kupferbronze oder Kupferbronze mit einer Spur Kupfer(I)-JOdId als Katalysator verwendet werden. Die folgenden Verbindungen werden erhalten: -

- 67 -

5098 32/1012

ft»

R1	R2	r3 '	< "R* '	Fp (0C) .	Umkristallisa- tionslösungs- mittel
H	2♦-OMe	4-C1	H	• *	Methanol/Was ser
H	2'-0Me	5-CP3	H	115-116	Methanol/Wasser
H	2·-OMe	6-P.	H	147-150	Äthylacetat/ Petroläther (Kp 60-800C)
4'-Cl	2'-OMe	H	H	161-163	Toluol
H .	H	4-Cl	. 5-Cl	156-158	Toluol
H	2»-OMe		H	♦	Isopropanol

Die Verbindung wurde durch ihr IR-Spektrum charakterisiert.

Beispiel 55

Ein Gemisch aus 15 g 5-Chloro-2-(2'-methoxyphenoxy)benzoesäure und 75- g Polyphosphors-äure wird 5 st auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in 10n Ammoniumhydroxidlösung geschüttet, und die Ausfällung wird abfiltriert, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert, wobei S-Chloro-iJ-methoxyxanthon, Fp 201-202⁰C, erhalten wird.

Das obige Verfahren wird unter Verwendung der entsprechend substituierten Benzoesäure wiederholt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden

- 68 -

509832/1012

R1	R2	5-OMe	Fp (0C)	Umkristallisa- ti£n?i£?ungs-
2-Cl	H	5-.OMe	. 194-195	Toluol
2-CF-	H	5-0Me	•	Methanol
1-P	H	4-OMe	219-220	Toluol
2-Cl	H	H	209-210	Methanol
2-Cl	3-C1	5-OMe	174-175	Toluol
3-F	H	.178	Isopropanol

Diese Verbindung wird durch ihr IR-Spektrum charakterisiert.

Beispiel 54

38 ml einer 1m Lösung des Boran/Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran werden langsam zu einer Lösung von 15g 3-Chloro-5-methoxyxanthon in 200 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 2 st auf Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser geschüttet. Die Ausfällung wird' abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei 3-Chloro-5-methoxyxanthen, Fp 106-108°C, erhalten wird.

Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei das entsprechende Xanthon verwendet wird, um die folgenden Verbindungen herzustellen:

- 69 -

509832/1012

R1	R2"';	r3	Fp (0C)	Umkri st all i s at ions- lösungsmittel
2-Cl	H	5-0Me	105-106	Methanol
2-CF-	H	• 5-0Me	138-139	Methanol
1-P	H	5-OMe	105-107	Methanol
2-Cl	H :	4-OMe	; 83-84	Methanol
2-Cl	3-ci	H	■ ■ ♦	Methanol
3-F	H	5-OMe	*	Isopropanol
3-OMe	H	5-OMe	135-136	Methanol/Wasser
2-P	H	' 5-OMe	♦ *	Methanol
3-SMe	H	5-0Me	*	Methanol

Diese Verbindung wird durch ihr IR-Spektrum charakterisiert.

Diese Verbindung wird durch Massenspektrometrie charakterisiert.

Beispiel 55

5,0 g 2-Methoxyphenol werden zu einem gerührten Gemisch aus 1,2 g einer 80#igen (G/G) Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 50 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Nachdem die Wasserstoff entwicklung zu Ende ist, wird eine Lösung von 5,0 g des Kaliumsalzes von 2-Chloro-5-nitrobenzoesäure in 20 ml Dimethyl sulf oxid zugegeben, worauf das Gemisch gerührt und über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt wird. ·

Das Gemisch wird abgekühlt und in überschüssige 3n Salzsäure geschüttet. Die gummiartige Ausfällung wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert· Ansäuern des Natrium-

- 70 -

50983271012

hydrogenearbonatextrakte ergibt eine feste Ausfällung. Diese Ausfällung wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei 2-(2'-Methoxyphenoxy)-5-nitrobenzoesäure, Fp 162-165⁰C, erhalten¹ wird.

Das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren wird dann wiederholt, wobei eine äquivalente Menge von 2-(2·-Methoxyphenoxy)-5-nitrobenzoesäure anstelle von 4-Chloro-2-(2'-methoxyphenoxy) benzoesäure verwendet wird. Auf diese Weise wird 5-Methoxy-2-nitroxanthon, Fp 224-226⁰C nach Umkristallisation aus Dimethylformamid, erhalten.

5,0 g 5-Methoxy-2-nitroxanthon werden in kleinen Portionen während 30 min zu einem gerührten Gemisch aus 30 g Zinn(II)-chlorid-dihydrat und 30 ml konzentrierter Salzsäure, das auf einem Dampfbad erhitzt wird, zugegeben. Das Gemisch wird weitere 2 st gerührt und auf einem Dampfbad erhitzt. Die Ausfällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 1 st mit 50 ml 5n Natriumhydroxidlösung gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, in eine Aufschlämmung mit Methanol überführt und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Der Feststoff wird aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei 2-Amino-5-methoxyxanthon-hydrochlorid, Fp 271-273°C, erhalten wird.

Eine Lösung von 3,6 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser wird tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch aus 10,8 g 2-Amino-5-methoxyxanthon, I60 ml Wasser und 25 ml konzentrierter Salzsäure bei O⁰C zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 10 min bei O⁰C gerührt. Hierauf wird Harnstoff zur Zerstörung der überschüssigen salpetrigen Säure zugegeben, worauf 25 ml 4Q#ige (G/V) Fluorborsäurelösung zugesetzt werden und das Gemisch 15 min bei 5⁰C gerührt wird. Die Ausfällung wird abfiltriert, mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 5-Methoxy-2-xanthonyldiazonium-tetrafluoroborat erhalten wird, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

- 71 -

509832/1012

Das 5-Methoxy-2-xanthonyl-diazonium-tetrafluoroborat, welches 11,6 g wiegt, wird 30 min auf 200⁰C erhitzt. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatografiert, wobei mit Chloroform eluiert wird. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 2-Fluoro-5-methoxyxanthon, Fp 170-172⁰C, erhalten wird.

- 72 -

509832/1012

Claims (1)

1. Patentansprüche; { \i Xanthenderivate der Formel

   2. ein Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen;

   3. ein Alkenylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;

   4. ein Halogenalkenylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;

   5. ein Alkinylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;

   6. ein Cycloalkylalkylradikal mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, das ggf. im Cycloalkylkern durch ein Arylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

   7. ein Phenylradikal;

   8· ein Arylalkylradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, das ggf. im Arylkern durch ein bis drei Halo-» genatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3Kohlenstoffatomen substituiert ist;

   9. ein Aroylalkylradikal mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, das ggf. im Arylkern durch ein bis drei Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

   10. ein Hydroxyalkylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen}

   - 73 -

   509832/1012

   Ml. ein Dialkylaminoalkylradikal mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen;

   12. ein Carbamoylalkylradikal mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen;

   ' 13· ein Alkylcarbamoylalkylradikal mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;

   14. ein Dialkylcarbamoylalkylradikal mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; oder

   15. ein Alkanoylalkylradikal mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;

   und R , R?, R und R ,· welche gleich oder verschieden sein können, stehen für

   16. Wasserstoffatome;

   17. Halogenatome;

   18. Alkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

   19. Halogenalkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; -

   20. Alkoxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

   21. Alkylthioradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

   22. Hydroxyradikale;

   23. Thiolradikale;

   24. Alkanoylaminoradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; ^:

   25. Alkanoyloxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

   26. Aroyloxyradikale mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, die ggf. im Arylkern durch ein bis drei Halogenatome oder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind;

   27. Arylalkenoyloxyradikal mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen;

   28. Hydroxyalkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

   ■:-29- Alkylsulfinylradikale mit 1 bis. 5 Kohlenstoffatomen; oder

   30. Alkansulfonyloxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

   - 74 -509832/1012

   sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.

   2. Xanthenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, s-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, Allyl-, 2-Methylprop-2-enyl-, 3-Methylbut-2-enyl-, 3-Chloroprop-2-enyl-, Propargyl-, Cyclopropylmethyl.-, Cyclobuty!methyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, 3- (4-Fluorobenzoyl)propyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-i-methyläthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, Carbamoylmethyl-, Eethylcarbamoylmethyl-, Dimethylcarbamoylmethyl- oder Acetylmethylradikal steht und R², R^, R^ und R-⁵ für Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Trifluoromethyl-, I-Tcthoxy-, Methylthio-, Hydroxy-, Thiol-, Acetylamino-, Acetoxy-, 4-Chlorobenzoyloxy-, Cinnamoyloxy-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, Methylsulfinyl- oder Methansulfonyloxyradikale stehen.

   3. Xanthenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R², R³, R⁴ und R⁵ für die Werte 16, 17, 18, 19, 20,

   21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 28 stehen, mit der Einschrän-

   2 3
   kung, daß wenn R und R^ beide für etwas anderes als Was-

   4 5

   serstoff stehen, sie gleich sind, und wenn R und R^ beide für etwas anderes als Wasserstoff stehen, sie gleich sind.

   4. Xanthenderivate■nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R², R^, R und R^ für Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatome oder Methyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Methylthio-, Hydroxy-, Thiol-, Acetylamino-, Acetoxy-, 4-Chlorobenzoyloxy-, Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyathy1-Radikale stehen.

   5. Xanthenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für die Werte 1 oder 2 steht, R² für die Werte 20,

   - 75 -

   50983:2/ 1 01 2

   21, 22, 23, 25 oder 26 steht, wobei die Substitution in der 4-Stellung vorhanden ist, und R , R und R* für Wasserstoff atome stehen.

   6. Xanthenderivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

   2
   daß R für ein Hydroxy-, Methoxy- oder Acetoxyradikal steht, wobei die Substitution in der 4-Stellung vorhanden ist.

   7. Xanthenderivate nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Äthylradikal steht.

   8. Xanthenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² für die Werte 17, 18, 19, 20, 21 oder 28 steht, wobei die Substitution in der 2- öder 3-Stellung vorhanden ist, und R , R und R^ für Wasserstoffatome stehen.

   9. Xanthenderivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,

   daß R¹ für die Werte 2, 3, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder

   14 steht, R für ein Chlor- oder Bromatom oder ein Methyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Methylthio- oder 1-Hydrqxyäthyl-Radikal.steht, wobei die Substitution in der Z- oder 3-Stellung vorhanden ist.

   10. Xanthenderivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für die Werte 2 oder 9 steht.

   11. Xanthenderivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Methyl- oder 3-(4-Fluorobenzoyl)propyl-Radikal steht..

   12. Xanthenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² für die Werte 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 steht, wobei die Substitution in der 4-Stellung vorhanden ist, R⁴ für die Werte 17, 18, 19, 20, 21, 22 oder 29 steht, wobei die Substitution in der 6-, 7- oder 8-Stel-

   - 76 -

   50983271012

   ■ζ c

   lung vorhanden ist und R-' und R^ beide für Wasserstoffatome stehen.

   13. Xanthenderivate nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ für die Werte 17, 18, 19, 20, 21 oder 22 steht, wobei die Substitution in der 6-, 7- oder 8-Stellung vorhanden ist.

   14. Xanthenderivate nach Anspruch 12 oder 13» dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Hydroxy-, Methoxy- oder Acetoxyradikal steht, wobei die Substitution in der 4-Stellung vorhanden ist.

   15. Xanthenderivate nach Anspruch 12, .dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Fluor-, Chlor-, Methyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Methylthiö-, Hydroxy- oder Methylsulf inylradikal steht, wobei die Substitution in der-6-, 7- oder 8-Stellung vorhanden ist.

   16. Xanthenderivate nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Fluor-, Chlor-, Methyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Methylthlo- oder Hydroxyradikal steht, wobei die Substitution in der 6-, 7- oder 8-Stellung vorhanden ist.

   17. Xanthenderivate nach einem der Ansprüche 12' bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß R für die Werte 2, 3, 4, 5 oder 6 steht.

   18. Xanthenderivate nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Methylradikal steht.

   19. Xanthenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Methylradikal steht, R² für ein Methoxy-, Hydroxy- oder Acetoxyradikal steht, wobei die Substitution in der 4-Stellung vorhanden ist, R für ein Fluoroder Chloratom oder ein Methoxy-, Methylthio-, Hydroxy- oder Methylsulfinylradikal, wobei die Substitution in

   - 77 -

   509832/1012

   V?

   der 6-Stellung vorhanden ist, oder ein Fluor- oder Chloratom, wobei die Substitution in der 7- oder 8-Stellung vorhanden ist, steht und R* und Rr beide für Wasserstoff atome stehen.

   20. Xanthenderivate nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Fluor- oder Chloratom oder ein Methoxy-, Methylthio- oder Hydroxyradikal, wobei die Substitution in der 6-Stellung vorhanden ist, oder ein Fluor- oder Chloratom, wobei die Substitution in der

   7- oder 8-Stellung vorhanden ist, steht.

   21. Xanthenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Methylradikal steht, R² für ein Methoxy-, Hydroxy- oder Acetoxyradikal steht, wobei die Substitution in der 4-Stellung vorhanden ist, R^ für ein-Wasser-ZI κ

   stoff atom steht und R und R , welche gleich, oder verschieden sein können, für Fluor- oder Chloratome stehen.

   22. Xanthenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für ein Methylradikal steht, R² für ein Hydroxyradikal steht, wobei die Substitution in der 4-Stellung vorhanden ist, R für ein. Chloratom steht, wobei die Substitution in der 6-Stellung vorhanden ist, und R^ und R^ beide für Wasserstoffatome stehen.

   23. Verfahren zur Herstellung der Xanthenderivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch:

   (a) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 1, 4, 5» 10, 12, 13 oder 15 numerierten aufweist und R², B?, R und V? andere Werte als die mit 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 oder 30 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel III

   - 78 -

   509832/1012

   worin R

   R und

   die in Anspruch 1 für R

   4 5

   R bzw. R angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 oder 30 numeriert sind, mit einer Verbindung der Formel R N(CH₀CH₀X)₀,

   10 1

   worin R die in Anspruch 1 für R angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 1, 4,-5» 10, 12, 13 oder 15 numeriert sind, und X für ein ersetzbares Radikal steht; -

   (b) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 12, 13, 14. oder 15 numerierten aufweist und R , R^, R und Br andere Werte als die^mit 19, 24, 25, 26, 27 oder 30 numerierten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel IV

   11 1

   worin R die in Anspruch 1 für R angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 12, 13, 14 oder 15 numeriert sind, R¹², R¹³, R¹^ und R¹⁵ die in Anspruch 1 für , R und R·' angegebenen Werte aufweisen, außer

   diejenigen, die mit 19, 24, 25, 26, 27 oder 30 numeriert sind, und R und R ' für Wasserstoffatome oder gemeinsam für ein Sauerstoffatom stehen;

   - 79 -

   509832/1012

   (c) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13 oder 11 nume-

   >2 _R3 '

   rierten aufweist und R , R·"¹, R"¹" und R-' andere Werte als die mit 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28 oder 30 numerierten aufweisen, Cyclisierung einer Verbindung der Formel V

   1 f~> Ί

   worin R die in Anspruch 1 für R angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 3, 4, 5, 10, 11, 12,

   17 •13 oder 14 numeriert sind, und R , R

   R¹⁹ und R²⁰

   die in Anspruch 1 für R"", R^, R^ bzw. R^ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28 oder 30 numeriert sindj

   (d) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 11, 12, 13, 14 oder 15 numerierten auf-

   p "X h K

   weist und R , R , R und R^ andere Werte als die mit 19, 25, 26 oder 27 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel VI

   VI

   - 80 -

   509832/101 2

   2B04643

   worin R²¹, R²², R²⁵ und R²⁴ die in Anspruch 1 für R², R , R bzw. R angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 19, 25, 26 oder 27 numeriert sind£""mit

   25,

   einer Verbindung der Formel R- NHp» worin R die in Anspruch 1 angegebenen Werte, aufweist, außer diejenigen, die mit 11, 12, 13, 14 oder 15 numeriert sind;

   (e) für diejenigen Verbindungen, worin R¹ für ein Alkyl- oder Cycloalkylalkylradikal steht, R² für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal steht und eines der Symbole R⁵, R und R? für ein Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxymethyl- oder Thiolradikal steht und die verbleibenden Symbole von R , R und R^ für Wasserstoffatome stehen, Abschrecken eines Anions der Formel VII

   VII

   worin R für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal steht

   27

   und R ' für ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl- oder

   Alkoxyradikal stehtj

   (f) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Arylalkylradikal steht und.'R R^ und R⁵ andere Werte als die mit 19, 24, 25, 26, 27 oder 30 numerierten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel VIII

   F"und X den oben angegebenen Wert aufweist

   - 81 -

   509832/1012

   VIII

   worin R¹²,

   R¹⁴ und R¹⁵ ■'

   die oben angegebenen Bedeu-

   28
   tungen besitzen und worin R für ein Alkanoyl-, Cycloalkyl-

   alkanoyl- oder ArylalkanoyIradikal steht;

   (g) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Was-

   2 "*> 4 *5 serstoffatom steht und R , R , R und R-^ andere Werte als .die mit 21, 23, 24, 25, 26, 27 oder 30 numerierten aufweisen, Ersatz des Alkyl- oder Arylalkylradikals durch ein Wasserstoffatom in einer Verbindung der Formel IX

   R²⁹

   IX

   worin

   für ein Alkyl- oder Arylalkylradikal steht ^{31 32 33 2}

   ³⁰ R³¹ R³²

   ³³

   R³² und R³³ die in Anspruch 1 für R

   und R-

   4 " 5
   R und R""^ angegebenen Werte aufweisen, außer die .jenigen, die mit 21, 23, 24, 25, 26, 27 oder 30 numeriert sind;

   (h) für diejenigen Verbindungen, worin R¹ für etwas anderes als ein Wasserstoff atom steht und R , R³, R und R⁵ andere Werte als die mit 21, 22, 23 oder 24 numerier-

   - 82 -

   509832/1012

   ten aufweisen, Umsetzung-einer Verbindung der Formel X

   worin Bp, 4

   If" ^NR³⁵

   R⁵⁵, R³⁶ und R³⁷ die in Anspruch 1 für R²,

   5 4 5

   R , R und R^ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 21, 22, 23 oder 24 numeriert sind, mit einer Verbindung der Formel R -Y, worin R die^in Anspruch 1 für R angegebenen Vierte aufweist, außer dem Viert eines Wasserstoff atoms, und Y für ein ersetzbares Halogenatom steht;

   (i) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Halogenalkenylradikal steht und R , R , R und R? andere Werte als die mit 20, 21, 25, 26, 27 oder 30 numerierten aufweisen, Addition eines Halogenwasserstoffs an die Dreifachbindung in einer Verbindung der Formel XI

   worin R⁵⁹ für ein Alkinylradikal steht und R^⁰, R^¹, R^²

   43 2 3 4 5

   und R ^ die in Anspruch 1 für R , R , R und R angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 20, 21, 25, 26, 27 oder 30 numeriert sind;

   - 83 -

   509832/1012

   (j) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 3, 4 oder 5 numerierten aufweist und worin mindestens eines der Symbole R , R , R und R für ein Hydroxyradikal steht und die verbleibenden Symbole von R , R , R und R-* andere Werte als den mit 27 numerierten aufweisen, Ersatz der Benzylgruppe durch Wasserstoff in einer Verbindung der Formel XII

   44 1

   worin R die in Anspruch 1 für R angegebenen Werte aufweist, außer diejenigen, die mit 3, ,4 oder 5 nume-

   45 riert sind, und worin mindestens eines der Symbole R ,

   _R46^ _R47 _{und R}48 _{für ein} Benzyloxyradikal steht und die

   restlichen Symbole von R^⁵, R , R^⁷ und R^ die in An-

   2 "5 ■ 4 ¹J

   spruch 1 für R , R , R und R"^ angegebenen Werte aufweisen, außer demjenigen, der mit 27 numeriert ist.

   (k) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 5 numerierten aufweist und worin mindestens eines der Symbole R , R , R und R-³ für ein Hydroxy-

   2 ^ radikal steht und die verbleibenden Symbole von R , R ,

   R und R^ andere Werte als die mit 20, 21, 25, 27 oder 30 numerierten aufweisen, Ersatz des Alkylteils des AIkoxyradikals durch Wasserstoff in einer Verbindung der Formel XIII

   . - 84 -

   XIII

   AQ Λ

   worin Br* die in Anspruch 1 für R angegebenen Werte

   aufweist, außer diejenigen, die mit 5 numeriert sind, und

   50 5<i 5p worin mindestens eines der Symbole R ,. R , R und R⁵·³ für ein Alkoxyradikal steht und die verbleibenden Symbole von R⁵⁰, R⁵¹, R⁵² und R⁵³ die in Anspruch 1 für R , R , R und R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen,'die mit 20, 21, 25, 27 oder 30 numerierf sind;

   (l) für diejenigen Verbindungen, worin mindestens eines

   der Symbole R*

   R* und R-

   für ein Hydroxyradikal ^l2 -"· '

   steht und die verbleibenden Symbole von R , R^, R^ und R-³ andere Werte als die mit 25, 26 oder 27 numerierten aufweisen, Hydrolyse des Acyloxyradikals in einer Verbindung der Formel XIV

   XIV

   CA cc

   worin mindestens eines der Symbole Rr , R ,

   und

   für ein Acyloxyradikal steht und die verbleibenden

   - 85 -

   509832/1012

   3ft»

   Symbole von R^, R⁵⁵, R⁵⁶ und R⁵⁷ die in Anspruch 1 für R , R , R bzw. R"* angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 25» 26 oder 27 numeriert sind;

   (m) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen

   Wert als die mit 3,

   5, 7, 8, 9 oder 15 numerierten

   aufweist und mindestens eines der Symbole R^, R und R·⁷ für ein Halogenatom steht und die restlichen Symbole von R , R , R und R^ andere Werte als die mit 21, 26 oder 27 numerierten aufweisen, Halogenierung einer Verbindung der Formel XV

   XV

   worin R³ die in Anspruch 1 für R angegebenen Werte aufweist, außer die j.enigen, die mit 3, 4, 5, 7, 8, 9

   CQ ίχΟ £\A A^

   oder 15 numeriert sind, und R , R , R und R die

   2 "⁷I U 5 in Anspruch 1 für R , R , R und. R^ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 21, 2 3 oder 27 numeriert sind;

   (n) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 1 oder 10 numerierten aufweist, mindestens eines der Symbole R , R , R und R⁵ einen mit 25, 26, 27 oder 30 numerierten Wert aufweist und die rest-

   2 Ί h- 5 liehen Symbole von R , R , R und R·^ andere Werte als die mit 22, 23 oder 28 numerierten aufweisen, Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI.

   - 86 -

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   XVI

   worin R ^J die in Anspruch 1 für R angegebenen Werte aufweist, außer -dienenigen, die mit 1 oder 10 numeriert

   64 65 66 sind, mindestens eines der Symbole R , R , R und R ' für ein Hydroxyradikal steht und die verbleibenden Symbole von R⁶⁴, R⁶⁵, R⁶⁶ und R⁶⁷ die in Anspruch 1 für R , R , R und R angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 22, 23 oder 28 numeriert sind, mit einer Alkan-, Arylalkan-, Arylalken- oder Alkansulfonsäure oder mit einem davon abgeleiteten Acylierungsmittel;

   (o) für diejenigen Verbindungen, worin R einen anderen Wert als die mit 1 oder 10 numerierten aufweist, mindestens eines der Symbole R , R , R und R^ für ein Alkanoylaminoradikal steht und die restlichen Symbole von R², R^, R und R"⁵ andere Werte als die mit 22, 23 oder 28 numerierten aufweisen, Umsetzung einer ,Verbindung der Formel XVII

   ,63

   XVII

   - 87 -

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   worin R^ die oben angegebenen Werte aufweist, mindestens eines der Symbole R⁶⁸, R⁶⁹, R⁷⁰

   und

   für ein

   Aminoradikal steht und die restlichen Symbole von R , R⁶⁹, R⁷⁰ und R⁷¹ die in Anspruch 1 für R², R³, R⁴ und R angegebenen Werte aufweisen, außer die jenigen, die mit 22, 23 oder 28 numeriert sind, mit einer Alkansäure oder einem davon abgeleiteten Acylierungsmittel;

   (ρ) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkylradikal steht, Erhitzung einer Verbindung der Formel

   72 ₇ ©

   XVIII

   worin R⁷² für ein Alkylradikal steht und Z für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht;

   (q) für diejenigen Verbindungen, worin mindestens eines der Symbole R², R^

   R⁴ und R⁵ für ein Alkylsulfinylra-

   dikal steht und die verbleibenden Symbole von R^, R , R und R^ andere Werte als den mit 23 numerierten aufweisen, Oxydation einer Verbindung der Formel XIX

   XIX

   - 88 -

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   worin mindestens eines der Symbole R⁷^, R⁷\ R⁷-⁵ und R⁷ für ein Alkylthioradikal steht und die verbleibenden Symbole von R⁷⁵, R⁷\ R⁷⁵ und R⁷⁶ die in Anspruch 1 für R , R , R und R^ angegebenen Werte aufweisen, außer demjenigen, der mit 23 numeriert ist; oder

   (r) für diejenigen Verbindungen, worin R¹ für ein Aroylälkyl- oder Alkanoylalkylradikal steht und R², V? _t R^ und R⁵ andere Werte als die mit 25, 26 oder 27 numerierten aufweisen, Hydrolyse einer Verbindung der Formel XX

   XX

   77
   worin R für ein Ketal steht, das sich von einem Aroyl-

   alkyl- oder Alkanoylalkylradikal ableitet, und R⁷⁸, R⁷⁹, R⁸⁰ und R⁸¹ die in Anspruch 1 für R², R⁵, R⁴ und R⁵ angegebenen Werte aufweisen, außer diejenigen, die mit 25, 26 oder 27 numeriert sind.

   24. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Xanthenderivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem nicht-giftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

   25. Zusammensetzungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale Verabreichung, geeignete Form aufweisen.

   26. Zusammensetzungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet» daß sie eine für parenterale Verabreichung geeignete Form aufweisen.

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   509832/1012 .ORIGINAL INSPECTED