SU581869A3 - Способ получени производных ксантена - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТЕНА

i

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Известны методы окислени  8 -функций до сульфоксидов.

Цель изобретени  - разработка способа получени  новых биологически активных соединений.

Эта цель достигаетс  применением известного метода окислени  дл  синтеза производных ксантена общей формулы

(1)

де R( означает алкильный радикал с 1-10 атомами углерода; по крайней меэе , один из R, Rj, йц и RS  вл етс  глкилсульфинильным радикалом с 1-5 атомами углерода и остальные R, R, R и Rj , которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атомы водорода, алкокси-радикалы с 1-5 атомами углерода;Iокси-радикалы«

алканоилокЬи-радикалы с 1-5 атомаьш углерода; арилалкеноилокси-радикалы 9-12 атомами углерода; или их солей.

Способ получени  указанных выше соединений заключаетс  в том, что соединение общей формулы

подвергают окислению в присутствии метапериодата натри ,перекиси водорода или йодистого дихлорциклогексадиена .

Целевой продукт выдел ют в свобод ном виде или в виде кислотно-аддитив ной соли.Фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной солью  вл етс , например, хлоргидрат бромгидрат, фогфат или сульфат или цитрат, ацетат, малеат или оксалат

Пример 1.

Смесь 0,5 г 4-метокси-1-метил-6- (метилтио)-ксантен-9-спиро-4-пипери ина и водного метапериодата натри 

(5 мл в 0,5 М растворе) перемешивают до получени  раствора. Реакционную смесь добавл ют к водному бикарбонату натри  и экстрагируют этилацетатом . Этилацетат выпаривают и основно органический остаток превращают в гидрохлорид, получа  4-метокси-1-метил-6-метилсульфинилксантен 9-спиро-4-пиперидингидрохлорид (Т.пл, 183-185 C) перекристаллизацией из этанол/эфира,

4-Метокси-1-метил-6- (метилтио) -ксантен-9-спиро-4-пиперидии , используемый как исходный продукт, может быть получен следующим образом.

Смесь 9,5 г 2,5-дихлорбензойной кислоты 7,4 г 2-метоксифенола и l,0ir медной бронзы добавл ют к раствору метилата натри  в метаноле, полученному из 2,53 г натри  и 50 мл метанола . Избыток метанола выпаривают из 50 мл 1,2-дихлорбензена, добавл ют к остатку. Смесь перемешивают и нагревают в течение 2,5 ч.

Смесь охлаждают, подкисл ют 3 к. сол ной кислотой, фильтруют, чтобы удалить медную бронзу и экстрагируют хлороформом. Органический слой отде-л ют и экстрагируют насыщенным раствором гидрокарбоната натри . Экстрак гмдрокарбоната натри  подкисл ют. Осадок отфильтровывают, раствор ют толуоле и раствор подвергают действию угл , фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси толуол - петролейный эфир (т.кип. 60-80°С), получа  5-хлор-2- (2 -метоксифенокси)-бензойную кислоту , т.пл. 115-118°С.

Смесь 15 г 5-ХЛОР-2-(-2 -метоксифенокси )-бензойной кислоты и 75 г полифосфорной кислоты нагревают,на паровой бане в течение 3 ч. Смесь выливают в 10 н. раствор хлористого аммони  и осадок фильтруют. Сушат и перекристаллизовывают из толуола, получа  З-хлор-5-метокси-ксантон, т.пл, 201-202 С.

Спуст  час реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром, после отгонки которого получают 5-метокси-3- (метилтио)-ксантон, т.пл. 201-203°С, который перекрисгаллизовывают из метанола.

5-Метокси-3-(метилтио)- ксантон затем восстанавливают раствором борантетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране, чтобы получить ксантен, который перекриста тлизовывают из метанола, и идентифицируют инфракрасным спектром.

Этот замещенный ксантен затем подвергают реакции с N -метилди-12-хлорэтил/амином в диметилсульфохлориде в присутствии метилсульфинилметила натри , чтобы получить 4-метокси- l-метил-б- (метилтио)-ксантен-9-спиро-4-пиперидин , выдел ют в виде гидрохлорида (т.пл. 112-114°С), перекристаллизованного из этанол/эфира.

П р и м е р 2. Использу  методику примера 1, берут эквивалентное количество 4-окси-l-метил-б- (метилтио) -ксантен-9-спиро-4-пиперидина , как исходное вещество, и получают таким образом 4-окси-1-метил-6-метилсульфинилксантен-9-спиро-4-пиперидин гидрохлорид полугидрат, т.пл. 282-283

Таким «е образом можно провести процесс с использованием перекиси водорода в уксусной кислоте или йодистго дихлорциклогексадиена в водном пиридине в качестве окисл ющего агента

4-Окси-1-метил-б- (метиптио) -ксантен-9-спиро-4-пиперидин , как исходны продукт, может быть использован дл  получени  диметилата 4-метокси-1-метил-6- (метилтио) -ксантён- 9-спиро-4-пиперидина с избытком трибромистого бора в метилен хлориде при минус

Продукт выдел ют в виде гидрохлорида . 27б-277°С, перекристаллизовывают из этанол/эфира.

Примерз. Использу  методику примера 2, берут подход щее исходное соединение и получают соединение следующей формулы;

Суспензию 5 г З-хлор-5-метокси-ксантона (5 г) в диметилформамиде добавл ют к раствору избытка тиометоксида натри  в диметилформамиде, полученному и  метилмеркаптана и гидрида натри .

RI-HCI

6-bOEt б- SOPri

6-SOPri H-SOMe

/петролейный эфир т.к. 60вО С

То же

этанол/эфир

24

То же

Claims (1)

1. Формула изобретени  1, Способ получени  производных ксайтена общей формулы

   где К| означает алкильный радикал с 1-10 атомами углерода; по крайней мере, один из К, Нз RI, и Rj  вл етс  алкилсульфинильным радикалом с 1-5 атомами углерода и остапьные Rg Bj, КцИ BS, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атомы водорода, алкокси-радикалы с 1-5 атомами углерода; окси-радикалы; алканоилокси-радикалы с 1-5 атомами углерода; арилалкеноилокси-радикалы с 9-12 атомами углерода; или их со25 лей, отличающийс 

   тем. что соединение общей формулы

   где RI имеет значени , указанные выше, и, по крайней мере, один из Kg, а,, R,  вл етс  апкилтиорадикалом , а остающиес  радикалы Ч. В-, Hg и R, имеют значени , указанные дл  Rj, Hj, Нци Rg, подвергают окислению с метапериодатом натри , с перекисью водорода или йодистым дихлорциклогексадиеном.

   Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе:

   1 . Веиганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии М. , 1968, с. 611.