Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowyich pochodnych ksantenu, posiadajacych wlas¬ nosci przeciwbólowe.Zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku obejmuje wzór ogólny 1, w kitórym R1 (oznacza atom wiodoru albo rodnik alkilowy zawierajacy do 10 atomów wegla, alkenylowy o 3-^-HO atomach wegla, chlorowcoaikeinylowy o 3—6 atomach wegla, cykio- alkiloalkilowy o 4—7 atomiach wegla ewentualnie podstawiony w piersiieniiu rodnikiem arylowym o 6—10 atomach wegla lub jednym albo dwoma rod¬ nikami alkilowymi kazdy o 1—3 atomach wegla, rodnik fenylowy, aryloalkilowy o 7—10 atomach wegla ewentualnie podstawiony w pierscieniu 1—3 atomami chlorowca iiuib axdiniikami alkilowymi o 1—3 atomach wegla, gnupe aroiloalkilowa o 8—12 atomach wegla, ewentualnie podstawiona w pier¬ scieniu 1—3 atomami chlorowca lub* rodnikami al¬ kilowymi o 1^3 atomach wegila, rodnik hydroksy- alkilowy o 2—5 atomach wegla, grupe dwualkilo- aininoalkilowa o 4—8 atomach wegla, karbamoilo- ailkilowa o 2—8 atomach wegla, alkilokarbamoiio- lalkiiUowa o 3—8 atomach wegla, dwualkilokarba- moiloalkilowa o 4—8 atomach wegila, lub ailkano- iloalkilowa o 3—8 atomach wegla, co najmniej jeden z symboli R2, R3, R4 i R5 oznacza gnupe hydroksy a pozostale z symboli R2, R3, R4 i R5, które moga byc takie same iiub (rózne, oznaczaja atomy wo¬ doru lub chlorowca, rodniki alkilowe o 1—5 ato-. mach wegla, rodniki chlorowooalkilowe o 1—5 atomach wegla* grupy hydroksy lub tiolowe, grupy alkanoiloaminowe o 1—3 atomach wejgia, grupy aroiloksy o 7-^10 atomach wegla ewentualnie pod¬ stawione w pierscieniu aromatycznym 1—3 ato¬ mami chlorowca lub rodnikami alkilowymi o 1—3 atomach wegla, grupy hydroksyaiMlowe o 1—5 atomach wegla, grupy alkiiosulifiinylowe o 1—5 atomach wegla. Wzór 1 obejmoje takze farma¬ kologicznie dopuszczalne sole wymienionych zwiaz¬ ków z kwasami.W przypadku, gdy R1 oznacza rodnik alkenylo¬ wy lub chlorowcoalkilowy, wystepujace w nim podwójne wiazanie jest oddzielone od atomu azo¬ tu pierscienia spiropiperydyny co najmniej je¬ dnym atomem wegla, a gdy R1 oznacza rodnik hydroksyalkilowy lub grupe dlwualkiloaminoaljkiilo- wa, wystepujacy w nich atom itldnu fliuib azotu jest oddzielony od atomu azotu spiropiperydyny co najcmniaj dwoma atomami wegla.Numeracje pozycji alpomów w pierscieniach o wzorze 1 podano na przykladzie wzoru 2. Podsta¬ wienie w poszczególnych pozycjach oznacza umie¬ szczenie zdefiniowanego powyzej podstawnika w okreslonej npmerem pozycji ukladu ksantenu.Szczególnym przypadkiem R1 oznaczajacego ro¬ dnik alkilowy jest rodnik zawierajacy lt—8 ato¬ mów wegla inp. metyl, etyl, nHpropyi, (inpropyl, n- -ibutyl, i-butyl, Il-rz.-butyi, Ill-rz. butyl, n^peintyl lub n-heksyl. 97223 *97223 Szczególnym przypadkiem R1 oznaczajacego ro¬ dnik alkenylowy jest rodnik o 3—7 atomach we¬ gla, np. allilowy, 2-metyllopropen-2-ylowy, lub 3- -tfnetyliobuten-2-ylowy. • Szczególnym przypadkiem R1 oznaczajacego rod¬ nik chlorowco^alkenyflowy jest rodnik o 3—4 ato¬ mach iwegla,, np. 3-chloiropropen-2-ylowy.Szczególnym przypadkiem R1 oznaczajacego rod¬ nik cykloalki!lloaikilowy jest rodnik cyMopropylome- tylowy lub cyiklobutyloimetylowy.Szczególnym przypadkiem R1 oznaczajacego rod¬ nik aryloalkilowy jest benzyl lub fenetyl.Szczególriym^przypadkiem R1 oznaczajacego grupe aroiloaJlkiilowa jest gnupa 3-/4-filuorobenzailo/propy- lowa.-Szczególnym przypadkiem R1 oznaczajacego rod¬ nik hydroksyalkilowy jest rodnik 2^hydroksyetylo- wy, 2-hydroksypropyiowy lub 2-hydroksy-l^netylo- etylowy.Szczególnym przypadkiem R1 oznaczajacego gru¬ pe dwualkiloaminoalkiilawa jest grupa o 4—6 ato¬ mach wegla np. 2-dwiumetyioaminoetylowa.Szczególnym przypadkiem R1 oznaczajacego gru¬ pe karbamoilo&lkilowa jest grupa o 2—4 atomach wegla, np. karbanioilometylowa.Szczególnym przypadkiem R1 oznaczajacego gru¬ pe alkilliokarbamoiloaikdilowa jest grupa o 3—5 ato¬ mach /wegla, np. metylokairbamoilometylowa.Sjzczególnyim (przypadkiem R1 oznaczajacego gru¬ pe dwualkilokarbamoiloalkilowa jest grupa o 4—6 atomach wegla, np. dwumetylokarbamoiloinetylowa.Szczególnym przypadkiem R1 oznaczajacego gru¬ pe aflkanokarbonyloalkiilioiwa jest grupa o 3—6 ato¬ mach wegla, np. acetylometylowa.Szczególnym przypadkiem R2, R3, R4 ii R5 ozna¬ czajacych atom chlorowca jest atom chloru, fluoru lub bromiU.Szczególnym przypadkiem R2, R3, R4 .i R5 ozna- czaijacych rodnik alkilowy jest rodnik o 1--3 ato¬ niach wegla, np. metyl.Szczególnym przypadkiem R2, R3, R4 i R5 ozna¬ cza!jacych rodnik chlorowicoalkilowy jest rodnik o 1—3 atomach wegla, np. trójfluorometyl.Szczególnym przypadkiem R2, R3, R4 d R5 ozna¬ czajacych grupe ailkanoiloaminowa jest grupa o 1—5 atomach wegla, np. acetyloaminowa.Szczególnym przypadkiem R2, R3, R4 d R5 ozna¬ czajacych rodnik aroiloksy jest grupa 4-chloroben- zoiióksy.Szczególnym przypadkiem R2, R3, R4 i R5 ozna- czajaicych rodnik hydroksyalkilawy jest rodnik o 1—3 atomach wegla, np. hydroksymetylowy. iSzczególnym przypadkiem R2, R3, R4 i R5 ozna¬ czajacych grupe alkilosulfinylowa jest grupa o 1—3 aitomach wegla, np. metylosulifiinylowa. iW szczególnosci sposobem wedlug wynalazku wy¬ twarza sie grupy zwiazków o wzorze 1, w którym R1 jest H lub alkilem o 1—dO atomach wegla, R2 jest grupa OH iw pozycji 4, a R3, R4 i R5 sa je¬ dnakowe i oznaczaja atomy wodjoru lob R1 jest H, metylem lub etylem, R2 jest grupa OH w pozycji 4, - a' R3, R4 i R5 sa jednakowe i oznaczaja atomy wodoru lub R1 jest H, aJlkilem o 11^10 atomach wegla, alkenylem o 3—il'0 atomach wegla, chlorow- coailkenylem o 3—110 atomach wegla, cykloalkiiloal- kilem o 4—7~ atomach wegla ewentualnie podsta¬ wionym, fenylem, aryloalkilem o 7—1'0 atomach . wegla ewentualnie ^podstawionymi w pierscieniu, aroiloalkilem o 8—12 atomach wegla, ewentualnie podstawionym w pierscieniu, hydroksyalkilem o 2— —5 atomach wegla, dwualkiloaminoalkilem o 4—8 atomach wegla, karbamoiloalkilem o 2—8 atomach wegla, alkilokarbamoiloalkilem o 3—8 atomach wegla, dwualMlokarbamoiloalkilem o 4—8 atomach wegla lub ailkanoiloalkilem o 3—8 atomach wegla, R2 jest grupa OH w pozycji 4, R4 jest H, alkilem o 1—5 atomach wegla, chlorowcoalkilem o 1—5 ato¬ mach iwegla, OH -Oiufo alkiiloisulfiinylem w po'zycji 6, 7 lub 8, a R3 ii R5 sa jednakowe i oznaczaja atomy wodoru, lub R1 jest metylem, R2 jest grupa OH w pozycji 4, R4 jest H, alkilem o 1—5 atomach wegla, chlorowcoalkilem o 1—5 atomaich wegla, OH lub alkilosiulfinylem w pozycji 6, 7 lub 8, a R3 i R5 sa jednakowe i oznaczaja atomy wodoru lub R1 jest metylem, R2 jest grupa OH w pozycji 4, R4 jest F, Cl, OH lub metyilosulfinylem w pozycji 6, lub F lub Cl /w pozycji 7 lub 8, a R3 i R5 sa jednakowe i ozna¬ czaja aftomy (wodoru.Konkretne zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku opisano w przytoczonych dalej przykla¬ dach, a sposród nich jako korzystne wymienia sie zwiazki o wzorze &, w którym R1 oznacza metyl, R2 oznacza grupe OH w pozycji 4, R4 oznacza Cl lub metylosulfanyl w pozycji 6, a R3 i R5 sa jedna- koiwe i oznaczaja atomy wodoru, oraz sole tych zwiazków.Odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami sa np. chlorowodo¬ rek, bromowodorek, fosforan lub siarczan, cytry- oian, octan, maleinian lub szczawian.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantenu o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1, R2, R3, R4 i R5 maja znaczenia podane wy¬ zej przy definiowaniu tego wzoru, polega na tym, 40 ze zastepuje sie wodorem czesc alkilowa w rod¬ niku alkoksy zwiazku o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R6 ma znaczenie wyzej podane dla R1, a spo¬ sród symboli R7, R8, R9 i R10 co najmniej jeden oznacza rodnik alkoksy o 1—6 atomach wegla, a po- 45 zastale maja znaczenia podane wyzej dla R2, R3, R4 i R5, a nastepnie otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.Reakcje mozna prowadzic przy uzyciu kwasu, np.HBir w kwasie octowym i ogrzewaniu pod chljodoi- 50 ca zwrotna lub 48% wag./obj. wodnego HBr przy ogrzewaniu poct chlodnica zwrotna, albo trójbrom- kiem boru w rozpuszczalniku, np. w chlorku mety¬ lenu, chlorowodorkiem pirydyny, np. ogrzewajac w 2iOO°C, tioetanolanem sodu lub tiofenolanem sodu, np. 55 przez ogrzewanie w rozpuszczalniku takim jak dwu- metylofformamid w 100—li50°C w atmosferze argonu, albo jodkiem litu.Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku sa nowe. Otrzymuje sie je ze znanych 60 zwiazków jak to opisano w przytoczonych przykla¬ dach V(I-hXVIII.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja u zwierzat cieplokrwistych dzia¬ lanie przeciwbólowe. Wykazano to stosujac stan- 65 dartowe testy do wykrywania czynnosci przeciwbó^5 97223 6 lawej, np. test skrecania sie myszy (Collier i wsp., Brit, J. Pharmac. Chemother. 1068, 32, 295; Whittle, Brit., J. Pharmac. Chemother., 1964, 22, 246 oraz test sciskania ogona myszy Bianchi i Franceschini, Brit. J. Pharmac. Chemother., 1954, 9, 280). Testy przeprowadza sie nastepujaco: Test sciskania ogona. 10 Samicom myszy, waza¬ cym ok. 20 g kazda, wstrzykuje sie podskórnie ba¬ dany zwiazek. I*o uplywie 20 minut myszy umiesz¬ cza sie na plastykowym kregu o srednicy 30 cm i zaklada na ogon sciskacz arteryjny w odleglosci 1 cm od nasady. Jezeli w ciagu 10 sekund miysz nie zareaguje na bolesny bodziec sciskacza, wynik znie- ¦czulenia jest dodatni. W ten sposób 50% usmierza¬ nia odplowiada 5 myszom na 10 wykazujacym nega¬ tywna reakcje na sciskacz.Test skrecania. Wywoluje sie bodziec -bólowy przez wstrzykniecie 0,25% obj. wodnego roztworu kwasiu octowego lub 0,03% wag. wodnego roztworu acetylocholiny do otrzewnej samicy myszy. Typo¬ wa reakcja jest skurcz brzuszny w polaczeniu z roz¬ ciagnieciem ciala.¦' Metoda kwasu octowego. Z 12 dwudziestogramo- wych samic 6 myszy otrzymuje dootrzewnie lub per os zwiazek badany a pozostale 6 stanowi grupe kontrolna. Po 20 minutach wszystkim 12 myszom wstrzykuje sie 0,4 ml roztworu kwasu i umieszcza w. plastykowym pojemniku o 12 przegródkach. W ciagu 15 min. zapisuje sie liczbe skrecen kazdej myszy rozpoczynajac w 3 minuty po wstrzyknieciu.Porównuje sie calkowita liczbe skretów w grupie badanej i kontrolnej. Wynik obliczony wedlug wzo¬ ru: grupa kontrolna im= —— X ioo grupa badana oznacza % usmierzenia.Metoda acetylocholinowa. Z 12 n*yszy 20-gramo- wych 0 otrzymuje podskórnie lub per os zwiazek badany a pozostale 6 stanowi grupe kontrolna. Po minutach wszystkim wstrzykuje sie dootrzewnie 0,2 ml roztworu acetylocholiny i umieszcza na pla¬ stykowej platformie o srednicy 38 cm. Myszy, któ¬ re nie skrecaja sie w ciagu minuty bezposrednio po injekcji uznane sa za znieczulone. Wyniki wy¬ raza sie jako % usmierzenia wedlug wzoru: Liczba zwierzat badanych skrecajacych sie Liczba zwierzat kontrolnych skrecajacych sie Przecietnie 95% zwierzat kontrolnych reaguje na bodziec acetocholiny.Wszystkie zwiazki wymienione przykladowo w tym opisie wykazuja czynnosc w co najmniej je¬ dnym z wymienionych testów w dawce do 100 mg wolnej zasady na kg zwierzecia. I tak, np. 6-chloro- -4-hydroksy-l'-metyloksanteno- 9-spiro-4'npiperydy- na podawana myszom doustnie wykazuje LD50 po¬ wyzej 200 mg/kg, a przy podawaniu podskórnym LD50 wynosi powyzej 25 mg/kg, a dla 8-fluoro-l'-hy- droksy4£santeno-9^spiro-4'-piperydyny podawanej podskórnie LD50 wynosi 20 mg/kg.Sposród zwiazków o wzorze 1, wytwarzanych spo- sojbem wedlug wynalazku mozna wyodrebnic co najmniej 3 grupy: 1) Zwiazki, dla których R1 oznacza atom wodoru, grupe metylowa iuib etylowa, K2 oznacza«rupe hydro- ksy w pozycji 4, a R3, R* i5R5 oznaczaja atomy wodojru, stanowia narkotyczne srodki znaeczulajace » typu morfbliiny, o aktywnosci posredniej miedzy ko- deina imorfolina. r 2) Zwiazki, dla których R* ma znaczenie inne niz atom wodoru grupa metylowa lub etylowa, R2 ozna¬ cza grupe hydroksy w pozycji 4, a R3, R* \ R5 ozna* czaja atoimy wodoru, sa czescLolwo antegonisftyczny- io mi srodkami znieczuiladacym-i, to znaczy typu pen- tazocyny, które czesciofwo antagonizuja efekt;motr- foliny. '¦¦ . 3) Zwiazki, dla których R* oznacza okom wodo¬ ru lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe hydro- ksy w pozycji 4, R4 o^naczsi: atom chlorowca, grot pe alkilowa, chlorawcoalfcifoowa, hydroksy luibalkd- losulifinyla w pozycji 6, 7, luib 8; a RM R*oanaczaja atomy wodoru, wykazuja mieszane dzialanie prze- oiiwibóloWDiuspokajajace. '¦¦¦,- Nowe zwiazki otrzymywane sposobem! wedlug^ nalazku moga byc stosowane jiako srodki farmaceu¬ tyczne zawierajace jako skladnik czynny pochodna ksantenu oraz nietoksyczny, dopuszczalny farma¬ ceutycznie rozcienczalnik lub nosnik.Srodek farmaceutyczny moze byc w postaci od¬ powiedniej do podawania ustnego, dbodibytniczego lub do wstrzykiwan i dla tych celów, moze byc przygotowany w formie, np. tabletek, ka]psulSk,~^wio- dnych lub oleistych roztworów, lub zawiesin, emai*- sji, sterylnych wstirzykiwalnych wodnych lub olei¬ stych roztworów Hub zawiesin, proszków lub czop¬ ków.^ ._ ;.r '¦ Srodek farmaceutyczny moze /takzer zawierac, oprócz pochodnej ksantenu, jeden lub wiecej .*zna- nych srodków przeciwbólowych, np. aspiryne, pa- racetaniol, fenacetyne, kodeine,ypetydyne i rmorfine, srodki przeciwzapalne, np. maproksen, indometacy- na i ibuprofen, srodki neuroleptyczne, jak chloro- promazyna, procMoroperazyna, trójfiluoperafcyna i 40 haloperidol, oraz. inne srodki uspokajajace, jak chlorodiazepofcsyd, fenobarbiton i amylobarbiton, Korzystnym srodkiem farmaceutycznym zawiera¬ jacym zwiazek wytworzony sposobem wedlug wy¬ nalazku jest taka jego postac, która nadaje sie do 45 podawania doustnego w okreslonych dawkach np. tabitetki kub kapsulki zawierajace 1^200 mg zwiaz¬ ku czynnego, lub odpowiednia do podawania dozyli nego, domiesniowego lub podskórnego, np. sterylny roztwór wodny zawierajacy 1—'50 mg skladnika 50 czynnego. Taki srodek farmaceutyczny moze byc podawany czlowiekowi leczniczo lub przeciwbólowe w ilosci '30—300 mg zwiazku aktywnego przy poda¬ waniu doustnym, 30—150 mg zwiazku czynnego przy wstrzykiwaniu domiesniowo lub podskórnie, 55 15—75 mg zwiajzku czynnego dozylnie, prz^ czyni srodek moze byc podawany 2—3 razyfdziennie: - Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady,-w których temperature podano w.stopniach Celsjusza, a skrót t.t. oznacza temperature topnienia.-W przy- 60 kladach I—V zilustrowano wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, a w pozostalych VI—XVIII — wytwa¬ rzanie zwiazków wyjsciowych lub wytwarzanie pro¬ duktów posrednich, z których otrzymuje sie te zwiazki wyjsciowe. 65 Przyklad I. 1,0 g chlorowodorku l'-metylo-4-97223 8 -metoksyksanteno-9^iio-4'-pdperydyny rozpusz¬ czono w 10 ml 45*/o wag.) obj. bromowodoru w kwasie o/rtówym lodowatym, przez dwie godziny utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, nastepnie dodano nadmiar kwasnego weglanu sodu, rozcienczono woda i ekstrahowano chloroformem.Ekstrakt chloroformowy przemyto woda, wysuszo¬ no MgS04 i odjparowano do sucha. Pozostalosc prze- krysftalizowano z mieszaniny toluen-ibenzyna, otrzy- mujajc l/Hmetyio-4-nydTXlosykisariite(no -9-spiro-4'-pi- perydyne o t.t. 171—173°.Przyklad II. Wychodzac z odpowiedniej po¬ chodnej metoksyksantenu, zamiast, jak w przykla¬ dzie I, z l'-metylo^-metoksykslainteno-9-siplro-4'-pi- perydyny, odmetylowanae przeprowadzano jednym z wariantów A—F, z których wariant A przedstawio¬ no w przykladzie I, a pozostale warianty B—F opisano dalej.Otrzymano zwiazkii o wzorze ogólnym 4 zesta¬ wione w taMlcy 1. metylowego w chlorku metylenu w —5°. Po doj¬ sciu mieszaniny do temperatury pokojowej kon¬ tynuuje sie mieszanie przez 2 godziny. Nastepnie dodaje sie nasyconego roztworu kwasnego wegla¬ nu sodu, warstwe chlorku metylenu oddziela, przemywa woda, suszy i zadaje nadmiarem ete¬ rowego roztworu chlorowodoru. Wytracony chlo¬ rowodorek poddaje sie przekrystalizowaniu.C. Eter metylowy przez 30 minut utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w 48% wod¬ nym roztworze kwasu bromowodorowego, nastep¬ nie dodaje sie octan etylu i nasycony kwasny we¬ glan sodu, oddziela sie warstwe organiczna, która suszy sie i odparowuje a otrzymany produkt pod¬ daje krystalizacji.D. Eter metylowy ogrzewa sie w ciagu godziny z chlorowodorkiem pirydyny w 200° pod azotem.Po ochlodzeniu mieszaniny dodaje sie wody oraz nadmiaru nasyconego kwasnego weglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa Tablica I R1 1 1 H -CH*CH8 -{CH^H, 1 -CH*CH = CH2 wzór 5 wzór 6 -CH*CH = 0(CH8)2 -CHjCHtfOH,), CXCHf)8 (CHjCVCH8)=CH2 -chkch8ch,ch8 -GH(CH8)2 -CH*CH8)CH2OH | (CHj^Cfl^ -C»H5 -CH8 Ra 2 -w H H H H ¦ H H H H ¦ ¦H ' H H H H H H OH R3 3 OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH 1 OH OH H IWa- iriant 4 A C B B B B B D D F D [ D F D D D Sól HOl wolna zasada HCl HOl HCl HCl HCl szczawian HCl octan szczawian szczawian HCl szczawian szczawian HCl wolna zasada t. t. 6 300 164^166 <+) 150 rozklad 226-^227 <+) <+) 200. rozklad 203—205 173—176 200 rozklad 165 rozklad 152 rozklad 195 rozklad 250 222—224 220—230 Rozpuszczalnik 7 etanol-eter 1 eter-ligroina etanol-eter etanol-eter metanol-octan etylu metanol-eter 1 octan etylu-liigroina metanol-eter l metanol-octan etylu metanol-eter (metanol-eter metanol-octan etylu metanol-eter octan etyknligroina (+) Budowe oznaczono na podstawie spektro¬ skopii masowej Ri * •—CH^CHfCH8 wzór 6 -CH2CH = = CXCH8)2 M+ 309 355 355 m/e 99 125 125 Warianty postepowania: A. Jak opisano w przykladzie I B. Nadmliar trójbromku boru w chlorku mety¬ lenu wkrapla sie do mieszanego roztworu eteru 50 sie woda, suszy, odparowuje i otrzymany produkt poddaje krystalizacji.E. Mieszanine eteru metylowego z nadmiarem tioetanolu sodu ogrzewa sie przez 4 godziny w dwumetyloformamidzie w 100° i w atmosferze ar- 55 gonu. Do ochlodzonej mieszaniny dodaje sie wo¬ dy, zakwasza 3N kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Warstwe wodna zadaje sie nadmiarem na¬ syconego roztworu kwasnego weglanu sodu i eks¬ trahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie, 60 suszy, odparowuje i otrzymany produkt poddaje krystalizacji.F. Mieszanine eteru metylowego z nadmiarem tiofenolanu sodowego ogrzewa sie przez godzine w dwumetyiloformamidzie w 140° i w atmosferze 65 azotu. Produkt wyodreibnlia sie jak w wariancie E.97223 Przyklad III. Mieszanine 1,3 g kwasnego szczawianu - lVpropyn-2-ylo/-4- -9-spiro-4'-piperydyny z chlorowodoririem pirydy¬ ny, otrzymanym z 9 ml pirydyny i 10 ml stezo¬ nego kwasu solnego, ogrzewano przez 10 minut w 200°. Po ochlodzeniu dodano 20 ml wody, zalkali- zowano rozcienczonym weglanem sodu i ekstraho¬ wano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto woda, wysuszono MgS04 i odparowano do sucha. Stala pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu naftowy (o t. wrz. 80^1(00°), otrzymujac etylu-eter naftowy (o t. wrz. 80—100°), otrzymujac -spiro-4'-piperydyn o t.t. 153—155°.Przyklad IV. Wychodzac z odpowiedniej po¬ chodnej metoksyksantenu i postepujac wedlug je¬ dnego z wariantów B, C lub E opisanych w przykladzie II, otrzymano zwiazki o wzorze ogól¬ nym 7 zestawione w tablicy II. • (+) Niekrystaliczne szkliwa — budowe potwierdzo¬ no na podstawie mikroanalizy i spektrometrii ma¬ sowej): R1 wzór 5 wzór 6 -CH^CHOHCHj M+ 355 309 359 # M/e 111 125 115 Przyklad V. Wychodzac z odpowiednich po¬ chodnych metoksyksantenu i postepujac wedlug je¬ dnego z wariantów opisanych w przykladzie II, otrzymano zwiazki o wzorze 8 zestawione w ta¬ blicy III.Tablica" II R1 | 1 wzór 5 -CH, -CH, wzór 6 -CH, -CHjCHCOH^H, -CH, -CH, | "CH, 1 "CH, ~'CH, "CH, -i(CH,)/H -CH,CH(OH)CHs Ra 2 H H H H H H H Cl H H H H H H R3 3 7—Cl 6—Cl 6—CH 7—Cl 7—CF, 7—Cl 6—SCH, H 6—F 7—F 8—F 7—Cl H H Wa¬ riant 4 B C C B C B B C B C C C B B Sól HJC1 H20 HCl 1/4 H/) HO 3/4 H^O HCl 1/2 H^O HCl 1/2 H20 HCl Hd HCl HCl 1/2 H20 HCl 1/2 H20 HCl HO HO HCl H^O t.t. <°C) 6 <+) 265^267 283—284 <+) 188 (+) 276-^277 268—272 259^260 rozklad 242^244 181^184 rozklad 248 248 199--201 Rozpuszczalnik do krystalizacji 7 etanol-eter etanol-eter octan etylu etanol-eter octan-etylu-eter etanol-eter % | , octan etylu [ izopropanol-eter octan etylu octan etylu etanol-eter | Tablica III 1 R1 -CH,C = CH -CHjCONHCH, -CH2CONi(CH,)2 "CH, -CH, -CH, -CH, CHjCHjCOCeH, -CH, -CH, -CH, R2 H H H 6-CH,SO 8-CH, 8-C1 6-SC2H5 H • 6-SOC2H5 6-SCHi(CH,)2 6-SOCH(CH,)2 1 Wa¬ riant D D D D C C C A C B B Sól HO HCl • H20 HCl • H*0 HCl • V2 H*0 HO • 1/2 H,0 HCl • 1/2 HjO HO HO • 1/2 H20 HCl HO • 3/4 HgO HO -2H& t.t. 246—247 168 1I84-H186 282-H283 298—300 rozklad 297^300 rozklad 222 215—ail7 rozklad 287 rozklad 232 270 rozklad Rozpuszczalnik do rekrystalizacji etanol-eter octan etylu octan etylu etanol-eter etanol-eter izopropanol-eter etanol-eter etanol-eter etanol-eter etanol-eter etanol-eter |97223 li Stosowane w przykladach I—IV zwiazki wyjscio¬ we otrzymnano w sposób .opisany nizej w przykla¬ dach VI—XVIII. Podobnie mozna otrzymac zwiazki wyjsciowe stosowane w przykladzie V.Przyklad VI. Roztwór 9,1 g ksantenu w 75 mi dwumetylosnlfotlenkiu wkroplono w ciagu 20 minut,, w temperaturze pokojowej, do roztworu soli sodowej dwumetylosulfotlenku (otrzymanego w zwykly sposób z 8 g 60% zawiesiny wodorku sodu w oleju i 1O0 ml dwumetylosulfotlenku) mieszane¬ go w atmosferze ,azotu. Krwistoczerwony/ roztwór mieszano przez dalsze 30 minut, schlodzono do 0° i wkroplono w ciagu 15 minut roztwór 9,6 g N^me- tylodwu-/2ncjilproetylo/aminy w 20 ml dwumetylo- suifotiLe-nku, lutrzymujac temperature ponizej 20°.Do odbarwionej juz mieszaniny dodano 500 ml wody i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Polaczone ekstrakty eterowe wysuszono MgS04, odparowano do sucha i 12,2 g gumowatej pozostalosci chromato¬ grafowano na zasadowym tlenku glinu (III aktyw¬ nosc Broickmanna) wymywajac mieszanina chloro¬ formu i benzyny lekkiej o t.wrz. 60—80°, przy rosnacym stezeniu chloroformu. Wymywanie 5% chloroformem w benzynie lekkiej \ daje po odpa¬ rowaniu gume, która po rozpuszczeniu w eterze za¬ dano eterowym roztworem chlorowodoru. Produkt przekrystalizowano z mieszaniny etanol-eter, otrzy¬ mujac chlorowodorek y-metyloksanteno^-spiro-^-c piperydyny o t.t. 220^222°.Przyklad VII. Mieszanine 50 mg 1'nmetyio- -kisaniteino-9-spiro-4/HpiperydynOinu-2, 25 mg wodor¬ ku litowoglinowego i 15 ml suchego tetrahydrofiu- ranu utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrot¬ na przez 3 godziny. Nastepnie dodano rozcienczone¬ go roztworu wodorotlenku sodu i przesaczono przez ziemie okrzemkowa. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, dc wodna pozostalosc ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy wysuszono MgS04 i zadano eterowym roztworem chlorowodo¬ ru. Osad przekrystalizowano z mieszaniny etanol- -eter, otrzymujac l'-metyloksanteno-9-spiro-4'^pi- perydyne jako chlorowodorek o t.t. 220—222°. l'-Metyloksanteno-9-spiro-4'-piperydynon-2', uzy¬ ty jako substrat, otrzymano jak nastepuje: Roztwór 18,2 g ksantenu w 150 ml dwumetylo¬ sulfotlenku wkrioplono w ciagu 20 minut do roz¬ tworu 12 g 60% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym w 150 ml dwumetylosulfotlenku, w temperaturze pokojowej, mieszajac, w atmosferze azotu. Krwistoczerwony roztwór mieszano przez dalsze 30 minut, ochlodzono do 10° i wkroplono 21,3 g eteru 2-chIoroetylowinylowego w ciagu 30 minut. Do odbarwionego juz roztworu dodano 750 ml wody i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Polaczone ekstrakty eterowe suszono MgS04 i.odparowano do sucha. Pozostale 28,0 g 9,9-bis/27-winyloksyetylo/ yksantenu rozpuszczono w 150 ml acetonu i dodano nadmiar odczynnika Jonesa (kwas chromowy w acetonie) w temperaturze 10°. Nastepnie dodano metanolu i odparowano rozpuszczalnik. Do pozosta¬ losci dodano wody i ekstrahowano trzykrotnie oc¬ tanem etylu. Polaczone ekstrakty przemyto nasy¬ conym roztworem 'kwasnego weglanu sodu i woda, wysuszono MgS04 i odparowano do sucha. Stala pozostalosc przekrystalizowano z etanolu, otrzymu- 12 jac (ksianteno-9-S;piro-4/-tetrahydropiranonr2' o t.t. 156—il69£. • ¦¦?¦¦¦ - , .. ,.- \:,t Mieszanine 0,5 g ksanteno-9-spiro-4'-tetrahydro- piranonu-2' i 5 ml mietyloatminy ogrzewano 4 godz. do 250°.-.w stalowej bomibie. 0,52 g gumowatej po¬ zostalosci chromatografowano na silikazelu wymyr waijac mieszanina cbOorctfannu w benzynie lekkiej o twrz. 60^80°, przy wzrastajacej zawartosci chlo¬ roformu. Eluowanie 25% chloroformenj w benzynie lekkiej dalo po odparowaniu^ rc-zpuszczaLnika stala pozostalosc, kt^ra • przekrystalizoiwano z etanolu, otrzymujac l% non-2' o t.t. 158^159?. \ « Przyklad VIII, Mieszanine 0,21 g 9,Nwu- metanosul^onyloksyetyloksantenu i 0,36, g fenety- loaminy przez 20 godzin ogrzewano pod azotem, na lazni wodnej. Dodano eteru,, odsaczono nieTozpusz^ czalna pozostalosc, a przesacz zadano eterowym roz-r tworem chlorowodoru. Osad odsaczono, przemytp woda i krystalizowano z etanolu z eterem otrzymu¬ jac chlorowodorek l'-fenetyIoksanteno-9-spiro-4'-pi- perydyny o t.t. 275° (izx rozkladem). 9J9-Dwu/2/-metanosulfonyloksyetylo/ksanten, uzy- ty jako substrat, mozna otrzymac nastepujaco: Mieszanine 57 g 9,9Hbis/2'-winyloksyetylo/ksante- nu, 400 ml wody i 15 ml stezonego kwasu solnego ogrzewano przez^ 5 godzin na lazni wodnej, energicz¬ nie mieszajac. Ochlodzona mieszanine ekstrahowa¬ no trzykrotnie eterem a polaczone ekstrakty etero- we wysuszono MgS04 i odparowano. Stala pozosta¬ losc przekrystalizowano z mieszaniny chloroformu i benzyny lekkiej o t.wrz. 6(K-80o, otrzymujac 9,9- -bis/2-hydroksyetylo/ksantenui o t.t; il44-~*145°. 588 mg chlorku metanosulfonowego wkroplono w ciagu 5 minut w 5° do mieszanego roztworu 0,54 g 9,9-bfls/2'- -hydroksyetylo/ksantenu W 5 ml suchej pirydyny.Mieszanine reakcyjna pozostawiono w tempera¬ turze pokojowej na 20 godzin, potem wylano do mieszaniny 20 ml 3N kwasu solnego i 10 g lodu 40 i!Iekstrahoiwano ofetanem etyIn. Ekstrakt przemyto 3N kwasem solnym i woda, suszono MgSC4 i od¬ parowano do suicha. Stala pozostalosc przekrysta¬ lizowano z mieszaniny acetonu i benzyny lekkiej otrzymujac 9,9-ibis/2'^metanosulfonyloksyetylo/ksan- 45 ten o t.t. 121—ll\22°.Przyklad IX. Postepowano jak w przykla¬ dzie VI, lecz wychodzac, zamiast z ksantenu, z jego pochodnej odpowiednio podstawionej, otrzymujac zwiazek o wzorze 9, okreslony w tablicy IV. 50 Tablica IV R1 1 CH8 R2 3^0CHS Sód maleinian t.t. 141—143 Przyklad X.* Mieszanine 4,7 g 4-metoksy-9,9- 60 -dwtu/2'-metanosulfonyiloksyetylo/ksanteinu i 15 ml 33°/o wag./olbj. roztworu etyloaminy w etanolu ogrzewano przez 3 godziny w rurze Cariusa w 150°.Do ochlodzonej mieszaniny dodano wody i odparo¬ wano metanol. Mieszanine ekstrahowano eterem, 65 ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem97223 13 weglanu potasu i woda, wysuszono MgS04 i zada¬ no eterowym roztworem chlorowodoru. Gumowata pozostalosc krystalizowano z etamolu z eterem, otrzy¬ mujac chlorowodorek l'-metylo-4Hmetokisyksanteno- -9-spiiro-4'-pi]perydyny o t.t. 222—224°.Postepowano jak wyzej, stosujac równowazne ilosci odpowiedniego ksantenu i aminy jako suhstra- tów. Otrzymano zwiazki o wzorze 10, zestawione w tablicy V. 14 Mieszanine ochlodzono, wlano do wody i ekstra¬ howano chloroformem. Ekstrakt chloroformowy przemyto woda, wysuszono MgS04 i odparowano a gumowarta pozostalosc rozpuszczono w izopropa- nolu i zadano eterowym roztworem chlorowodoru.Pozostalosc krystalizowano z izopropanoili; z ete¬ rem, otrzymujac chlorowodorek l'-/3-metylobut-2- -etylo / -4-metoksyksanteno-9-spiro-4'-pijperydyny, t.t. 247—249°. 1 R1 1 1 —i(CH2)2CH3 C-H^Cri ^= OH2 wzór 5 -CH^CH(CH3)2 -CH*CHaOH -QCH3)3 -CH*C = CH -CHi(CH3)C = CH2 -CH(CHg)CH^CHg -CHj(CHs)2 v -CH(CHgjCH2OH -CHzCH(OH)CH8 i(X)-CH2CH2C6H5 i(X)-C6H5 R2 2 OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg OCHg Tablica V Sól 3 HCl HCl HCl HCl szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian HCl wolna zasada szczawian t.t. (°C) 4 254—256 212—214 2.28—230 215—217 li90—192 235 rozklad 226—228 222—226 212 rozklad 228 rozklad 205 rozklad 200 rozklad 241—242 142^144 ... 192 rozklad Rozpuszczalnik etanol-eter etanol-eter etanol-eter octan etylu-metanol octan, etylu-metanol octan etylu-metanol octan etylu-metanol octan etylu-metanol octan etylu-metanol metanol-eter metanol-eter metanol-eter octan etylu-metanol — metanol-eter Zwiazki oznaczone (X) otrzymano przez ogrze¬ wanie reagentów w ksylenie pnzez 0,5—3 godziny w temperaturze wrzenia i pod chlodnica zwrot¬ na.Uzyty jako sufostrat 4-metoksy-9,9-dwu/2'-meta- nosultfonyloksyietyio/ksanten mozna otrzymac z 4- -tfnetoksyksantenu powtarzajac druga czesc przy¬ kladu VII, oraz druga i trzecia czesc przykladu VIII, otrzymujac odpowiednio: 4Hmetoksy-9,£-fois- -/^'-wmyloJksyetylo/ksanten o t.t. 138°, 4-metoksy- -9,9-ibis-/2'-hydroksyetylo/ksanten o t.t. 140^142° i 4-metok!sy-9j9-ibiiJs-/2^metanosiulfenyloksyetylo/ /ksanten o t.t. Ii52^154°.Przyklad XI. Roztwór 3,0 g chlorowodorku l'-ibenzylo -4-metoksyksanteno -9HSipiro-4'-piperydy- ny w 100 ml absolutnego etanolu uwodorniono, stosujac katalizator 5% palladu ma weglu, pod cisnieniem 4 atm. i w 50°. Po odsaczeniu katali¬ zatora rozpuszczalnik odparowano a pozostalosc krystalizowano z etanolu z eterem, otrzymujac 4- ^metoksy^ksanteno-9-spiro-4'-piperydyne o t.t. 214—2)16°.Przyklad XII. Mieszanine 2,0 g 4-metoksy- k®anteno-9-spiro-4/^piperydyny, 1,15 g l-bromo-3- -metylolbutenu-2 i 0,59 g kwasnego weglanu sodu w 20 ml dwiumetyloformamidu przez 4 godziny utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna.Przyklad XIII. Postepowano jak w przykla- dzie VI, stosujac zamiast ksantenu równowazna ilosc odpowiednio podstawionego ksantenu i otrzy¬ mano zwiazki o wzorze ogólnym 11 zestawione w tablicy VI. 40 50 55 60 ....R2 4—OCHg 4—OCHg 4—OCHg 4—OCH3 4—OCHg 4—OCH3 4—OCHg 4—OCHg Tabl R3 6—OCHg 6—Cl 7-CF, 6—SCH3 2—Cl 6—F 7—F 8—F ica VI Sól HCl H20 HCl 2H*0 HCl HCl HCl HCl H20 HCl V4H20 HCl 1/4 HzO t.t. (°C) 138^139 L54^15t 259—296 112—113 265^268 114^117 252—255 195—200 (+) (+) Rekrystalizowaino ,z izopropanolu z eterem.Przyklad XIV. Postepowano jak w przykla¬ dzie X, wychodzac z odpowiedniego dwumetanosul- fonianu i odpowiedniej aminy jako substratów, otrzymujac zwiazki o wzorze 12 podane w tablicy VII.15 97223 Tablica VII 16 1 R1 wzór 6 wzór 5 —CHS R2 OCH, OCH, OCH, R3 Cl Cl Cl Sól HOl HCl HO t.t. <°C) 245-H248 274^277 248—252 Rozpuszczalnik do krystalizacji etanol-eter etanol-eter izqpropanol-eter | 2- / chloro-9,9-dwu- / 2Hmetanosulfonyiloksyetylo/- -5^metoksyksariten, uzyty jako substancja wyjscio¬ wa, mozna otrzymac nastepujaco: Postepuje sie jak w drugiej czesci przykladu VII, stosujac zamiast ksanteniu 2-chloro-5Hmetoksyksan- ten. Nastepnie postepuje sie jak iw drugiej i trzeciej czesci przykladu VIII, stosujac bis-winyiloksyetylowa, pochodna wymienionego wyzej zwiajzteu wyjsciowego.Otrzymano w ten sposób 9,0-bis-i/2-hydroksyetylo/- -2HcMoro-5-metoksyksanten o t.t. 192—'196° po prze- krystalizowaniu z toluenu i 2-chloro-9,9-dwu/2- -aiietajnoBulfonyloksyetylo/-5-metokByk®anten o t.t. 165—167° po przekrystalizowaniu z mieszaniny tolu¬ en-eter naftowy (temperatura wrzenia 60—80°)..Przyklad XV. Mieszanine 9,5 g kwasu 2,5- -dwuchloroibenzoesowego, 7,4 g 2-metoksyfenolu i 1,0 g brazu miedziowego dodano do roztworu me¬ tanolami (sodowego przygotowanego z 2,53 g sodu i 50 ml metanolu. Nadmiar metanolu odpairowano, a do pozostalosci dodano 50 ml l,2^wucMoroibenzenu i utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna i przy mieszaniu przez 2,5 godziny. Po ochlodzeniu mieszanine zakwaszono 3N kwasem solnym, odsa¬ czono braz miedziowy i ekstrahowano chlorofor¬ mem. Warstwe organiczna oddzielono i ekstrahowa¬ no, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, nastepnie ekstrakt weglanowy zakwaszono, wytra¬ cony osad odsaczono i rozpuszczono w, toluenie.Roztwór toluenowy zadano weglem, przesaczono i odparowano. Pozostalosc przekrystalrzowano z tolu¬ enu z eterem matftowym o t.wrz. 60—80°, otrzymu¬ jac kwas ¦ 5-chloro-2-/2/metoksyfenoksy/benzoesowy o t.t. 115—1(1(8°.Postepowano jak wyzej, stosujac równowazna ilosc kwasu 2-chlorobeinzoesowego zamiast kwasu 2,5-dwuchlorobenizoesowego i odpowiednio podsta¬ wionego fenolu zamiast 2-metoksyfenolu, w obec¬ nosci brazu miedziowego, ewentualnie z dodatkiem 40 45 50 jodku miedziawego jako katalizatora. Otrzymano zwiazki o wzorze 13 zestawione w tablicy VIII.Przyklad XVI. Mieszanine 15 g kwasu 5-chlo- ro^2-/2/-metoksyfenoksy/-benzoesowego i 75 g kwa¬ su polifosforowego ogrzewano 3 godzimy na lazni wodnej. Mieszanine wylano do WN wodorotlenku amonu, osad odsaczono, wysuszono i pnzekrystalizo- wano z toluenu, otrzymujac 3-chloro-5-metoksy- ksanten o ,U. 201^202°.Postepowano jak wyzej, stosujac odpowiedni pod¬ stawiony kwas benzoesowy i otrzymano zwiaaki o wzorze 14, podane w tablifcy IX.R1 [2—ci 2^CF, 1—F 2—Cl 2—Cl 3—F Tablica • R* H H H H 3^C1 H Rs ^0CH, 6-OCH, -^OCH, 4—OCH, H O1—OCH, IX t.t. 194^195 <+) 219-H2^0 209—210 174^175 178 Rozpusz¬ czalnik do krystalizacji toluen metanol toluen [ metanol toluen iaopropanol (+) Zwiazek scharakteryzowano na podstawie wi¬ dma w podczerwieni.Przyklad XVII. 38 ml 1 m roztworu komplek¬ su botran-Jtetrahydrotfuranu w tetrahydrotfuirainie do¬ dano powoli do roztworu 15 g 3-chloro-5-metoksy- ksantenu w 200 md tetrahydrofluranu i przez 2 go¬ dziny utrzymywano we wrsenhi pod chlodnica zwrotna. Nastepnie ochlodzono do temperatury po¬ kojowej wylano do wody, wytrajcony osad odsa¬ czono, wysuszono i prze^rystalizowano z metanolu.Otrzymano 3-chloro-5-metoksyksanten o t.t. 106— —108°.Tablica VIII Ri H.H iH 4—Cl H H R2 2-^OCH, 2-hOCH, 2-hOCH, 2-hOCH, iH 2-^OCH, R' 4^a —CF, 6—F H - 4r-Cl 4—P R4 H H •H H —Cl H t.t. <°C) <+) 115—(L16 147-^150 161^163 156—158 <+) Rozpuszczalnik do krystalizacji metanol-woda metanol-woda octan etylu-Mgroina toluen toluen ftzopropanol | (+)Zwiazek scharakteryzowano na podstawie widma w podczerwieni.&72BS tr Po^^\xmr4^nWy^^^^:i(v:sto^iaCv'Odpo^i#dndo ksaAtoo*,A c&tfwspapKi; z^jaz^.o wzorze :15 jaodlane w tablicyX. .tf*:ot ;,i:L ::*-;:; fi:.' '..,.,, ,.,„...,, TapUc^a .X. ; ,, 1S Ri 2—Cl 2^CFS V—F 2—Cl 1 2—Cl 13—F 3^0CHS 2—F 3^SCH8 R2 H H H H 3—Cl H H H H R3 —OCH3 —OCHg —OCH3 4r-OCH3 H —OCHg —OCHs —OCH3 —OCH3 t.t (°C) 105^1 06 138—139 105^107 83— 84 <+) <+)¦ 135-H136 <++) (+) | Rozpusz¬ czalnik do rekry¬ stalizacji metanol metanol metanol metanol metanol izopropanol metaiiol- "wo metanol^ metanol (+) Zwiazek scharakteryzowany przez wiorrio w podczerwieni.(++) Zwiazek scharakteryzowany przez widmo ma¬ sowe. kwasu solna/go w : 0P,Po zakonczeniu dCkiawahia substratu roztwór, reakcyjny mieszano przez-dal¬ sze »IO^mit«ii'ut«^mu]ae t^mpetatttr^ 0°. Nastep¬ nie dbdttr*ormtw:zniteai'w 'cellu rozló&enfta nadmiaru kwasu azotawego i 25 ml 40*/o i(wag./olbj.) roztwo¬ ru kwasu fluaroborowego i mieszano przez dalsze minut w 5°. Osad odsaczono, przemyto zimnym etanolem i eterem a potem suszono na powietrzu, uzyskujac tetrafluoroboran 5Hmetoksy-2^ksantony- lodwuazoniowy, który stosowano bez dalszego oczyszczalnia. 11,6 g Tetrafluorofooranu 5-metoksy-2-ksantony- lodwuazoniowego ogrzewano w 200° przez 30 mi¬ nut, pozostalosc chromatografowano na zalu krze- lrf^miomkowym w chloroformie i po odparowaniu roz- i puEZlczalnfilka przekrystalizowano z metanolu, otrzy- "mujac 2Hfluoro-5-imetoksyksanton o t.t. 170^172°. "k PL PL PL