DE3144183A1 - "neue derivate des nortropans und granatans, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel" - Google Patents

"neue derivate des nortropans und granatans, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel"

Info

Publication number
DE3144183A1
DE3144183A1 DE19813144183 DE3144183A DE3144183A1 DE 3144183 A1 DE3144183 A1 DE 3144183A1 DE 19813144183 DE19813144183 DE 19813144183 DE 3144183 A DE3144183 A DE 3144183A DE 3144183 A1 DE3144183 A1 DE 3144183A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
och
benzyl
group
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19813144183
Other languages
English (en)
Other versions
DE3144183C2 (de
Inventor
Bernard 92430 Marnes la coquette Bucher
Philippe 75004 Paris Dostert
Thierry 78590 Noisy le roi Imbert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Delalande SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delalande SA filed Critical Delalande SA
Publication of DE3144183A1 publication Critical patent/DE3144183A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3144183C2 publication Critical patent/DE3144183C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

- R eine Benzylgruppe, eine durch ein oder zwei Halogenatome, eine Methylgruppe oder eine Cyanogruppe substituierte Benzylgruppe, oder eine (3-Furyl)-methyl-Gruppierung bedeutet,
- A-CO:
. eine aromatische Gruppe der Struktur:
// W co -
'OR1
worin R- = CH3 oder C2H5; R2 eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe bedeutet, und R3 = H, Br, CH3O, NO3, Acetyl oder eine Alkylmercaptogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wobei jedoch die Einheit (R3, n, R) nicht die Bedeutung (H, 1, Benzyl) haben kann; oder
eine aromatische Gruppe der Struktur
»β ö β
bedeutet, worin R1 = CH-. oder C0Hc und X = Br, Cl, wobei jedoch die Einheit (X, n, R1, R) nicht folgende Bedeutungen haben kann:
(Cl, 1, CH3, CH2
CHn-(LJM; (Br, 1, CH3, CH2HQ)); (Br, 1, ); (Br, 1, CH3, CH2<Qr~-F); (Br, 1, CH (Br, 1, OK, CH5-O Br)»· (Br' 1' CH3'
-Br); (Br, 1, CH3, CH2-Q"C1); (Br, 1, CH3,
; (Br, 1, CH3, -CN); (Br, 1, CH37
Cl); (Br, 1, CH3, CH^ -CHO; (Br, 1, CH,, CH,
C1 cd .
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden insbesondere solche bevorzugt, für die das Paar (n, R) folgende Werte annimmt:
- (1, Benzyl) und die Einheit (R1, R3, R3) hat dann folgende Bedeutungen: (CH3, NH2, Br); (C2H5, OC2H5, H), (CH37 OCH3, OCH3); (C2H5, OCH3, H); (CH3, OC3H5, H); (C2H5, OCH3, OCH3); (CH3, OCH3, NO2); (CH3, OCH3, Br); (CH3, OCH3, SCH3); (CH3, OCH3, C2H5S); (CH3, OCH3, COCH3);
- (2, Benzyl) und die Einheit (R1, R2, R3) hat dann folgende Bedeutungen: (C2H5, OCH3, H); (CH3, OCH3, H);
- (1, CH,
(1, CH^
); 1, CH,
grCX); (1, CH2- >-CH3); (1, CH2-<
-F); -CH
3); (1, CH2-
>-Br); oder (1, CH2-^^-CN) und die Einheit R3) hat die Bedeutung (CH3, OCH3, H);
und die Einheit (R1, RO#.R,) hat die Be-
deutung (C3H5, OCH3, H);
(1, CH2 FZ@ )^ (1, CH2-^ ) oder (1, CH3 jr-* ) und die Einheit (R1, X) hat die Bedeutung (CH3, Br);
) oder (1, CH2-ZQy-Cl) und die Einheit (R1, X) hat die Bedeutung (C3H5, Br); oder
- (1, CH2-ZqV ) oder (1, CH3-ZQN 3) und die Einheit (R1, X) hat die Bedeutung (CH3, Cl).
Zu bemerken ist, daß in der Formel (I) die Gruppierung A-CO-NH äquatorial steht, und die Tropane, Nortroprane und Granatane, die einen solchen Substituenten in äquatorialer Stellung tragen, werden nach-folgend als ß-Verbindungen bezeichnet.
Die Erfindung betrifft wohlgemerkt ebenso die Salze der Verbindungen der Formel (I) und im einzelnen die Additionssalze von pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren .
Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung werden nach der Gemischtanhydrid-Methode unter Kondensieren der Säuren der Formel
A-COOH (II),
worin A-CO die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, mit den ß-3-Amino-nortropanen und ß-3-Amino-granatanen der Formel
(III)
- 11 -
worin R und η die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben, erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I), ausgenommen die, für die R2 eine Aminogruppe bedeutet, sowie die, für die der Rest A-CO die besondere Struktur
hat, worin R. und X die gleichen Bedeutungen wie zuvor haben, können ebenso durch Kondensieren, vorzugsweise in Tetrahydrofuran-Medium und in Gegenwart von Triäthylamin von Verbindungen der oben festgelegten Formel (III) mit den Säurechloriden von Verbindungen der Formel
A1-COOH (II1) ,
worin A1-CO die gleiche Bedeutung wie A-CO in Formel (I) hat, jedoch mit der obigen Einschränkung hinsichtlich R„ und ohne die Struktur
H2M
haben zu können, erhalten.
Schließlich können die erfindungsgemäßen.Verbindungen der Formel (I), ausgenommen die, für die die Gruppe A-CO die besondere Struktur
hat und die, für die R eine Benzylgruppe bedeutet, auch durch Kondensieren von Verbindungen der Formel
(IV)
worin η 1 oder 2 ist und A"-CO die gleichen Bedeutungen wie A-CO in der Formel (I) hat, jedoch mit den obigen Einschränkungen, mit den Verbindungen der Formel
X1-R1 ' (V)
worin X1 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe ist und R' die gleiche Bedeutung wie R in der Formel (I) hat, jedoch ohne eine Benzylgruppe sein zu können, hergestellt werden, wobei diese Kondensationsreaktion vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril oder DMF, und in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin, unter Rückfluß durchgeführt wird.
Die Verbindungen der Formel (III) können nach den in der FR-Patentanmeldung 2 446 823 und der BE-PS 881 134 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) werden ihrerseits durch Hydrogenolyse, vorzugsweise in alkoholisch-saurem Medium, bei Raumtemperatur unter einem Druck von 90 mbar und in Gegenwart von 10 % Pd/C von Verbindungen der Formel (I) der besonderen Struktur
A"-CO-MH
V η
(la)
erhalten, worin η und A"-CO die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (IV) haben, wobei jedoch A"-C0 nicht die Gruppe
Br.
H2N
CO-
worin R1 die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) hat, bedeuten kann, und die Verbindungen der Formel (IV) der besonderen Formel
(IVa)
worin R1 und η die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I)
haben, werden durch Bromieren, vorzugsweise in essigsaurem Medium, von Verbindungen der Formel
CO—NH
(VI)
worin R1 und η die gleichen Bedeutungen wie in Formel (IVa) haben, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (VI) werden selbst durch Hydrogenolyse von Verbindungen der Formel (I) der besonderen Struktur
OR
(Ib)
worin R1 und η die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (IV) haben, erhalten.
Bestimmte Verbindungen der Formel (II) und vor allem solche der speziellen Formel
COOH
(Ha)
OCH3 OCH3
worin R'_ eine Alkylmercaptogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Acetyl bedeutet, sind neu.
Die Verbindungen der Formeln (Ha) , für die R'3 eine Alkylmercaptogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden nach einer zweistufigen Synthese erhalten, die im Reduzieren der Verbindung der Formel
(Hb)
mit Zinn in salzsaurem Medium und dann im Behandeln der so erhaltenen Zwischenstufe mit Alkylsulfat mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von wässrigem Alkali besteht.
Die Verbindung der Formel (lib) wird durch Behandeln der Verbindung der Formel
(lic)
mit Chlorsulfonsäure (ClSO3H) erhalten.
Die Verbindung (IIa),für die R' eine Acetylgruppe bedeutet, wird durch Oxidation der Verbindung der Formel
COOH
(lld)
mit dem Pyridiniumchlorid-Chromoxid-Komplex erhalten.
Schließlich wird die Verbindung der Formel (lld) durch eine zweistufige Umsetzung erhalten, die im Behandeln der Verbindung der Formel
(He)
mit den Lithiumderivat der Formel CH3-Li, dann im Einwirkenlassen von Kohlendioxid auf die so erhaltene Zwischenstufe besteht.
Die folgenden Herstellungsweisen dienen der beispielhaften Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
3ß-£ (2 , 3-Diä'thoxy) -benzoyl_7-amino-8-benzyl-nortropan-Hydrochlorid (I), Kennziffer 115
Man bringt eine Lösung von 10 g 2,3-Diäthoxybenzoesäure in 30 ml Thionylchlorid 3 h auf Rückfluß, verdampft dann das Thionylchlorid, nimmt den Rückstand in Toluol auf, dampft das Toluol ab und gibt langsam den Rückstand zu einer auf O0C gekühlten Lösung von 10 ml Triethylamin und 9,85 g 3ß-Amino-8-benzyl-nortropan in 250 ml Tetrahydrofuran. Man läßt unter 2,5stündigem Rühren auf Raumtemperatur zurückkommen, filtriert, dampft das FiItrat ein, nimmt den Rückstand in Carbonatwasser auf, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert
und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 150 ml Äthylacetat gelöst, und man gibt 9,17 ml 4n äthanolische Salzsäure zu. Dann filtriert man und kristallisiert den Niederschlag aus Äthanol. So erhält man 6 g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 82 % 2°3 ,48; N 6 ,31
Schmp.: 22O°C ,42; N 6 ,51
Summenformel: C25H33ClN
MG: 444,987 H 7
Elementaranalyse: H 7
ber. C 67,47;
gef. C 67,28;
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), mit den Kennziffern 112, 113, 118, 120, 129, 135, 139 bis 143, 145, 147, 148, 155, 168, 171, 173 und 174 der folgenden Tabelle I.
Beispiel 2
3ß-(2,S-DimethoxybenzoyD-amino-e-p-chlorbenzyl-nortropan (I)
Kennziffer 112
Zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 17 g 2,3-Dimethoxybenzoesäure und 10,1 ml Triäthylamin in 350 ml Methylenchlorid gibt man 6,85 ml Chlorameisensäureäthylester. Nach 30 min bei 00C gibt man langsam 15,6 g 3ß-Amino-8-p-chlorbenzyl-nortropan zu. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur, wäscht dann mit Wasser, dekantiert, verdampft die organische Phase und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch aus Isopropyläther/Äthylacetat (75/25). Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man die erwartete Verbindung.
Ausbeute: 75 % N2O 3 6 ,56; N 6 ,75,
Schmp.: 131°C 6 ,70; N 6 ,75.
Summenformel: C23H27Cl
MG: 414,919 H
Elementaranalyse: H
ber. : C 66,57;
gef.: C 66,67;
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) mit den Kennziffern 106, 113, 115, 118, 120, 121, 123, 126, 127, 129, 131, 132, 135, 139 bis 143, 145, 147, 148, 155, 168, 169, 171, 173, 174 und 180 der folgenden Tabelle I.
Beispiel 3
3ß-/ (2,3-Dimethoxy)-benzoyl_/-amino-8-m-fluorbenzyl-nortro-
pan (I), Kennziffer 113
Man bringt eine Suspension von 8 g 3ß-/ (2,3-Dimethoxy)-benzoyl_/-amino-nortropan (IV), Kennziffer 111, hergestellt im Beispiel 4, 5,18 g m-Fluorbenzylchlorid und 11,4 g Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton 12 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Petroläther. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylather erhält man 8,6 g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 78 %
Schmp: 97°C
Suinmenf ormel: C23H27F
MG: 398,462
Elementaranalyse:
ber. : C 69,32; H 6,83; N 7,03 %,
gef.: C 69,34; H 6,75; N 6,94 I.
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I) der folgenden Tabelle I mit den Kennziffern 112, 118, 120, 121, 123, 126, 129, 131, 132, 145, 155, 169, 173 und 180.
Beispiel 4
3ß-/ (2,3-Dimethoxy)-benzoyl_7-amino-nortropan (IV) Kennziffer 111
Man hydrogenolysiert in einem Autoklaven unter einem Druck von 90 mbar eine Suspension von 87,9 g 3ß-/ (2,3-Dimethoxy)-benzoyl_7~amino-8-benzyl-nortropan (I) und 18 g 10 % Pd/C (in 50 %iger wässriger Suspension) in 900 ml 96 %igem Äthanol, Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, macht mit Natriumcarbonat alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat ein, kristallisiert den Rückstand aus Petroläther und kristallisiert ihn aus Äthylacetat um. So isoliert man 62 g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 92 % 3 H 7 ,64; N 9 ,65
Schmp.: 119°C H 7 ,38; N 9 ,87
Summenformel: C16H22N2
MG: 290,352
Elementaranalyse:
ber.: C 66,18;
gef. : C 66,23;
3H4183
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (IV), die für die Synthese von Verbindungen der Formel (I) gemäß Beispiel 3 nötig sind, sowie die Verbindungen der Formel (VI) und insbesondere 3ß-/~(4-Amino-2-äthoxy)-benzöyl·^ amino-nortropan (Kennziffer 176, Schmp. 200 C), die für die Synthese der Verbindungen der Formel (IVa) gemäß dem folgenden Beispiel 5 nötig sind.
Beispiel 5
3ß-/ (5-Brom-4-amino-2-äthoxy)-benzoyl_/-amino-nortropan (IVa)
Kennziffer 177
Zu einer Lösung von 10 g 3ß-/ (4-Amino-2-äthoxy)-benzoyl_/-amino-nortropan in 100 ml Essigsäure, auf 100C gekühlt, gibt man langsam 2 ml Brom. Dann läßt man auf Raumtemperatur zurückkommen, filtriert den gebildeten Niederschlag, nimmt ihn in Isopropylather auf und filtriert ihn und kristallisiert aus 96 %igem Alkohol um. So erhält man 7,4 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute: 50 %
Schmp.: über 26O°C
NMR-Spektrum (DMSO): cP(ppm) 9,3, s, T Amid-Proton; 7,8
und 6,6 s, 2 aromatische Protonen und 1 Amid-Proton; 6,00, s, 2-Amino-Protonen; 4,00, m, 5 Protonen: -0-CH0- und 3 Tropan-Protonen ( cC zu Stickstoffatomen); 2,00,m, 8 Tropan-Protonen; 1,4, t, 0-CH2-CH3 (3 Protonen ) .
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entspre-
chenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (IVa), die für die Synthese von Verbindungen der Formel (I) entsprechend Beispiel 3 nötig sind.
Beispiel 6
5-Methylmercapto-2 ,3-dimethoxy-benzoesäure (Ha-) , R'3 = SCH3
Zu einer auf -5°C gekühlten Lösung von 511,7 g (200 ml) Chlorsulfonsäure (ClSO3H) gibt man langsam 80 g 2,3-Dimethoxybenzoesäure. Dann läßt man die Temperatur wieder auf 15°C kommen, gibt das Gemisch in eine Lösung aus Wasser und Eis und filtriert den gebildeten Niederschlag. So erhält man 100 g (80 % Ausbeute) 5-Chlorsulfony1-2,3-dimethoxy-benzoesäure (Hb), Schmp.: 157°C.
71 g dieser Verbindung werden in 1 1 konz. Salzsäure gelöst und langsam mit 30 g Zinn versetzt. Dann läßt man eine Nacht bei Raumtemperatur, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, kristallisiert aus Isopropylather um und löst in einer wässrigen Lösung von 40 g NaOH in 800 ml Wasser. Dann gibt man langsam 63 g Methylsulfat zu und läßt eine Nacht bei Raumtemperatur. Darauf säuert man mit konz. Salzsäure an, filtriert den gebildeten Niederschlag und trocknet im Vakuum. So isoliert man 34 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute: 60 %
Schmp.: 92°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die 5-Äthylmercapto-2,3-dimethoxy-benzoosäure (Ha) , R'3 =■ S-Et, Schmp. : 660C.
Beispiel7
5-(1-Hydroxyäthyl)-2,3-dimethoxy-benzöesäure- (lld)
Zu einer auf -300C gekühlten Lösung von 310 ml 1,4m Methyllithium-Ätherlösung gibt man langsam eine Lösung von 30 g 3-Brom-4,5-dimethoxy-benzaldehyd unter Halten der Temperatur bei -30°C. Dann nach 3stündiger Umsetzung gibt man CO--Gas zu, läßt auf 20°C zurückkommen, gibt das Gemisch in Wasser, macht mit konz. Natronlauge basisch, dekantiert die Ätherphase, wäscht die wässrige Phase mit Äthylacetat, säuert dann mit konz. Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Man trocknet über Natriumsulfat und filtriert, verdampft das Filtrat und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther. Man erhält 5,9 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute: 2T %
Schmp.: 134°C
Beispiel 8
5-Acetyl-2,3-dimethoxy-benzoesäure (Ha, R'3 = COGH3)
Man bringt eine Suspension von 8,8 g der Verbindung (lld), im vorhergehenden Beispiel erhalten, und 36 g Mangandioxid in 100 ml Dioxan 3 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropylather. So erhält man 7,2 g der erwarteten Säure.
Ausbeute: 82 %
Schmp.: 125°C
Summenformel: C11H12On
MG: 224,21
Elementaranalyse:
ber- : C 58,92; H 5,40 %,
gef.: G 58,43; H 5,41 %.
31441
83
O) rH H
0)
•8
O en
cn in
LO
cn"
cn in"
LO CM
CvJ
in ί
CM O
ro
Z. CU
us
CM
CM O
(Λ
»α co
LO IO
in
LD
I LO
IO
■ο
LD
co
ro O CM
CM
CM O
CO O
co co
CM CO
σ»
VO
LO
co
ΟΛ
vo
cn
CM
vo
co cn cn
ro
CM
CM
CM CJ
<U (O
cn
ro
ro vo
GO
LO
VO
CM
OO CM
Γ». VO
CM OO
O CM CM
co cn
co
°CM
co co
CM
CJ
Tabelle I (Fortsetzung)
Kennziffer
A-CO-
O>co-
OMe
CO-
"^ DMe
CO
CO-
-OEt-
Form
Base
Base
Base
Base
ei
Base
Base
Suramenformel
1/6 H?0
C23H27BrClN3O2
C22H25ClFN3O2
MG
394,496
397,499
478,810
492,836
492,836
417,901
Aus-Schmp.jbeute (0C) (%)
99
215 75
150 84
194
150
Elementaranalyse
her.
gef.
73,07
72,98
72,51
72,55
55,18
55,13
56,05
55.92
56.05
56,06
63,23
63,23
,67
7,69
7.69
7,85
5,26
5,41
MO
7,04
7,05
6,99
8?78|
8,53;
5,52
5,50
8,53
8,41!
5,52
5,60
6,03
6,17
8,53!
8,52}
10,06
10.15
Tabelle I (Fortsetzung)
Kennziffer
129
A-CO-
132
! 135 139
! 140
br
MeC
\ V-c
MelH)Me
JUL
-
i_
C)-
'Bi
Form
Base
Base
Base
Maleat
HCl
HCi
Sunmenformel
34N2°8
MG
459,371
462,353
434,325
526,568
430,961
430,961
Schinp. (0C)
Ausbeute
146
209
214
160
245
230
Elementaranalyse
cref.
60,13
60,35
57,15
57,46
55,3d
55.33
63,86
63,78
66,88
66,99
66,88
66,68
5,92
5,88
5,45
5,56
5,57
5,55
6,51
6,71
7,25
7,13
7,25
7,36
6,1
6,02
9,09
9,00
9,68
9,53i
5,32
5,06;
6,50
6,54
6,50
6,54
3U4183
OO O
VO
VO
OO CO
er»
ψ,
cn
CM VO
VO
OO
vo
VO
VD
VO
VD
CM CM
O CO
Wl
VO
cn to
•to co
CM
cn
LO
co
LO
IO CVI
CM
co
LO
νθ
CO O
to vo
CsI
co
co
vo
co
co
VO
co
VO
VO VO
co
LO
VO VO
VO VC
CTi VO
Lf) LO LO
OO CTi
cn
O CM CM O CM
LO
OO
O VO
■st"
LO CM
co
CM CM
«J- cn LO OO
cn cn
co
cn
LO
O CM
co co
LO O
ro
CM
co
O CM CM
co
CO LO
CM
1 CM O
CJ
CM
co
CJ cn CM
3W
CM O
co
O CM
CM
3Z
co
CM CJ
CJ ZC
ω to
CQ
CJ
■χ.
ro CQ
CM CM
VO
cn
co
co
O CM
CJ
co Im
CJ
CJ
CM
CM
CO LO
co
setzung)
Kenn-,
ziffei		 I
A-CO-
i 		1 ft 1 Ü ! ''•■'r<n 1 Base Sumnenfontiel MG Schrno.
(0C)		 Aus
beute		 Eletnentaranalyse C H N
/~v 226 80 ber. 63,51 6,49 6,44
155 MeO OMe ' 1 '■" Qxal'at
I 		C23H28ClFN2O 434,927 81 63,61 6,61 6,68
1 Ur HCl C24H30N2°3S 426,56 90 75 67,57 7,09 6,57
168 HeO OMe 413,935 53 67,52 7,32 6,33
H2 \ ^0"
OMe		 1 Base ■ C23H28ClN3O2 422,51 190 76 66,73 6,87 10,15
169 :HjC/>~\ 71 56,75 6,78 10,18
MeO ÖMe 3 Base C25H30N2°4 414,92 131 71,06 7,16 6,63
171 r~\ C23H27C2O. 530,62 70,76 7,46 6,75
MeO OMe Base C27H3AM?°/S 91 66,57 6,56 6,75
173 v ^y co
MeO We		 66,74 6,58 6,73
"74 61.11 6,46 5,28
50,83 6.39 5,04
I
•P
D)
Q) H
ι*
ύΡ
CTi
LT)
TO CM
CSl
CVJ
OO
ο vo
CM
VO
cn ο co σ
^ ac
CM
CM + O
O CM
Die Verbindungen der Formel (I) wurden am Labortier untersucht und zeigten eine Aktivität auf das Zentralnervensystem (insbesondere eine neuroleptische Wirkung) und/oder auf das Verdauungssystem (insbesondere als Beschleuniger der gastro-intestinalen und antiemetischen Motorik).
Ebenso wurden die psychotropen Eigenschaften einerseits an der Maus, insbesondere nach dem Apomorphin-Antagonismustest beim Wiederaufrichten, durchgeführt nach dem Protokoll von G. Gouret et Coll. in J. Pharmacol. (Paris) 1973, £,341, und andererseits bei der Ratte, insbesondere nach dem Antagonismustest zu durch Apomorphin induzierten Stereotypien, durchgeführt nach dem Protokoll von P. A. J. Janssen, C.I.C. Niemegeers und A.H.M. Jagenau in Arzneim.r-Forsch. (160), 10, 1003, aufgezeigt.
Außerdem konnte der "Treppen"-Test, durchgeführt an der Ratte nach dem Protokoll von M.H.. Thiebot, P. Soubrie, P. Simon und J.R. Roissier in Psychopharmacologia (Berl.) (1973), 31, 77, den. schwachen sedativen Effekt von Verbindungen der Formel (I) bezüglich ihrer psychotropen Aktivität aufzeigen.
Zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung sind in den Tabellen II und III einige mit "den Verbindungen der Formel (I) in den vorgenannten Tests erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.
Tabelle II
Getestete Verbindungen, 106 Antagonismus bei Wiederaufrich
Kennziffern 112 tungen auf Aponorphin (Maus)
113 DE 50 (itg/kg/i.p.)
115 0,053
118 0,029
120 O,O16
121 0,033
123 0,0i6
126 0,032
12T 0,02li
129 0 ,OU I
131 0,0514
132 0,007
135 0,008
' 139 0,013
1H0 0,12
IM 0,010
Ik2 Q4OiO
1U3 0,019
1U5 0,035
iUt 0,012
lua 0,025 ■
155 0,3
163 0.0U2
169 0,008
171 0,005
173 0,23
Mk 0,03H
180 0,029
0,013
0,03 Ι
0,010
Tabelle III
Getestete Verbindungen,
Kennziffer		 Antagonismus bei Stereo
typien auf Aponorphin
(Ratte) DE 50 (mg/kg/po)		 Treppentest (Ratte)
DE 50 (mg/kg/po)
106 1,6 8
115 0,22' 1.3
123 0,2 1.7
139 0,06 0,3
143 0,26 1.6
169 0,46 3.5
Die Aktivität auf das Verdauungssystem wurde nach dem Magenentleerungstest bei der Ratte, durchgeführt nach folgendem Protokoll, dargelegt. Man verabreicht oral an vigile, seit 20 h nüchterne Ratten die Verbindungen der Formel (I) gleichzeitig mit 20 Stahlkugeln. Die Wirkung von Verbindungen der Formel (I) auf die Magenentleerung wird 90 min nach Verabreichung ermittelt, und zwar durch den Prozentsatz der Tiere, deren Magen keine Kugel mehr enthält, wobei die Kugeln durch radiologische Prüfung gezählt werden.
Zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung sind in der folgenden Tabelle IV einige mit den Verbindungen der Formel (I) bei dem vorgenannten Test erhaltene Ergebnisse zusammengestellt:
Tabelle IV
Getestete Verbin
dungen,
Kennziffer		 Magenentleerung (Ratte) % der Tiere, deren Magen nach
90 min keine Kugel mehr enthält
132 Dosis
(mg/kg/Rö)		 25
0,6 50
1.3 75
5 100
147 10 25
0,3 63
0,6 90
10
Die antiemetische Aktivität wird ihrerseits am vigilen, seit 20 h nüchternen Hund durch den Prozentsatz der Tiere, die für 30 min gegen ein durch eine subkutane Injektion von Apomorphin-Hydrochlorid (0,1 mg/kg) induziertes Erbrechen durch orale Verabreichung (1 h vor dem Apomorphin) von Verbindungen der Formel (I) total geschützt wurden, ermittelt. Zur Veranschaulichung der Erfindung sind einige mit den Verbindungen der Formel (I) beim vorgenannten Test erhaltene Ergebnisse in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V
Getestete Verbin-
durigen,
Kennziffer		 Äntiemetische Aktivität (Hund) % Honmung des durch Äpanorphin
induzierten Erbrechens
132 Dosis
(mg/kg/pp.)		 100
147 0,01 100
0,1
Ebenso wurde die akute Toxizität erfindungsgemäßer Verbindungen intraperitoneal an der Maus untersucht. Die folgende Tabelle VI stellt beispielhaft einige der erhaltenen Ergebnisse zusammen: ' .
3U4183
Tabelle VI
Getestete Verbindungen, 106 j Toxizität (Maus)
Kennziffern 112 DL 50 (mg/kg/i.p.)
113 160
115 220
118 IkO
120 53
121 90
123 100
126 250
127 > Uoo
129' >Uoo
131 200
132 180
135 25Ο
139 200
ihn 70
1U ι 76
1U2 70
Il*3 115
ιίτ 87,5
1U8 110
155 165
169 100
171 114Ο
173 70
171* 115
180 160 ·
168 95
275
120
3Η4Ί83
Die Spanne zwischen den toxischen Dosen und den aktiven Dosenerlaubt die therapeutische Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung von psychischen Störungen und/oder solchen des Verdauungssystems.
Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form von Arzneimitteln mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht.
Beispielsweise werden sie oral in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln mit 50 bis 300 mg des wirksamen Prinzips (3 bis 8 pro Tag), in Form von Lösung mit 0,1 bis 1 % des wirksamen Prinzips (10 bis 60 Tropfen, ein- bis dreimal täglich), parenteral in Form von Injektionsampullen mit 5 bis 100 mg des wirksamen Prinzips (3 bis 8 Ampullen pro Tag) verabreicht.

Claims (12)

patentanwalt^; Menges & Zugelassene Vertreter vor dem Europäischen Patentamt Professional respresentatives before the European Patent Office Mandataires agre'es pres I Office europeen des brevets 3U4-183 Patentanwälte Menges & Prahl, Erhardtstr. 12. D-8000 München 5 Dipl.-lng.Rolf Menges Dipl.-Chem.Dr. Horst Prahl Telefon (089) 26 3847 Telex 529581 BIPATd Telegramm BIPAT München DELALANDE S.A., 32, rue Henri Regnault F-924OO Courbevoie IhrZeichen/Yourref. Unser Zetchen/Our ref D-81111 Datum/Date 6.11.1981 Neue Derivate des Nortropans und Granatans, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel Patentansprüche
1. 3ß-Aroylamino- und 3ß-Heteroaroylamino-nortropane und -granatane der folgenden allgemeinen Formel:
(D
worm
- η die Werte 1 oder 2 hat,
- R eine Benzylgruppe, eine durch ein oder zwei Halogenatome, eine Methylgruppe oder eine Cyanogruppe substituierte Benzylgruppe, oder eine (3-Furyl)-methyl-Gruppierung bedeutet,
- A-CO:
. eine aromatische Gruppe der Struktur:
CO -
worin R. = CH3 oder C_H,-; R2 eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe bedeutet, und R3 = H, Br, .CH3O, NO», Acetyl oder eine Alkylmercaptogruppe mit 1 oder
2 Kohlenstoffatomen, wobei jedoch die Einheit (R3, n, R) nicht die Bedeutung (H, 1, Benzyl) haben kann; oder
. eine aromatische Gruppe der Struktur
bedeutet, worin R1 = CH3 oder C2Hc und X = Br, Cl, wobei jedoch die Einheit (X, n, R1, R) nicht folgende Bedeutungen haben kann:
31U183
(Cl, 1, CH3, CH2-(Q); (Br, 1, CH3,
CH, CH, CH,
; (Br, 1, CH3,
CH
; (Br, 1 ,
; (Br' 1' CH3'
); (Br' 1' CH3'
-CH ); (Br, 1, CH^, CH
3); (Br, 1, CH3, CN); (Br, 1, CH3,
sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, für die η = 1 oder 2, A-CO die Gruppe der Formel
darstellt, worin R1, R2 und
die gleiche Bedeutung wie
in Anspruch 1 haben, und R = Benzyl, m-Fluorbenzyl, m-Methylbenzyl, m-Chlorbenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methylbenzyl, p-Brombenzyl, p-Fluorbenzyl, p-Cyanobenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, für die die Einheit (n, R-, R2, R3, R) irgendeine der folgenden Bedeutungen hat:
(1,CH3, NH2, Br, Benzyl), (1, Et, EtO, H, Benzyl) , 0 , CH37OCH31 OCH3, Benzyl), (1, Et, CH3O, H, Benzyl), (1, CH3, EtO, H, Benzyl), (1, Et, CH3O, CH3O7 Benzyl), (1, CH3, OCH,
!' N02'
Benzyl), (1, CH3, OCH3, Br, Benzyl), (1, CH3, OCH3, SCH3,
Benzyl), (1, CH3, OCH3, SC3H5, Benzyl), (1, CH3, OCH
COCH3, Benzyl),
H, Benzyl), (1, CH3, OCH
(2, CH3, OCH3,
3,
II,
3' H, Benzyl); (2, C2H5, OCH3,
Cl); (1, CH3, OCH3,
Or CH3, OCH3, H,
CH
-A-
);(1,CH3,OCH3,H,ai2-Q-Br) ; (1, CH3, OCH3,
OCH3, H, CH2
H, CH2-<^-CN); (1, CH3,OCH3, H,
OCH3, H, CH2-<^CH3); (1, Et, OCH3, H,
4. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen A-CO die Gruppe der Struktur
-ζ "V-CO-
bedeutet, wobei die Einheit (n, R1, X, R) irgendeine der folgenden Bedeutungen hat: (1, CH3, Br, o-Chlorbenzyl), (1, Et, Br, p-Chlorbenzyl), (1, Et, Br, m-Chlorbenzyl), (1, CH^, Cl, m-Fluorbenzyl), (1,CH3, Br, o-Fluorbenzyl),
(1, CH3, Br, 3-Fury!methyl), (1, CH3, Cl,
-CH
3).
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß nach der Mischanhydridmethode die Säuren der Formel
. A-COOH
(II)
worin A-CO die Bedeutung wie in Formel (I) hat, mit 3ß-Amino-nortropanen und 3ß-Amino-granatanen der Formel
(III)
worin R und η die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I)
haben, kondensiert werden.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), mit Ausnahme jener, für die R2 eine Aminogruppe bedeutet, und die, für die die Gruppe A-CO die besondere Struktur
hat, worin R1 und X die gleichen Bedeutungen wie zuvor haben, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (III) gemäß Anspruch 5 mit den Säurechloriden von Verbindungen der Formel
A1-COOH (II1)
worin A1-CO die gleiche Bedeutung wie A-CO in Formel (I) hat, jedoch mit den obengenannten Einschränkungen bezüglich Rp und ohne die Struktur
haben zu können, kondensiert werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion in Tetrahydrofuran-Medium und in Gegenwart von Triäthylamin durchgeführt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
(I) mit Ausnahme jener, für die die Gruppe A-CO die besondere Struktur
Cl
OC
hat, und jener, für die R eine Benzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel
worin η = 1 oder 2, und A"-CO die gleichen Bedeutungen wie A-CO in der Formel (I) hat, jedoch mit den obengenannten Einschränkungen, mit den Verbindungen der Formel
X'-R1 (V),
worin X1 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe ist und R1 die gleiche Bedeutung wie R in der Formel (I) hat, ohne jedoch eine Benzylgruppe bedeuten zu können, kondensiert werden.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion unter Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril oder DMF, und in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, durchgeführt wird.
* ft f>
31U183
10. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von psychischen und/oder Verdauungsstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 besteht.
11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, umfaßt.
12. Neue Synthese-Zwischenstufen, nämlich die Verbindungen der Formeln
a"-co-k:
(IV)
wie in Anspruch 8 definiert.
und
. 1
(IVa),
(VI)
worin R1 und η die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben.
DE19813144183 1980-11-07 1981-11-06 "neue derivate des nortropans und granatans, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel" Granted DE3144183A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8023785A FR2493848B2 (fr) 1980-11-07 1980-11-07 Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3144183A1 true DE3144183A1 (de) 1982-08-12
DE3144183C2 DE3144183C2 (de) 1992-01-23

Family

ID=9247763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19813144183 Granted DE3144183A1 (de) 1980-11-07 1981-11-06 "neue derivate des nortropans und granatans, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel"

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4434170A (de)
JP (1) JPS57108090A (de)
BE (1) BE890962R (de)
CA (1) CA1209574A (de)
CH (1) CH651561A5 (de)
DE (1) DE3144183A1 (de)
ES (1) ES507394A0 (de)
FR (1) FR2493848B2 (de)
GB (1) GB2088364B (de)
GR (1) GR75112B (de)
IT (1) IT1140040B (de)
LU (1) LU83737A7 (de)
NL (1) NL8105042A (de)
SE (1) SE448457B (de)
ZA (1) ZA817675B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0212802A1 (de) * 1985-06-28 1987-03-04 Beecham Group Plc Substituierte Benzamide
DE3724059A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-18 Sandoz Ag Verwendung von mono- und bicyclischen carbocyclischen und heterocyclischen carbonsaeureestern und -amiden von stickstoffhaltigen alkoholen und aminen sowie deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen sowie von imidazolyl-carbazolen zur behandlung von psychiatrischen stoerungen wie sozialen entzugserscheinungen, manisch-depressiven psychosen, psychosen und anderen in verbindung mit stress stehende krankheiten, stoerungen des wachheitszustandes wie geriatrischen krankheitsbildern, ferner zur behandlung der rhinitis, der lungenembolie und zur verbesserung der nasalen resorption anderer wirkstoffe ..........

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2440946A2 (fr) * 1978-01-20 1980-06-06 Ile De France Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
DE3268378D1 (en) * 1981-06-17 1986-02-20 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
EP0076592B1 (de) * 1981-10-01 1987-01-28 Beecham Group Plc Azabicyclo-(3,3,1)-nonylbenzamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0083737A1 (de) * 1981-12-15 1983-07-20 Beecham Group Plc N-Azabicycloalkan-Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
FR2546169B1 (fr) * 1983-05-20 1986-03-21 Delalande Sa N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2548666A1 (fr) * 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
DE3445377A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen
DE3587151T2 (de) * 1984-12-20 1993-07-15 Sandoz Ag Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten.
DE201165T1 (de) * 1985-03-14 1989-04-20 Beecham Group P.L.C., Brentford, Gb Arzneimittel zur behandlung von emesis, anxietas und "irritable bowel syndrome".
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
GB9027098D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
ES2118842T3 (es) * 1992-02-04 1998-10-01 Eisai Co Ltd Derivados del acido aminobenzoico.
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2554686A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Compounds
JP2007523142A (ja) * 2004-02-18 2007-08-16 アストラゼネカ アクチボラグ ベンズアミド誘導体、およびグルコキナーゼ活性化物質としてのそれらの使用
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0423044D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
US7700640B2 (en) 2004-10-16 2010-04-20 Astrazeneca Ab Process for making phenoxy benzamide compounds
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
US20110059941A1 (en) * 2005-05-24 2011-03-10 Peter William Rodney Caulkett 2-phenyl substituted imidazol [4,5b] pyridine/pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20110053910A1 (en) * 2005-07-09 2011-03-03 Mckerrecher Darren 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
NZ575513A (en) * 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
EP2027113A1 (de) * 2005-07-09 2009-02-25 AstraZeneca AB Heteroarylbenzamidderivate zur verwendung als glk-aktivatoren bei der behandlung von diabetes
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
TW200738621A (en) * 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CL2007003061A1 (es) * 2006-10-26 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2.
KR20090090390A (ko) * 2006-12-21 2009-08-25 아스트라제네카 아베 Ｇｌｋ 활성제로서 유용한 신규 결정 화합물
AU2009278929B2 (en) * 2008-08-04 2012-07-05 Astrazeneca Ab Pyrazolo [3,4] pyrimidin-4-yl derivatives and their uses to treat diabetes and obesity
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2010116177A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
WO2010116176A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0013138A1 (de) * 1978-12-30 1980-07-09 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3001328A1 (de) * 1979-01-16 1980-07-24 Delalande Sa Neue nortropan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3134782A (en) 1964-05-26 Chjxch-
FR1162129A (fr) * 1954-10-20 1958-09-09 Sandoz Ag Dérivés amidés du tropane et leur préparation
GB774858A (en) 1954-10-20 1957-05-15 Sandoz Ltd Tropane and -Î-tropane derivatives and process for preparation thereof
CH374679A (de) 1958-11-26 1964-01-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten
US4179567A (en) 1978-04-10 1979-12-18 Sterling Drug Inc. 2-Aryltropane compounds
JPS5592384A (en) * 1978-12-30 1980-07-12 Beecham Group Ltd Compound having pharmacological activity
FR2446823A1 (fr) * 1979-01-16 1980-08-14 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0013138A1 (de) * 1978-12-30 1980-07-09 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3001328A1 (de) * 1979-01-16 1980-07-24 Delalande Sa Neue nortropan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0212802A1 (de) * 1985-06-28 1987-03-04 Beecham Group Plc Substituierte Benzamide
US4719217A (en) * 1985-06-28 1988-01-12 Beecham Group P.L.C. Certain N-azabicycloalkyl-benzamides useful in the treatment of impaired gastro-intestinal motility or emesis
DE3724059A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-18 Sandoz Ag Verwendung von mono- und bicyclischen carbocyclischen und heterocyclischen carbonsaeureestern und -amiden von stickstoffhaltigen alkoholen und aminen sowie deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen sowie von imidazolyl-carbazolen zur behandlung von psychiatrischen stoerungen wie sozialen entzugserscheinungen, manisch-depressiven psychosen, psychosen und anderen in verbindung mit stress stehende krankheiten, stoerungen des wachheitszustandes wie geriatrischen krankheitsbildern, ferner zur behandlung der rhinitis, der lungenembolie und zur verbesserung der nasalen resorption anderer wirkstoffe ..........

Also Published As

Publication number Publication date
FR2493848B2 (fr) 1986-05-16
ES8301979A2 (es) 1983-02-01
GB2088364B (en) 1984-10-31
GB2088364A (en) 1982-06-09
SE8106425L (sv) 1982-05-08
IT8124835A0 (it) 1981-11-03
SE448457B (sv) 1987-02-23
CH651561A5 (fr) 1985-09-30
IT1140040B (it) 1986-09-24
BE890962R (fr) 1982-05-03
CA1209574A (en) 1986-08-12
JPS57108090A (en) 1982-07-05
DE3144183C2 (de) 1992-01-23
LU83737A7 (fr) 1983-09-01
ES507394A0 (es) 1983-02-01
JPS6344753B2 (de) 1988-09-06
ZA817675B (en) 1982-10-27
GR75112B (de) 1984-07-13
US4434170A (en) 1984-02-28
FR2493848A2 (fr) 1982-05-14
NL8105042A (nl) 1982-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3144183A1 (de) &#34;neue derivate des nortropans und granatans, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel&#34;
DD202152A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten
DE2503002A1 (de) Substituierte piperidinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE2336130A1 (de) Tricyclische verbindungen
DE1914571C3 (de) L-SHydroxy-e-oxomorphinan-Verbindungen
DD202023A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 5-stellung substituierten 5,10-dihxdro-11h-dibenzo (b,e) (1,4) diazepin-11-onen
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3226921C2 (de) Neue 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2841644C2 (de)
DE2749584A1 (de) Ueberbrueckte geminale diphenylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2609437C2 (de)
DE3305495A1 (de) Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2314335A1 (de) Neue amide der apovincaminsaeure, deren salze, herstellung und medikamente, die diese enthalten
DD257430A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrrolo(1,2-a)(4,1)benzoxarepinen
DE2609862C2 (de)
DE2644121A1 (de) Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2550179A1 (de) Cinnolinderivate
CH634545A5 (en) 1-Phenyl-1-methoxy-2-aminoethane derivatives, and a process for their preparation
EP0138034A1 (de) Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
DE2423642C2 (de) Substituierte 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-b][1,5]-diazocinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH658656A5 (de) Neue eburnamenin-14-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die neuen verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate.
DE2705639A1 (de) Propylendiamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2609574A1 (de) Monosubstituiertes piperazinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE2727207C2 (de) Substituierte 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT334892B (de) Verfahren zur herstellung neuer alfa,alfa-diarylimidazol-2-methanole und deren salze

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: GRUENECKER, A., DIPL.-ING. KINKELDEY, H., DIPL.-IN

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: GRUENECKER, A., DIPL.-ING. KINKELDEY, H., DIPL.-IN

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee