NO750341L - - Google Patents

Info

Publication number
NO750341L
NO750341L NO750341A NO750341A NO750341L NO 750341 L NO750341 L NO 750341L NO 750341 A NO750341 A NO 750341A NO 750341 A NO750341 A NO 750341A NO 750341 L NO750341 L NO 750341L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
carbon atoms
meanings
numbered
those
Prior art date
Application number
NO750341A
Other languages
English (en)
Inventor
R H B Galt
R J Pearce
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO750341L publication Critical patent/NO750341L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

" Analogifremgangsmåte for fremstilling av xantenderivater"

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av xantenderivater som har analgetiske egenskaper.
I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebragt analogifremgangsmåte for fremstilling av xantenderivater med formelen:
hvor b}~ betyr:
1. et hydrogenatom,
2. et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomer>
3. et alkenylradikal med 3 til 10 karbonatomer,
4. et halogenalkenylradikal med 3 til 6 karbonatomer,
5. et alkynylradikal med 3 til 6 karbonatomer,
6. et cykloalkylalkylradikal med 4 til 7 karbonatomer, eventuelt substituert i cykloalkyl-kjernen med et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer eller med ett eller to alkylradikaler inneholdende 1 til 3 karbonatomer, 7. et fenylradikal, 8. et arylalkylradikal med 7 til 10 karbonatomer, som eventuelt er substituert i aryl-kjernen med ett til tre halogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer, 9. et aroylalkylradikal med 8 til 12 karbonatomer, som eventuelt er substituert i aryl-kjernen med ett til tre halogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer,
10. et hydroksyalkylradikal med 2 til 5 karbonatomer,
11. et dialkylaminoalkylradikal med 4 til 8 karbonatomer,
12. et karbamoylalkylradikal med 2 til 8 karbonatomer,
13. et alkylkarbamoylalkylradikal med 3 til 8 karbonatomer, 14. et dialkylkarbamoylradikal med 4 til 8 karbonatomer, eller
15. et alkanoylalkylradikal med 3 til 8 karbonatomer,
2 3 4 5
R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr:
16. hydrogenatomer,
17. halogenatomer,
18. alkylradikaler med 1 til 5 karbonatomer,
19. halogenalkylradikaler med 1 til 5 karbonatomer,
20. alkoksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer,
21. alkyltioradikaler med 1 til 5 karbonatomer,
22. hydroksyradikaler,
23. tiolradikaler,
24. alkanoylaminoradikaler med 1 til 5 karbonatomer,
25. alkanoyloksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer,
26. aroyloksyradikaler med 7 til 10 karbonatomer, som eventuelt er substituert i aryl-kjernén med ett til tre halogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer,
27. arylalkenoyloksyradikaler med 9 til 12 karbonatomer,
28. hydroksyalkylradikaler med 1 til 5-karbonatomer,
29. alkylsulfinylradikaler med 1 til 5 karbonatomer,
eller
30. alkansulfbnyloksyradikaler med.1 til 5 karbonatomer,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Det skal forstås at når R1 er et alkenyl-, halogenalkenyl-eller alkynyl-radikal, så er den dobbelte eller tredobbelte binding som det inneholder, skilt fra nitrogen-atomet i spiropiperidin-ringen med minst ett karbonatom,og når R<1>er et hydroksyalkyl- eller dialkylaminoalkyl-radikal, så er oksygen- eller nitrogen-atomet som det inneholder, skilt fra nitrogenatomet i spiropiperidin-ringen med minst to karbonatomer.
Nummereringssystemet som blir anvendt i denne beskrivelse for å angi stillingen til en substituent på xanten-kjernen, er følgende:
Henvisning til en substitusjon i en spesiell stilling, betyr substitusjon i den nummererte stilling på xanten-kjernen,
så som angitt umiddelbart ovenfor.
En særskilt betydning for R når det er et alkylradikal,
er et slikt radikal med 1 til 8 karbonatomer, for eksempel et metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, i-butyl-, s-butyl-, t-butyl-, n-pentyl- eller n-heksyl-radikal.
En særskilt betydning for R<1>når det er et alkenylradikal, er et slikt radikal med 3 til 7 karbonatomer, for eksempel et allyl-, 2-metylprop-2-enyl- eller 3-metylbut-2-enyl-radikal.
En særskilt betydning for R<1>når det er et halogenalkenyl-radikal, er et slikt radikal med 3 eller 4 karbonatomer, for eksempel et 3-klorprop-2-enyl-radikal.
En særskilt betydning for R"<1>" når det er et alkynyl-radikal, er et slikt radikal med 3 eller 4 karbonatomer, for eksempel et propargyl-radikal.
En særskilt.betydning for R<1>når det er et cykloalkylalkyl-radikal, er et cyklopropylmetyl- eller cyklobutylmetyl-radikal.
En særskilt betydning for R"<*>" når det er et arylalkyl-radikal, er et benzyl- eller fenetyl-radikal.
En særskilt betydning for R når det er et aroylalkylradikal, er et 3-(4-fluorbenzoyl)propyl-radikal.
En særskilt betydning for R"<1>" når det er et hydroksyalkyl-radikal, er et 2-hydroksyetyl-, 2-hydroksypropyl- eller 2-hydroksy-1-metyletyl-radikal.
En særskilt betydning for R når det er et dialkylaminoalkyl-radikal, er et slikt radikal med 4 til 6 karbonatomer,
for eksempel et 2-dimetylaminoetyl-radikal.
En særskilt betydning for R<1>når det er et karbamoylalkylradikal, er et slikt radikal med 2 til 4 karbonatomer, for eksempel et karbamoylmetyl-radikal.
En særskilt betydning for R<1>når det er et alkyl-karbamo.ylalkyl-radikal, er et slikt radikal med 3 til 5 karbonatomer, for eksempel, et metylkarbamoylmetyl-radikal.
En særskilt betydning for R<1>når det er et dialkyl-karbamoylalkyl-radikal, er et slikt radikal med 4 til 6 karbonatomer, for eksempel et dimetylkarbamoylmetyl-radikal.
En særskilt, betydning for R"<*>" når det er et alkanoylalkylradikal, er et slikt radikal med 3 til 6 karbonatomer, for eksempel et acetylmetyl-radikal.
2 3 4 5
En særskilt betydning for R , R , R eller R når det er et halogenatom, er et fluor-, klor- eller brom-atom.
2 3 4 5
En særskilt betydning for R , R , R eller R når det er et alkyl-radikal, er et slikt radikal med 1 til 3 karbonatomer,
for eksempel et metyl-radikal.
2 3 4 5
En særskilt betydning for R , R , R eller R når det er et halogenalkyl-radikal, er et slikt radikal med 1 til 3 karbonatomer, for eksempel et.trifluormetyl-radikal.
En særskilt betydning for R 2 , R 3 , R 4 eller R 5 når det er et.alkoksyradikal, er et slikt radikal med 1 til 3 karbonatomer, for eksempel et metoksy-radikal.
2 3 4 5
En særskilt betydning for R , R , R eller R når det er et alkyltio-radikal, er et slikt radikal med 1 til 3 karbonatomer, for eksempel et metyltio-radikal.
2 3 4 5
En særskilt betydning for R , R , R eller R. når det er et alkanoylamino-radikal, er et slikt radikal med 1 til 3 karbonatomer, for eksempel et acetylamino-radikal.
En særskilt betydning for R 2 , R 3 , R 4 eller R 5når det er et alkanoyloksy-radikal, er et slikt radikal med 1 til 3 karbonatomer, for eksempel et acetoksy-radikal.
En særskilt betydning for R 2 , R 3 , R 4 eller R 5 når det er et aroyloksy-radikal, er et 4-klorbenzoyloksy-radikal.
En særskilt betydning for R<2>, R<3>, R<4>eller R<5>når det er et arylalkenoyloksy-radikal,. er et slikt radikal med 9 eller 10 karbonatomer, for eksempel et cinnamoyloksy-radikal.
En særskilt betydning for R 2 , R 3 , R 4 eller R 5 når det er et hydroksyalkyl-radikal, er et slikt radikal med 1 til 3 karbonatomer, for eksempel et hydroksymetyl-radikal.
En særskilt betydning for R 2 , R 3 , R 4 eller R 5 når det er et alkylsulfinyl-radikal, er et slikt radikal med 1 til 3 karbon--atomer, for eksempel et metylsulfinyl-radikal.
En særskilt betydning for R 2 , R 3 , R 4 eller R 5 når det
er et alkansulfonyloksy-radikal, er et slikt radikal med 1 til 3 karbonatomer, for eksempel et metansulfonyloksy-radikal.
Spesielle grupper av forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, hvor hver substituent er beskrevet med nummer som angitt ovenfor, er følgende: 1 2 3 4 5 Slike hvor R er som ovenfor angitt og R , R , R og R har betydningene 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 28, for eksempel hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatomer eller metyl-, trifluormetyl-, metoksy-, metyltio-, hydroksy-, tiol-, acetylamino-, acetoksy-, 4-klorbenzoyloksy-, hydroksymetyl- eller 1-hydroksyetyl-radikaler, forutsatt at R 2 og R 3 er like når begge er forskjellige fra hydrogen, og at R<4>og R^ er like når begge er forskjellige fra hydrogen.
Ytterligere særskilt grupper av forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er følgende:
R1 = 1 eller 2
R 2 = 20, 21, 22, 23, 25 eller 26 substituert i 4-stillingen
3 4 5
R , R , R = hydrogen
R1 = 1 eller 2
R 2= hydroksy, metoksy eller acetoksy substituert i 4-stillingen
3 4 5
R , R , R = hydrogen
R"*" = hydrogen, metyl eller etyl
R<2>= 20, 21, 22, 23, 25 eller 26 substituert i 4-stillingen
3 4 5
R , R , R = hydrogen
R^" = hydrogen, metyl eller etyl
R 2= hydroksy, metoksy eller acetoksy substituert i 4-stillingen
3 4 5
R , R , R = hydrogen
R<1>= 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 eller 15 R<2>= 17, 18, 19, 20, 21 eller 28 substituert i 2- eller 3- stillingen
3 4 5
R , R , R = hydrogen
R<1>= 2, 3, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 eller 14
R 2= klor, brom, metyl, trifluormetyl, metoksy, metyltio ellér 1-hydroksyetyl substituert i 2- eller 3-stillingen
3 4 5
R , R , R = hydrogen
R1 = 2 eller 9
R 2 = klor, brom, metyl, trifluormetyl, metoksy, metyltio eller 1-hydroksyetyl substituert i 2- eller 3-stillingen
3 4 5
R , R , R = hydrogen
R1 = metyl eller 3-(4-fluorbenzoyl)propyl
R 2 = klor, brom, metyl, trifluormetyl, metoksy, metyltio eller 1-hydroksyetyl substituert i 2- eller 3-stillingen
3 4 5
R , R , R = hydrogen
R<1>= 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 eller 15 R<2>= 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i
4- stillingen
R<4>= 17, 18, 19, 20, 21, 22 eller 29 substituert i 6-, 7-eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R<1>= 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 eller 15 R<2>= 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i
4-stillingen
R<4>= 17, 18, 19, 20, 21 eller 22 substituert i 6-, 7- eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R<1>= 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 eller 15 R 2= hydroksy, metoksy eller acetoksy substituert i •
4-stillingen
R<4>= 17, 18, 19, 20, 21, 22 eller 29 substituert i 6-, 7-eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R<1>= 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 eller 15 R 2= hydroksy, metoksy eller acetoksy substituert i
4-stillingen
R<4>= 17, 18, 19, 20, 21 eller 22 substituert i 6-, 7-eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R<1>= 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 eller 15 R<2>20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i
4-stillingen
R 4= fluor, klor, metyl, trifluormetyl, metoksy, metyltio,
hydroksy eller metylsulfinyl substituert i 6-, 7-eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R<1>= 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 eller 15 R 2= 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i
4-stillingen
R 4= fluor, klor, metyl, trifluormetyl, metoksy, metyltio eller hydroksy substituert i 6-, 7- eller 8-stillingen 3 5
R , R = hydrogen
R1 = 2, 3, 4, 5, eller 6
R<2>= 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i
4-stillingen
R<4>= 17, 18, 19, 20, 21, 22, eller 29 substituert i 6-,
7- eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R1 = 2, 3, 4, 5 eller 6
R 2 = 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i 4-stillingen
R<4>= 17, 18, 19, 20, 21 eller 22 substituert i 6-, 7-eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R1 = 2,3, 4, 5 eller 6
R 2 = hydroksy, metoksy eller acetoksy substituert i
4-stillingen
R4 = 17, 18, 19, 20, 21, 22 eller 29 substituert i 6-,
7- eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R<1>= 2, 3, 4, 5 eller 6
R 2= hydroksy, metoksy eller acetoksy substituert i
4-stillingen
R<4>= 17, 18, 19, 20, 21 eller 22 substituert i 6-, 7-eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R1 = 2, 3, 4, 5 eller 6
R<2>= 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i
4-stillingen
R 4 = fluor, klor, metyl, trifluormetyl, metoksy, metyltio,
hydroksy eller metylsulfinyl substituert i 6-, 7-eller 8-stillingen
R1 = 2, 3, 4, 5 eller 6
R<2>= 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i
4-stillingen
R 4 = fluor, klor, metyl, trifluormetyl, metoksy, metyltio
eller hydroksy substituert i 6-, 7- eller 8-stillingen 3 5
R R = hydrogen
R"*" = metyl
R<2>= 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i
4-stillingen
R<4>= 17, 18, 19, 20, 21, 22 eller 29 substituert i 6-, 7-eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R"*" = metyl
R<2>= 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i
4-stillingen
R 4 = 17, 18, 19, 20, 21 eller 22 substituert i 6-, 7-eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R"^ = metyl
R 2= hydroksy, metoksy eller acetoksy substituert i
4-stillingen
R<4>=17, 18, 19, 20, 21, 22 eller 29 substituert i 6-, 7-eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R"*" - metyl
R 2= hydroksy, metoksy eller acetoksy substituert i
4-stillingen
R<4>= 17, 18, 19, 20, 21 eller 22 substituert i 6-, 7-eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R"*" = metyl
2
R = 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i
4-stillingen
R 4= fluor, klor, metyl, trifluormetyl, metoksy, metyltio,
hydroksy eller metylsulfinyl substituert i 6-, 7-eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R"^" = metyl
R<2>= 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i
4-stillingen
R 4= fluor, klor, metyl, trifluormetyl, metoksy, metyltio eller hydroksy substituert i 6-, 7- eller 8-stillingen 3 5
R , R = hydrogen
R^" = metyl
R 2= metoksy, hydroksy eller acetoksy substituert i 4-stillingen
R 4 = fluor, klor, metoksy, metyltio, hydroksy eller metylsulfinyl substituert i 6-stillingen eller fluor eller klor substituert i 7- eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R"*" = metyl
R 2= metoksy, hydroksy eller acetoksy substituert i
4-stillingen
R 4 = fluor, klor, metoksy, metyltio eller hydroksy substituert i 6-stillingen eller fluor eller klor substituert i 7- eller 8-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
R = metyl
R 2 = hydroksy, metoksy eller acetoksy substituert i 4-stillingen
3
R = hydrogen
4 5
R , R = fluor eller klor (like eller forskjellige)
Spesielle forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i eksemplene, og de foretrukne av disse er slike hvor
R"*" = metyl
R 2 = hydroksy substituert i 4-stillingen
R 4 = klor substituert i 6-stillingen
3 5
R , R = hydrogen
og saltene derav som definert ovenfor.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel et hydroklorid, hydrobromid, fosfat eller sulfat, eller et citrat, acetat, maleat eller oksalat.
Fremstillingen av xantenderivatene i henhold til oppfinnelsen kan utføres ved fremgangsmåter som er i og for seg kjente for
12 3 fremstilling av analoge kjemiske forbindelser, hvor R , R , R og R 5 har de ovenfor angitte betydninger, for eksempel: (a) For fremstilling av de forbindelser hvor R"*" har en annen betydning enn de som er angitt med numrene 1, 4, 5, 10, 12, 2 3 4 5 13 eller 15, og R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 eller 30, omsettes med en forbindelse med formel III:
hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger for
3 4 5
henholdsvis R , R , R og R , bortsett fra de som er nummerert 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 eller 30, med en forbindelse med formelen R"^N (CI^CI^X) ^ hvor R^° har den ovenfor angitte betydning for r}~ bortsett fra de som er nummerert 1, 4, 5, 10, 12, 13 eller 15, og hvor X er et utskiftbart radikal. X kan for eksempel være et utskiftbart halogenatom, for eksempel et klor- eller brom-atom, eller et arensulfonyloksy- eller alkansulfonyloksy-radikal, for eksempel et toluen-p-sulfonyloksy- eller metansulfonyloksy-radikal. Omsetningen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en base, for eksempel natriummetylsulfinylmetid, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylsulfoksyd, og fortrinnsvis i en inert atmosfære.
(b) For fremstilling av de forbindelser hvor R''" har en annen betydning enn de som er nummerert 12, 13, 14 eller 15, og
2 3 4 5
R , R , R. og R har andre betydninger enn de som er nummerert
19, 24, 25, 26, 27 eller 30, reduseres en forbindelse med formel IV:
hvor R"^ har den ovenfor for R"<*>" angitte betydning, bortsett fra
12 13 14 15
de som er nummerert 12, 13, 14, eller 15, R , R , R og R
2 3 4 5
har de ovenfor angitte betydninger for R , R , R og R , bortsett
16
fra de som er nummerert 19, 24, 25, 26, 27 eller 30, og R og
17
R betyr hydrogenatomer eller betyr sammen et oksygenatom. Reduksjonen kan utføres med et komplekst metallhydrid, for eksempel litiumaluminiumhydrid, i et fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, for eksempel dietyleter eller tetrahydrofuran, og den kan påskyndes eller fullføres ved tilførsel av varme, for eksempel ved oppvarming til kokepunktet til fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet. (c) For fremstilling, av de forbindelser hvor R<1>har en annen betydning enn de som er nummerert med 3, 4, 5, 10, 11, 12, 2 3 4 5 13 eller 14, og R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert med 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28 eller 30, ringsluttes en forbindelse med formel V: 16 1 hvor R har den ovenfor angitte betydning for R bortsett fra de 17 18 som er nummerert 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13 eller 14, og R , R , 19 20 2 3 4 R og R har de ovenfor angitte betydninger for R , R , R og
R , bortsett fra de som er nummerert 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28 eller 30. Ringslutningen kan utføres med en sterk syre, for eksempel svovelsyre eller polyfosforsyre, og omsetningen kan påskyndes eller fullføres ved tilførsel av varme, for eksempel ved oppvarming til omkring 100°C. (d) For fremstilling av de forbindelser hvor R"<*>" har en annen betydning enn de som er nummerert 11, 12, 13, 14 eller 15, 2 3 4 5 og R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 19, 25, 26 eller 27, omsettes en forbindelse med formel VI:
21 22 23 24
hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger for
2 3 4 5
R , R , R og R , bortsett fra de som er nummerert 19, 25, 26 eller. 27, med en forbindelse med formelen R<25>NH~ hvor R<25>har den ovenfor angitte betydning for R 1med unntagelse av de som er nummerert 11, 12, 13, 14 eller 15. Omsetningen kan utføres ved å oppvarme reaktantene i et fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, for eksempel etanol eller xylen. Når det er nødvendig med en temperatur som er høyere enn kokepunktet til fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet, kan omsetningen utføres i et trykk-kar. Alternativt er det ikke nødvendig med noe fortynningsmiddel eller oppløseningsmiddel når kokepunktet til reaktanten med
25
formel R NH~ er tilstrekkelig høyt.
(e) For fremstilling av de forbindelser hvor R 1 er et alkyl- eller cykloalkylalkyl-radikal, R 2 et hydrogenatom eller et 3 4 5 alkylradikal og en av R , R og R er et hydroksy-, alkoksy-, hydroksymetyl- eller tiolradikal og de gjenværende to av R 3 , R 4 og R 5 er hydrogenatomer, bråkjøles et anion med formelen VII: 2627 hvor R er et alkyl- eller cykloalkyl-radikal, og R er et hydrogenatom eller et alkyl- eller alkoksy-radikal. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel heksan, i en inert atmosfære. Anionet blir bråkjølt med et reagens som fremkaller et hydroksy-, alkoksy-, hydroksymetyl-eller tiol-radikal, for eksempel henholdsvis hydrogenperoksyd, t-butyl-perbenzoat, paraformaldehyd eller svovel. (f) For fremstilling av de forbindelser hvor R<1>er et alkyl-, cykloalkylalkyl- eller arylalkyl-radikal og R 2 , R 3 , R 4 og R^ har andre betydninger enn de som er nummerert 19, 24, 25, 26, 27 eller 30, reduseres en forbindelse med formelen VIII: 12 13 14 15 hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R 2 8 er et alkanoyl-, cykloalkanoyl- eller arylalkanoyl-radikal. Reduksjonen kan utføres med et komplekst metallhydrid, for eksempel litiumaluminiumhydrid, i et fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, for eksempel dietyleter eller tetrahydrofuran, og den kan påskyndes eller fullføres ved tilførsel av varme, for eksempel ved oppvarming til.kokepunktet til fortynnings- eller oppløsnings-midlet. (g) For fremstilling av de forbindelser hvor R er et 2 3 4 5 hydrogenatom, og R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 21, 23, 24, 25, 26, 27 eller 30, erstattes alkyl-eller arylalkyl-radikalet med hydrogen i en forbindelse med formelen IX: 29 303132 hvor R er et alkyl- eller arylalkyl-radikal og R , R , R og 33 2 3 4 5
R har de ovenfor angitte betydninger for R , R , R og R , bortsett fra de som er nummerert 21, 23, 24, 25, 26, 27 eller 30. Når R 29 er et a-arylalkyl-radikal, for eksempel et benzyl-radikal, kan det erstattes med hydrogen ved hydrogenolyse, for eksempel ved hydrogenolyse i nærvær av en palladium-på-trekull-katalysator i et fortynnings-^eller oppløsningsmiddel. Hydrogenet kan ha atmosfærisk trykk eller det kan ha et trykk på opp til 10 atmosfærer. Når R 29 er et alkyl- eller arylalkyl-radikal, for eksempel et metyl-, isopropyl- eller benzyl-radikal, kan det erstattes med hydrogen ved behandling med et alkyl- eller aryl-klorformiat, for eksempel etyl- eller fenyl-klorformiat, fulgt av hydrolyse av det således erholdte alkyl- eller aryl-oksykarbonyl-derivat. Hydrolysen kan utføres ved oppvarming med en base, for eksempel natrium- eller kalium-hydroksyd, i et fortynnings- eller oppløsningsmiddel,. for eksempel etanol eller vandig etanol.
(h) For fremstilling av de forbindelser hvor R er for-
2 3 4 5 skjellig fra et hydrogenatom, og R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 21, 22, 2 3 eller 24, omsettes en forbindelse med formelen X:
hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger for R 2 , R 3 , R 4 og R<5>bortsett fra de som er nummerert 21, 22, 23 eller
38 38
24, med en forbindelse med formelen R -Y hvor R har den ovenfor angitte betydning for R"*" bortsett fra et hydrogenatom, og Y er et utskiftbart halogenatom. Y kan for eksempel være et klor- eller brom-atom og omsetningen kan utføres i nærvær av en base, for eksempel natriumbikarbonat.eller natriumhydrid, i et fortynnings-eller oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid. Omsetningen kan påskyndes, eller fullføres ved tilførsel av varme, for eksempel
ved oppvarming til kokepunktet for fortynningsmidlet eller opp-løsningsmidlet.
(i) For fremstilling av de forbindelser hvor R^" er et
2 3 4 5
halogenalkenyl-radikal og R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 20, 21, 25, 26, 27 eller 30, adderes et hydrogenhalogenid til trippelbindingen i en forbindelse med formelen XI:
39 40 41 42 43 hvor R er et alkynylradikal og R , R , R og R har de oven-2 3 4 5 for angitte betydninger for R , R , R og R bortsett fra de som er nummerert 20, 21, 25, 26, 27 eller 30. Hydrogenhalogenidet kan for eksempel være hydrogenklorid og det kan adderes til trippelbindingen ved omsetning med pyridinhydroklorid. (j) For fremstilling av de forbindelser hvor R"<*>" har en annen betydning enn de som er nummerert 3, 4 eller 5, og hvor minst 2 3 4 5 en av R , R , R og R er et hydroksyradikal og de gjenværende 2 3 4 5 av R , R , R og R har andre betydninger enn den som er nummerert 27, erstattes benzylgruppen med hydrogen i en forbindelse med formelen XII:
44 1
hvor R har den ovenfor angitte betydning for R bortsett fra
45 46 47
de som er nummerert 3, 4 eller 5 og minst en av R , R , R og
48 45 46 47 R er et benzyloksyradikal, og de gjenværende av R , R , R og 48 2 3 4 5
R har de ovenfor angitte betydninger for R , R , R og R bortsett fra den som er nummerert. 27. Benzyl-gruppen kan erstattes med hydrogen ved omsetning med hydrogen i nærvær av en palladium-på-trekull-katalysator eller ved omsetning med en syre, for eksempel vandig etanolisk saltsyre.
(k) For fremstilling av de forbindelser hvor R<1>har en annen betydning enn den som er nummerert 5, og hvor minst en av
2 3 4 5 2 3 R , R , R og R er et hydroksyradikal og de gjenværende av R , R , R<4>og R<5>har andre betydninger enn de som er nummerert 20, 21, 25, 27 eller 30, erstattes alkyldelen av alkoksyradikalet med hydrogen i en forbindelse med formelen XIII:
49 1
hvor R har den ovenfor angitte betydning for R bortsett fra den som er nummerert 5, og hvor minst en av R^°, R , R^2 og R^3 er et alkoksyradikal og de gjenværende av R^°, R^\ R^2 og R^3
2 3 4 5
har de ovenfor angitte betydninger for R , R , R og R , bortsett fra de som.er nummerert 20, 21, 25, 27 eller 30. Omsetningen kan utføres med en syre, for eksempel med HBr i eddiksyre ved tilbakeløpskjøling eller med vandig 48%'s (vekt/volum) HBr ved tilbakeløpskjøling, med bortribromid i et oppløsningsmiddel så som metylenklorid, med pyridin-hydroklorid, for eksempel ved oppvarming ved 200°C, med natriumetantiolat eller natriumtiofenoksyd, for eksempel ved oppvarming i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid ved 100-150°C under argon, eller med litiumjodid.
(1) For fremstilling av de forbindelser hvor minst en av R<2>, R<3>, R<4>og R<5>er et hydroksyradikal og de gjenværende av
R2, R<3>, R4 og R5 har andre betydninger enn de som er nummerert 25,
26 eller 27, hydrolyseres acyloksyradikalet i en forbindelse med formelen XIV:
hvor minst en av R 54 , R 55 , R 56 og R 57 er et acyloksyradikal og
54 55 56 57
de gjenværende av R , R , R og R har de ovenfor angitte
2 3 4 5 betydninger for R , R , R og R bortsett fra de som er nummerert . 25, 26 eller 27. Aeyloksyradikalet kan være et slikt radikal med opp til 10 karbonatomer, for eksempel et acetoksy- eller benzoyloksy-radikal. Hydrolysen kan utføres med en fortynnet syre eller base, for eksempel 3NHC1. (m) For fremstilling av de forbindelser hvor R"<*>" har en annen betydning enn de som er nummerert 3, 4, 5, 7, 8, 9 eller 15, 2 3 4 5 og minst en av R , R , R og R er et halogenatom og de gjenværende av R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 21, 2 6 eller 27, halogeneres en forbindelse med formelen XV:
58 1
hvor R har den ovenfor angitte betydning for R bortsett fra de som er nummerert 3, 4, 5, 7, 8, 9 eller 15, og R^, R^°, R^ og
62 2 3 4 5
R har de ovenfor angitte betydninger for R , R , R og R , bortsett fra de som er nummerert 21, 26 eller 27. Halogeneringen kan utføres ved anvendelse av molekylært halogen, for eksempel brom, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som kloroform, eller ved anvendelse av et N-halogen-derivat så som N-klorsuccinimid.
(n) For fremstilling av de forbindelser hvor R"<*>" har en annen betydning enn de som er nummerert 1 eller 10, og minst en
2 3 4 5
av R , R , R og R har en betydning nummerert 25, 26, 27 eller 30
2 3 4 5
og de gjenværende av R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 22, 23 eller 28, omsettes en forbindelse med formelen XVI:
hvor R 63 har den ovenfor angitte betydning for R 1 bortsett fra de som er nummerert 1 eller 10, og minst en av R^4, R6^, R^ og R^
CA CC CC CH
er et hydroksyradikal og de gjenværende av.R , R , R og R
2 3 4 5
har de ovenfor angitte betydninger for R , R , R og R bortsett fra de som er nummerert 22, 23 eller 28, med en alkansyre, arylalkansyre, arylalkensyre eller alkansulfonsyre eller et acyleringsmiddel avledet derfra. Syren kan for eksempel være eddiksyre, p-klorbenzoesyre, kanelsyre eller metansulfonsyre, og acylerings-midlet avledet derfra kan for eksempel være det tilsvarende syreklorid eller anhydrid. Omsetningen blir fortrinnsvis utført i et basisk oppløsningsmiddel så som pyridin.
(o) For fremstilling av de forbindelser hvor R"<*>" har en. annen betydning enn de som er nummerert 1 eller 10, og minst en
2 3 4 5
av R , R , R og R er et alkanoylaminoradikal og de gjenværende
2 3 4 5
av R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 22, 23 eller 28, omsettes en forbindelse med formel XVII:
63 68 69 hvor R har den ovenfor angitte betydning, og minst en av R , R , R70 og R^ er et aminoradikal og de gjenværende av R^, R^, R70 ogR<71>har de ovenfor angitte betydninger for R<2>, R<3>, R<4>og R<5>bortsett fra de som er nummerert 22, 2 3 eller 28, med en alkansyre eller et acyleringsmiddel avledet derfra. Reaktanten kan for eksempel være eddiksyre eller det tilsvarende syreklorid eller anhydrid. Omsetningen blir fortrinnsvis utført i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel eter. (p) For fremstilling av de forbindelser hvor R1 er et alkylradikal, oppvarmes en forbindelse med formelen XVIII:
72
hvor R er et alkylradikal og Z er et klor-, brom- eller jod-atom. Når R 7 er et metylradikal blir omsetningen bekvemt utført ved oppvarming i vakuum til 200°C.
(q) For fremstilling av de forbindelser hvor minst en av
2 3 4 5
R , R , R og R er et alkylsulfinylradikal og de gjenværende av
2 3 4 5
R , R , R og R har andre betydninger enn den som er nummerert 23, oksyderes en forbindelse med formelen XIX:
hvor minst en av R 73 , R 74 , R 75 og R 76 er et alkyltioradikal og de '737475 76 gjenværende av R , R , R og R har de ovenfor angitte 2 3 4 5 betydninger for R , R , R og R bortsett fra den som er nummerert 23. Omsetningen kan utføres med et svakt oksyderingsmiddel så som natrium-perjodat, hydrogenperoksyd eller jodbenzen-diklorid. (r) For fremstilling av de forbindelser hvor R^" er et 2 3 4 5 aroylalkyl- eller alkanoylalkylradikal, og R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 25, 2 6 eller 27, hydrolyseres. en forbindelse med formelen XX:
77
hvor R er et ketal avledet fra et aroylalkyl- eller alkanoyl-78 7 9 80 81 alkylradikal, og R , R , R og R har de ovenfor angitte
2 3 4 5
betydninger for R , R , R og R bortsett fra de som er nummerert 25, 2 6 eller 27. Ketalet kan for eksempel være et dimetyl- eller etylen-ketal. Hydrolysen blir fortrinnsvis utført med en fortynnet mineralsyre, for eksempel ved oppvarming med 3n vandig HC1.
Xantenderivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan ved konvensjonelle midler omdannes til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Utgangsmaterialene for anvendelse ved fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles fra kjente forbindelser, som beskrevet i eksemplene. Den følgende oppsummering illustrerer de generelle omsetninger som fremgangsmåtene medfører.
Utgangsmaterialet med formel III for anvendelse ved fremgangsmåte (a) kan fremstilles ved omsetning av en passende 2-klorben.zoesyre med en passende fenol, som beskrevet i eksempel 32. Den resulterende syre blir ringsluttet til det tilsvarende ,xanton, som beskrevet i eksempel 33, og santonet blir redusert til det tilsvarende xanten, som beskrevet i eksempel 34. Fremstillingen av 2-fluor-5-metoksyxanton er beskrevet i eksempel 35.
Utgangsmaterialet med formel IV for anvendelse ved fremgangsmåte (b) kan fremstilles ved dialkylering av et passende xanten med 2-kloretyl-vinyleter. Produktet blir oksydert med kromsyre for å gi spiro-4'-tetrahydropyran-2'-on som blir omsatt med et passende amin for å gi det tilsvarende N-substituerte spiro-4'-piperidin-2<1->on. Alternativt kan et passende xanten dialkyleres med allylbromid, det resulterende 9,9-diallyl-derivat oksyderes med kaliumpermanganat/natriummetaperjodat og den resulterende disyre ringsluttes til det tilsvarende 6-leddete anhydrid med eddiksyreanhydrid. Omsetning med et passende amin gir så det tilsvarende monosyre-monoamid som derefter blir ringsluttet med eddiksyreanhydrid for å gi et N-substituert spiro-4'-piperidin-2<1>,6<1->dion.
Utgangsmaterialet med formel V for anvendelse ved fremgangsmåte (c) kan fremstilles ved omsetning av et anion avledet fra en passende difenyleter, med et passende N-substituert 4-piperidon. Anionet kan dannes ved omsetning med butyllitium.
Utgangsmaterialet med formel VI for anvendelse ved fremgangsmåte (d) kan fremstilles ved hydrolyse av divinyleteren av
et passende 9,9-bis(2-hydroksyetyl)xanten fulgt av omsetning mellom den resulterende diol og et reagens som erstatter OH med et utskiftbart radikal, for eksempel et halogeneringsmiddel eller metansulfonylklorid.
Anionet med formel VII anvendt som utgangsmateriale ved fremgangsmåte (e), kan fremstilles ved å ta bort et proton fra det tilsvarende nøytrale xantenderivat, for eksempel med butyllitium.
Utgangsmaterialet med formel VIII for anvendelse ved fremgangsmåte, (f) kan fremstilles ved å omsette den fri NH-forbindelse med en passende karboksylsyre eller et acyleringsmiddel avledet derfra.
Utgangsmaterialet med formel XVII for anvendelse ved fremgangsmåte (o) kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåte (e) og bråkjøling av anionet med hydroksylamin-metyleter. Alternativt kan et passende aminoderivat fremstilles ved anvendelse av trekkene beskrevet i eksemplene 35 og 34 for å fremstille et passende nitroxanten. Spiropiperidin-ringen kan så dannes ved anvendelse av fremgangsmåte (a) eller (d) og nitrogruppen reduseres derefter til en aminogruppe.
Utgangsmaterialet med formel XVIII for anvendelse ved fremgangsmåte (p) kan fremstilles ved behandling av dimetan-sulfonatesteren av et passende 9,9-bis(2-hydroksyetyl)-xanten med et passende dialkylamin, fulgt av behandling av. det resulterende kvartære metansulfonat i en ionebytter-kolonne.
Utgangsmaterialet med formel XIX for anvendelse ved fremgangsmåte (q) kan erholdes ved å gjenta fremgangsmåte (h) ved anvendelse av et passende alkyleringsmiddel.
Fremstilling av spesifikke utgangsmaterialer er beskrevet blant annet i eksemplene 2, 3, 7, 10, 14, 17, 19, 21,. 22, 24, 27 og 29, og også i eksemplene 32-35.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har analgetisk aktivitet i varmblodsdyr. Dette er demonstrert ved aktivitet ved en rekke standard-tester for påvisning av analgetisk aktivitet, for eksempel muse-vridnings-testen (Collier et al., Brit. J. Pharmac. Chemother., 1968, 22, 295 og Whittle, Brit,
J. Pharmac. Chemother., 1964, 22^, 246) og hale-klype-testen for mus (Bianchi og Franceschini, Brit. J. Pharmac. Chemother., 1954, 9, 280). Disse tester blir utført som angitt i det følgende:
Hale- klype- test
10 hunn-mus med kroppsvekt på tilnærmet 20 g blir behandlet og hver får subkutant en dose med forbindelsen som blir testet. 20 minutter senere blir musene anbragt i en plast-arena (30 cm i diameter) og det blir anbragt pulsåre-klyper på halene i en avstand av 1 cm fra bakdelen. Dersom en enkelt mus ikke reagerer på den smertefulle påvirkning av klypen i løpet av 10 sekunder, blir dette notert som analgetisk resultat. På denne måte tilsvarer 50% analgesi at 5 av 10 mus viser en negativ reaksjon på klypen.
Vridnings- test
Det blir frembragt en smertefull påvirkning ved injeksjon av en 0,25%'s (volum/volum) vandig oppløsning av eddiksyre eller en 0,03%'s (vekt/vekt) vandig oppløsning av acetylcholin i bukhinnen på en hunn-mus. Den karakteristiske reaksjon på denne smerte er en abdominal sammentrekning i forbindelse med en strekking av kroppen.
Eddiksyre^- metoden
Av 12 hunn-mus på 20 g får 6 en dose med forbindelsen som testes, enten subkutant eller oralt, og de resterende 6 benyttes til sammenligning. 20 minutter senere får alle 12 en injeksjon av eddiksyre-oppløsning (0,4 ml) og de blir så anbragt i en plast-beholder som er oppdelt i 12 rom. Antall med vridninger for hver mus i løpet av 15 minutter blir så notert, og.man begynner 3 minutter efter injeksjon av midlet. Det totale antall vridninger som er notert for' den behandlede gruppe, blir så summert sammen og sammenlignet med det totale antall som ble funnet for sammenlignings-gruppen. Resultatene er uttrykt som % analgesi på følgende måte:
Acety. lcholin- metoden
Av 12 hunn-mus på 20 g får 6 en dose av forbindelsen som testes, enten subkutant eller oralt, og de resterende 6 benyttes til sammenligning. 30 minutter senere får alle 12 mus en intraperitoneal injeksjon av 0,2 ml av acetylcholin-oppløsningen, og blir anbragt på en plast-plattform (30 cm i diameter). De mus som ikke vrir på seg i løpet av minuttet umiddelbart efter injeksjonen, regnes for å være analgesisk påvirket. Resultatene er uttrykt som % analgesi på følgende måte: Antall dyr som har fått dose og ikke vrir på seg ^ Q Antall sammenligningsdyr som vrir pa seg (Gjennomsnittlig er tilnærmet 95% av sammenlignings-dyrene mottagelige for acetylcholinr-provoseringen) .
Alle de forbindelser som det er gitt eksempler på i denne beskrivelse er aktive ved minst en av disse standard-testene med en dose som er lik eller mindre enn 100 mg/kg fri base. Den i henhold til oppfinnelsen fremstilte forbindelse 6-klor-4-hydroksy-1'-metylxanten-9-spiro-4'-piperidin har en oral LD^Q for mus som er større enn 200 mg/kg. LD5q ^or samme forbindelse når den gis intravenøst, er større enn 25 mg/kg. Andre LD5Q-verdier for forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, når de gis intravenøst, er følgende:
Innen de analgetiske midler fremstilt i henhold til oppfinnelsen, kan det identifiseres minst fire under-klasser: 2 3 4 5 1. Forbindelser hvori R , R , R og R har andre betydninger enn 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i 4- eller 5-stillingen, er nevroleptiske analgetiske midler, det vil si analgetiske midler av metotrimeprazin-typen som har en sterk sedativ komponent. 2. Forbindelser hvori R^ er et hydrogenatom eller et metyl-eller etyl-radikal, R 2 har betydningen 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 3 4 5 eller 27 substituert i 4-stillingen og R , R og R er hydrogenatomer, er narkotiske analgetiske midler, det vil si analgetiske midler av morfin-typen med et aktivitetsområde fra codein til morfin. 3. Forbindelser hvori R<1>er forskjellig fra hydrogen, et metyl- eller etyl-radikal, R 2 har betydningen 20, 21, 22, 23, 24, 3 4 5 25, 25 eller 27 substituert i 4-stillingen og R , R og R er hydrogenatomer, er partielle agonistiske analgetiske midler, det vil si analgetiske midler av pentazocin-typen, som delvis motvirker virkningen av morfin. 1 2 4. Forbindelser hvori R er hydrogen eller metyl, R har betydningen 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 eller 27 substituert i 4-stillingen, R<4>har betydningen 17, 18, 19, 20, 21, 22 eller 29 3 5
substituert i 6-, 7- eller 8-stillingen og R og R er hydrogenatomer, har varierende blandinger av analgetiske og sedative egenskaper.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er egnet til anvendelse i farmasøytiske komposisjoner, hvilke som aktiv bestanddel omfatter et xantenderivat fremstilt i henhold til oppfinnelsen sammen med et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel- eller en ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel bærer.
Den farmasøytiske komposisjon kan for eksempel være i en form som er egnet for oral, parenteral eller rektal, administrasjon, og for disse formål kan den sammenblandes ved midler som er kjent i industrien til slike former som for eksempel tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, sterile injiserbare vandige eller oljeaktige opp-løsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere eller suppositorier.
Den farmasøytiske komposisjon med forbindelser fremstilt
i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde, i tillegg til xantenderivatet, ett eller flere kjente medikamenter valgt fra analgetiske midler, for eksempel aspirin, paracetamol, fenacetin, codein, petidin og morfin, anti-inflammatoriske midler, for eksempel naproxen, indometacin og ibuprofen, nevroleptiske midler så som klorpromazin, proklorperazin, trifluorperazin og haloperidol og andre sedative medikamenter og beroligelsesmidler så som klor-diazepoksyd, fenobarbiton og amylobarbiton.
En foretrukket farmasøytisk komposisjon med forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er en som er egnet for oral administrasjon i form av enhetsdoser, for eksempel tabletter og kapsler, hvilke inneholder mellom 1 og 200 mg med aktiv bestanddel, eller en som er egnet for intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, for eksempel en steril, vandig oppløsning inneholdende mellom.1 og 50 mg/ml med aktiv bestanddel.
Den farmasøytiske komposisjon inneholdende forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, blir vanligvis administrert til mennesker, for behandling eller forebygging av smerte med en slik dose at hver pasient mottar en oral dose på mellom 30 og 300 mg med aktiv bestanddel, en intramuskulær eller subkutan dose på mellom 30 og 150 mg med aktiv bestanddel eller en intravenøs dose på mellom 15 og 75 mg med aktiv bestanddel, idet komposisjonen blir administrert 2 eller 3 ganger pr. dag.
Oppfinnelsen blir belyst i de følgende eksempler, av
hvilke eksemplene 32 til 35 belyser fremstilling av utgangsmaterialer:
Eksempel 1
En oppløsning av xanten (9,1 g) i dimetylsulfoksyd (75 ml) blir i løpet av 20 minutter ved romtemperatur satt dråpevis til en oppløsning av natriummetylsulfinylmetid [fremstilt på vanlig måte fra natriumhydrid (8 g av en 60%'s dispersjon i mineralolje)
og dimetylsulfoksyd (100 ml)] under omrøring i en nitrogen-atmosfære. Den blodrøde blanding blir rørt ved romtemperatur i ytterligere
30 minutter, blir avkjølt til 0°C og en oppløsning av N-metyldi-(2-kloretyl)amin (9,6 g) i dimetylsulfoksyd (20 ml) blir så tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter idet temperaturen holdes under . 20°C. Vann (500 ml) blir satt til den nå farveløse blanding, og blandingen blir ekstrahert tre ganger med eter. De samlede eter-ekstrakter blir tørket over MgSO^, inndampet til tørrhet og det gummiaktige residuum (12,2 g) blir kromatografert på basisk aluminiumoksyd- (Brockmann Grade III) , og eluert med økende konsentrasjoner av kloroform i lett-petroleum (k.p. 60-80°C). Eluering med 5% kloroform i lett-petroleum gir, ved inndampning av opp-løsningsmidlet, en gummi som blir oppløst-i eter og behandlet med eterisk saltsyre. Det faste stoff blir omkrystallisert fra etanol-eter for å gi. 1'-metylxanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid,
sm.p. 220-222°C.
Eksempel 2
En blanding av 1 *-metylxanten-9-spiro-41-piperidin-2-on
(50 mg), litiumaluminiumhydrid (25 mg) og tørt tetrahydrofuran (15 ml) blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Fortynnet natriumhydroksyd-oppløsning blir tilsatt og blandingen blir filtrert gjennom kiselgur. Tetrahydrofuranet blir fjernet fra filtratet ved inndampning under redusert trykk og det vandige residuum blir ekstrahert med eter. Eter-ekstraktene blir tørket over MgSO^og behandlet med eterisk saltsyre. Det faste stoff blir omkrystallisert fra etanol-eter for å gi 1<1->metylxanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid, sm.p. 220-222°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 1'-metylxanten-9-spiro-4 *-piperidin-21-on kan erholdes på følgende måte: En oppløsning av xanten (18,2 g) i dimetylsulfoksyd (150 ml) blir i løpet av 20 minutter ved romtemperatur satt dråpevis til en oppløsning av natriummetylsulfinylmetid [fremstilt på vanlig måte fra natriumhydrid (12 g av en 60%<*>s dispersjon i mineralolje) og dimetylsulfoksyd (150 ml)] under omrøring i en nitrogen-atmosfære.
Den blod-røde blanding blir rørt ved romtemperatur i ytterligere
30 minutter, blir avkjølt til 10°C og 2-kloretylvinyleter (21,3 g) blir så tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Det blir satt vann (750 ml) til den nå farveløse blanding, og blandingen blir ekstrahert tre ganger med eter. De samlede eter-ekstrakter blir tørket over MgS04og inndampet til tørrhet. Residuet av 9,9-bis-(2'-vinyloksyetyl)-xanten (28,0 g) blir oppløst i aceton (150 ml)
og behandlet med overskudd av Jones reagens (kromsyre i aceton)
ved 10°C. Metanol blir så tilsatt og oppløsningsmidlet blir inndampet. Til residuet blir det satt vann og blandingen blir ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter blir vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat^-oppløsning, så med vann, blir tørket over MgS04og inndampet til tørrhet. Det faste residuum blir omkrystallisert fra etanol for å gi xanten-9-spiro-4 1-tetrahydropyran-2'-on, sm.p. 156-159°C.
En blanding av xanten-9-spiro-4<*->tetrahydropyran-2<1->on (0,5 g) og metylamin (5 ml) blir oppvarmet ved 250°C i 4 timer i
en stålbombe. Det gummiaktige residuum (0,52 g) blir kromatografert på silikagel og eluert med økende konsentrasjoner av kloroform i lett-petroleum (k.p. 60-80°C. Eluering med 25% kloroform i lett-petroleum gir ved inndampning av oppløsningsmidlet, et fast residuum som blir omkrystallisert fra etanol for å gi 1<1->metylxanten-9-spiro-4'-piperidin-2'-on, sm.p. 158-159°C.
Eksempel 3
En blanding av 9,9-di(2'-metansulfonyloksyetyl)xanten
(0,21 g) og fenetylamin (0,36 g) blir oppvarmet på dampbad under nitrogen i 20 timer. Eter blir tilsatt, et uoppløselig fast stoff blir frafiltrert og filtratet blir behandlet med eterisk saltsyre. Utfelningen blir filtrert bort, vasket med vann og krystallisert
fra etanol-eter for å gi 1'-fenetylxanten-9-spiro-4.'-piperidin-hydroklorid, sm.p. 275°C (med spaltning).
Det som utgangsmateriale anvendte 9,9-di(2'-metansulfonyl-oksyetyl) -xanten kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 9,9-bis(2'-vinyloksyetyl)xanten (57 g)
(fremstilt som i eksempel 2), vann (400 ml) og konsentrert saltsyre (15 ml) blir oppvarmet i 5 timer på dampbad under kraftig omrøring. Den avkjølte blanding blir ekstrahert tre ganger med eter og de samlede ekstrakter blir tørket over MgSO^og inndampet til tørrhet. Det faste residuum blir omkrystallisert fra kloroform-lett-petroleum
(k.p. 60-80°C) for å gi 9,9-bis(21-hydroksyetyl)-xanten', sm.p. 144-145°C. Metansulfonylklorid (588 mg) blir i løpet av 5 minutter ved 5°C satt dråpevis til en oppløsning av 9,9-bis-(2 *-hydroksyetyl)xanten (0,54 g) i tørr pyridin (5 ml) under om-røring. Blandingen blir hensatt ved romtemperatur i 20 timer og blir så hellet inn i en blanding av 3n saltsyre (20 ml) og is (10 g), og den resulterende blanding blir ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten blir vasket med 3n saltsyre og vann, blir tørket over MgSO^og inndampet til tørrhet. Det faste residuum blir omkrystallisert fra aceton-lett-petroleum (k.p. 60-80 C) for å gi 9,9-bis(2<1->metansulfonyloksyetyl)xanten, sm.p. 121-122°C.
Eksempel 4
1<1->metyl-4-metoksyxanten-9-spiro-4<1->piperidin-hydroklorid (1,0 g) i.en oppløsning av 45% (vekt/volum) hydrobromsyre i iseddik (10 ml) blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningen blir gjort basisk med natriumbikarbonat, fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Kloroform-ekstrakten blir vasket med vann, tørket over MgS04og inndampet til tørrhet. Residuet blir omkrystallisert fra toluen-petroleter (k.p. 60-80°C) for å gi 1'-metyl-4-hydroksyxanten-9-spiro-4<1->piperidin, sm.p. 171-173°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 1 *-metyl-4-metoksy-xanten-9-spiro-4<1->piperidin-hydroklorid kan erholdes ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av en ekvivalent mengde med 4-metoksyxanten i stedet for xanten. Produktet blir omkrystallisert fra etanol-eter og har sm.p. 234-236°C.
Eksempel 5
1<1->metyl-4-hydroksyxanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid (0,3 g) i tørr pyridin (10 ml) blir behandlet med overskudd av eddiksyreanhydrid i 12 timer ved romtemperatur. Pyridin og eddiksyreanhydrid blir fjernet i vakuum og residuet blir oppløst i kloroform og behandlet med eterisk saltsyre. Oppløsningsmidlet blir fjernet og residuet blir omkrystallisert fra isopropanol-lett-petroleum for å gi 1'-metyl-4-acetoksyxanten-9-spiro-4<1->piperidin-hydroklorid, sm.p. 216-220°C.
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 blir gjentatt ved anvendelse av en ekvivalent mengde av et passende substituert xanten som utgangsmateriale.i stedet for xanten. Følgende forbindelser blir således fremstilt:
Eksempel 7
En blanding av 4-metoksy-9, 9-di (2 1 -metansulfonyloksyety.l) - xanten (4,7 g) og en 33%'s (vekt/volum) oppløsning av etylamin i etanol (15 ml) blir oppvarmet i et cariusrør ved 150°C i 3 timer. Det blir satt vann til den avkjølte blanding og etanolen blir avdampet. Blandingen blir ekstrahert med eter og eter-ekstrakten blir vasket med mettet kaliumkarbonat-oppløsning og vann, tørket med MgSO^og behandlet med eterisk saltsyre. Det gummiaktige residuum blir krystallisert fra etanol-eter for å gi l'-etyl-4-metoksy-xanten-9-spiro-4<1->piperidin-hydroklorid, sm.p. 222-224°C.
Fremgangsmåten ovenfor blir gjentatt ved anvendelse av ekvivalente mengder av et passende xanten og amin som utgangsmaterialer. Således erholdes følgende forbindelser:
Det som utgangsmateriale anvendte 4-metoksy-9,9-di(2<1->metansulfonyloksyetyl)xanten kan.fremstilles ved å gjenta andre del av eksempel 2, og andre og tredje del av eksempel 3 ved anvendelse av 4-metoksyxanten som utgangsmateriale, og det erholdes således henholdsvis 4-metoksy-9,9-bis(2'-vinyloksyetyl)xanten, sm.p. 138°C, 4-metoksy-9,9-bis(2'-hydroksyetyl)xanten, sm.p. 140-142°C og 4-metoksy-9,9-bis(2'-metansulfonyloksyetyl)xanten,
sm.p. 152-154°C.
Eksempel 8
En oppløsning av 1<1->benzyl-4-metoksyxanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid (3,0 g ) i absolutt etanol (100 ml) blir hydrogenert ved anvendelse av 5.% palladium-på-karbon-katalysator, ved et trykk på 4 atmosfærer og ved 50°C. Katalysatoren blir frafiltrert og oppløsningsmidlet blir inndampet til tørrhet. Residuet blir krystallisert fra etanol-eter for å gi 4-metoksy-xanten-9-spiro-4'-piperidin, sm.p. 214-216°C.
Eksempel 9
En blanding av 4-metoksyxanten-9-spiro-4'-piperidin (2,0 g), l-brom-3-metylbut-2-en (1,15 g), natriumbikarbonat (0,59 g) og dimetylformamid (20 ml) blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen blir avkjølt, hellet inn i vann og ekstrahert med kloroform. Kloroform-ekstrakten blir vasket med vann, tørket med MgSO^og inndampet for å gi et gummiaktig residuum. Residuet blir oppløst i isopropanol og behandlet med eterisk saltsyre. Residuet blir omkrystallisert fra isopropanol-eter for å gi 1'-(3-metylbut-2-enyl)-4-metoksyxanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid, sm.p. 247-249°C.
Eksempel . 10
En blanding av 1<1->cyklopropylkarbonyl-4-metoksy-xanten-9-spiro-4'-piperidin (5,3 g), litiumaluminiumhydrid (4,5 g) og tørt tetrahydrofuran (200 ml) blir oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 4 timer. Vann (4,5 ml), 3n natriumhydroksyd-oppløsning (4,5 ml) og vann. (13,5 ml) blir tilsatt og blandingen blir filtrert.. Tetrahydrofuranet blir fjernet ved inndampning. Det gummiaktige residuum blir oppløst i eter og behandlet med eterisk saltsyre.
Det faste stoff blir omkrystallisert fra etanol-eter for å gi 1'-cyklopropyl-metyl-4-metoksyxanten-9-spiro-4<1->piperidin-hydroklorid, sm.p. 228-230°C. Det som utgangsmateriale anvendte 1<1->cyklopropylkarbonyl-4-metoksy-xanten-9-spiro-4'-piperidin kan fremstilles på følgende måte:
En oppløsning av cyklopropan-karboksylsyreklorid (1,2 ml)
i metylenklorid (10 ml) blir under omrøring satt dråpevis til en blanding av 4-metoksyxanten-9-spiro-4'-piperidin (2,0 g) og trimetylamin (1,6 ml) i metylenklorid (40 ml) ved 5°C. Blandingen blir hensatt for å komme på romtemperatur og blir rørt natten over. Blandingen blir vasket med 3n saltsyre, 3n natriumhydroksyd-oppløsning og vann, tørket over MgSO^og metylenklorid-oppløsningen
blir inndampet til tørrhet for å gi 1 *-cyklopropylkarbonyl-4-metoksy-xanten-9-spiro-4<1->piperidin (I.R. amid bånd 1620 cm \ t.l.c. - enkel flekk) som blir benyttet uten ytterligere rensing.
Eksempel 11
Demetylerings-fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 blir gjentatt, enten ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 eller ved en av fremgangsmåtene beskrevet nedenfor, og ved anvendelse av et passende metoksy-xanten-derivat som utgangsmateriale i stedet for 1'-metyl-4-metoksyxanten-9-spiro-4'-piperidin. Således blir følgende forbindelser fremstilt:
A. Som i eksempel 4.
B. Overskudd av bortribromid i metylenklorid blir satt dråpevis til en omrørt oppløsning av metyleter i metylenklorid ved -5°C. Reaksjonsblandingen blir hensatt for å nå romtemperatur og blir rørt i 2 timer. Mettet natriumbikarbonat-oppløsning blir tilsatt og metylenklorid-skiktet blir fraskilt, vasket med vann, tørket og behandlet med overskudd av eterisk saltsyre. Det utfelte hydroklorid blir omkrystallisert. C. Metyleteren blir tilbakeløpsbehandlet i 48%'s vandig hydrobromsyre i 30 minutter. Det blir så tilsatt etylacetat og derefter mettet natriumbikarbonat-oppløsning, og det organiske skikt blir fraskilt, tørket og inndampet. Produktet blir omkrystallisert. D. Metyleteren og pyridin-hydrokloridet blir oppvarmet ved 200°C under nitrogen i 1 time. Blandingen blir avkjølt, vann tilsatt, det blir gjort basisk med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten blir vasket med vann, tørket og inndampet. Produktet blir omkrystallisert.
E. En blanding av metyleter og overskudd av natriumtioetoksyd i dimetylformamid blir oppvarmet ved 100°C i 4 timer under argon. Det blir satt vann til den avkjølte blanding som så blir surgjort med 3n saltsyre og ekstrahert med eter. Det vandige skikt blir gjort basisk med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten blir vasket, tørket og inndampet. Produktet blir omkrystallisert.
F. En blanding av metyleter og overskudd av natriumtiofenoksyd i dimetylformamid blir oppvarmet ved 140°C i 1 time under nitrogen. Reaksjonsblandingen blir opparbeidet som i eksempel E.
<**>Utgangsmaterialet blir erholdt ved å gjenta andre og første del av eksempel 10 ved anvendelse av en ekvivalent mengde med cyklobutan-karboksylsyreklorid i stedet for cyklopropan-karboksylsyreklorid, og det erholdes således henholdsvis 1'-cyklobutyl-karbonyl-4-metoksyxanten-9-spiro-4'-piperidin og 1'-eyklobutylmetyl-4-metoksyxanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid, sm.p. 225-227°C ved omkrystallisering fra isopropanol/eter.
Eksempel 12
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 blir gjentatt ved anvendelse av en ekvivalent mengde av et passende hydroksyxanten som utgangsmateriale i stedet for 1'-metyl-4-hydroksyxanten-9-spiro-4'-piperidin. Således erholdes følgende forbindelser:
Eksempel 13
En blanding av 1'-metylxanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid (7,5 g), brom (6 ml) og kloroform (250 ml) blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer.. Oppløsningen blir vasket med fortynnet natriumhydroksyd-oppløsning og vann, blir tørket over MgSO^og inndampet til tørrhet. Det faste residuum blir oppløst i. etanol og behandlet med eterisk saltsyre. Det faste stoff blir omkrystallisert fra etanol-eter for å gi l'-metyl-2,7-dibromxanten-9-spiro-4'-piperidin, sm.p. 292-295°C (spaltning).
Eksempel 14
Til en oppløsning av 1'-metylxanten-9-spiro-4'-piperidin (1,3 g) i heksan (25 ml) i en argon-atmosfære, blir det satt en 1,6 molar oppløsning av t-butyllitium i pentan (3,5 ml) under om-røring ved romtemperatur. Blandingen blir rørt i 1 time ved romtemperatur. I løpet av 5 minutter blir det dråpevis tilsatt hydroksylamin-metyleter (0,4 g) i heksan (5 ml). Det blir tilsatt vann og det organiske skikt blir fraskilt, vasket med vann og tørket med MgS04<Oppløsningsmidlet blir avdampet for å gi et fast residuum som blir omkrystallisert fra heksan for å gi 11-metyl-4-aminoxanten-9-spiro-4'-piperidin, sm.p. 173-174°C.
Fremgangsmåten ovenfor blir gjentatt ved anvendelse av en ekvivalent mengde av svovel og paraformaldehyd som utgangsmateriale i stedet for hydroksylamin-metyleter. Således erholdes følgende forbindelser:
Eksempel 15
En blanding av 1<1->metyl-4-aminoxanten-9-spiro-4'-piperidin (0,06 g) og eddiksyreanhydrid (0,5 ml) i eter (20 ml) blir rørt ved romtemperatur i 1/2 time. Eter-oppløsningen blir vasket med mettet natriumkarbonat-oppløsning og vann, tørket med MgSO^og eteren blir avdampet for å gi et gummiaktig residuum. Residuet blir krystallisert fra heksan for å gi 1'-metyl-4-acetamido-xanten-9-spiro-4<1->piperidin, sm.p. 176-178°C.
Eksempel 16
En blanding av 1'-(prop-2-ynyl)-4-metoksyxanten-9-spiro-4'-piperidin-hydrogen-oksalat (1,3 g) og pyridin-hydroklorid fremstilt fra pyridin (9 ml) og konsentrert saltsyre (10 ml), blir oppvarmet ved.200°C i 10 minutter. Blandingen-blir avkjølt og det blir tilsatt vann (20 ml). Oppløsningen blir gjort basisk med fortynnet natriumkarbonat-oppløsning og blir ekstrahert med eter. Eter-ekstrakten blir vasket med vann, tørket med MgSO^og inndampet til tørrhet. Det faste residuum blir omkrystallisert fra etylacetat-petroleter (k.p. 80-l00°C) for å gi 1<1->(3-klor-prop-2-enyl)-4-hydroksyxanten-9-spiro-4<1->piperidin, sm.p. 153-155°C.
Eksempel 17
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 blir gjentatt ved anvendelse av 1'-metylxanten-9-spiro-4<1->piperidin-2',6'-dion i stedet for 1'-metylxanten-9-spiro-4<*->piperidin-2<1->on som utgangsmateriale, og det erholdes således 1'-metylxanten-9-spiro-4<*->piperidin-hydroklorid, sm.p. 220-222°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 1'-metylxanten-9-spiro-4 *-piperidin-2',6'-dion kan fremstilles på følgende måte:
Xanten (9 g) blir dialkylert som i eksempel 1, bortsett
fra at allylbromid blir anvendt som alkyleringsmiddel i stedet for N-metyIdi-(2-kloretyl)-amin. Det urensede produkt blir kromatograf ert på silikagel og 9 ,'9-diallylxanten blir eluert med petroleter (k.p. 60-80°C). Produktet blir erholdt som en gummi og dens struktur blir bekreftet ved kjernemagnetisk resonans.
Uten ytterligere rensing blir 9,9-diallylxanten i t-butanol (75 ml) satt dråpevis til en omrørt oppløsning av kalium-permanganat (0,2 g), natrium-metaperjodat (35 g) og kaliumkarbonat (10 ml) i vann (250 ml) og blir hensatt natten over. Oppløsningen blir surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Xanten-9,9-dieddiksyre blir ekstrahert fra det organiske skikt med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, og blir efter utvinning ved surgjøring omkrystallisert fra etylacetat-petroleter (k.p. 60-80°C), sm.p. 187-188°C.
En oppløsning av xanten-9,9-dieddiksyre (0,8 g) i eddiksyreanhydrid (3 ml) blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time, avkjølt og hellet inn i vann. Ekstraksjon med etylacetat gir xanten-9-spiro-4'-tetrahydropyran-2',6'-dion som blir omkrystallisert fra etylacetat-petroleter (k.p. 60-80°C),
sm.p. 188-190°C.
Dette anhydrid blir behandlet med overskudd av vandig metylamin ved romtemperatur. Efter 10 minutter blir oppløsningen surgjort med fortynnet saltsyre og monosyre-monoamidet blir filtrert og tørket. Uten ytterligere rensing blir det behandlet med overskudd av eddiksyreanhydrid ved tilbakeløpskjøling i 1/2 time, og reaksjonsblandingen blir så hellet inn i kald, vandig natriumbikarbonat. Produktet, ekstrahert med etylacetat, blir kromatografert på silikagel og eluert med 2% etylacetat-petroleter (k.p. 60-80°C) for å gi 1<1->metylxanten-9-spiro-4<*->piperidin-2',6<1->dion som blir omkrystallisert fra etylacetat-petroleter (k.p. 60-80°C), sm.p. 148-149°C.
Eksempel 18
En blanding av 4-acetoksyxanten-9-spiro-4<1->piperidin-hydroklorid (0,69 g) propargylbromid (0,24 g), kaliumkarbonat (0,4 g) eller natriumhydrid (0,12 g av en 80%'s (vekt/vekt) dispersjon i olje) og dimetylformamid (10 ml) blir rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen blir hellet inn i vann og ekstrahert med etylacetat.Etylacetat-ekstrakten blir vasket med vann, tørket med MgSO^og inndampet for å gi et gummiaktig residuum. Residuet blir oppløst i eter og utfelningen som erholdes ved behandling med eterisk saltsyre, omkrystalliseres fra etanol-eter for å gi 4-acetoksy-l'-(prop-2-ynyl)xanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid, sm.p. 118-120°C.
Fremgangsmåten ovenfor blir gjentatt ved anvendelse av ekvivalente mengder av et passende alkylerende halogenid, og følgende ble således erholdt:
Det som utgangsmateriale anvendte 4-acetoksyxanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: 1'-benzyl-4-metoksyxanten-9-spiro-4'-piperidin blir demetylert ved anvendelse av 45% (vekt/volum) hydrobromsyre i iseddik, som beskrevet i eksempel 4, for å gi l'-benzyl-4-hydroksyxanten-9-spiro-4'-piperidin omdannet til dets hydroklorid, sm.p. 164°C ved omkrystallisering fra etanol-eter.
1'-benzyl-4-hydroksyxanten-9-spiro-4'-piperidinet blir acetylert ved anvendelse av eddiksyreanhydrid i pyridin, som beskrevet i eksempel 5, for å gi 4-acetoksy-l'-benzylxanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid, sm.p. 234-236°C ved omkrystallisering fra etanol-eter.
En oppløsning av 4-acetoksy-l'-benzylxanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid (13,5 g) i etanol (200 ml) blir hydrogenert ved anvendelse av 5% (vekt/vekt) palladium-på-karbon-katalysator ved 1 atmosfære og ved 25°C. Katalysatoren blir frafiltrert og oppløsningsmidlet blir inndampet til tørrhet. Residuet blir krystallisert fra etanol-eter for å gi 4-acetoksyxanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid, sm.p. 162-165°C.
Eksempel 19
Det kvartære klorid, 1',1'-dimetyl-4-metoksy-xanten-9-spiro-4'-piperidinium-klorid, blir oppvarmet ved 200-220°C under vakuum (0,1 mm) i 1 time. Det avkjølte residuum blir oppløst i metanol, hellet inn i vann og ekstrahert med eter. Den tørkede eter-oppløsning blir behandlet med vannfri, eterisk saltsyre for å gi 4-metoksy-l'-metylxanten-9-spiro-4 *-piperidin-hydroklorid,
sm.p. 232-235°C.
De som utgangsmateriale anvendte kvartære klorid kan fremstilles på følgende måte: 9,9-bis-(2'-metansulfonyloksyetyl)-4-metoksyxanten (0,5 g) blir behandlet med overskudd av etanolisk dimetylamin ved tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningen blir inndampet til tørrhet og residuet utgnis med toluen. Det faste kvartære salt, 1',1'-dimetyl-4-metoksyxanten-9-spiro-4<1->piperidinium-metansulfonat-dihydrat, blir omkrystallisert fra metanol-eter, sm.p. 215-220°C.
Det kvartære metansulfonat (0,1 g) blir oppløst i metanol og blir ført ned gjennom en sterkt basisk (kvartært amin) ionebytter-kolonne i kloridformen. Eluerings-oppløsningen blir inndampet til tørrhet for å gi 1',1'-dimetyl-4-metoksyxanten-9-spiro-4'-piperidiniumklorid som blir anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 20
4-acetoksy-l'-(prop-2-ynyl)xanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid (0,4 g) blir omrørt med 3n saltsyre (20 ml) ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningen blir gjort basisk ved anvendelse av fast natriumbikarbonat og blir ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten blir tørket over MgSO^og inndampet for å gi et gummiaktig residuum som blir oppløst i eter og behandlet med eterisk saltsyre. Utfelningen blir omkrystallisert fra etanol-eter for å gi 4-hydroksy-l'-(prop-2-ynyl)xanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid, sm.p. 246-247°C.
Fremgangsmåten ovenfor blir gjentatt ved anvendelse av et passende 4-acetoksyxanten-derivat som.utgangsmateriale, og således blir følgende forbindelser erholdt:
Eksempel 21
En blanding av 4-hydroksy-l-metyl-4-(2'-fenoksy)fenyl-piperidin (0,5 g) og polyfosforsyre (5 g) blir oppvarmet på
damp-bad i en time. Blandingen blir hellet inn i lOn ammonium-hydroksyd-oppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroform-ekstrakten blir tørket med MgSO^ og inndampet for å gi et gummiaktig residuum som blir oppløst i eter og behandlet med eterisk saltsyre. Den erholdte utfeining blir omkrystallisert fra etanol-eter for å gi 1'-metylxanten-9-spiro-4<1->piperidin-hydroklorid, sm.p. 221-223°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-hydroksy-l-metyl-4-(2'-fenoksy)fenyl-piperidin kan fremstilles på følgende måte:
En oppløsning av n-butyl-litium i heksan (2,25M, 45 ml)
blir sakte satt til en oppløsning av difenyleter (8,5 g) i natrium-tørket dietyleter (200 ml) under en argon-atmosfære. Blandingen blir omrørt i 24 timer ved romtemperatur, avkjølt til
0°C og det blir sakte tilsatt en oppløsning av l-metyl-4-piperidon (5,7 g) i dietyleter (25 ml). Blandingen blir rørt ved romtemperatur i. 24 timer. Det blir så forsiktig tilsatt vann og det organiske skikt blir fraskilt, tørket med MgS04og inndampet for å gi et hvitt fast stoff som blir omkrystallisert fra eter for å
gi 4-hydroksy-l-metyl-4-(2'-fenoksy)fenyl-piperidin, sm.p. 118-119°C.
Eksempel 22
En blanding av 4-metoksy-l'-metyl-6-(metyltio)xanten-9-spiro-4'-piperidin (0,5 g) og vandig natriummetaperjodat (5 ml av en 0,5M oppløsning) blir omrørt inntil det blir erholdt en opp-løsning. Reaksjonsblandingen blir satt til vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet blir inndampet og det organiske basiske residuum blir omdannet til dets hydroklorid for å gi 4-metoksy-l<1->metyl-6-metylsulfinyl-xanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid, sm.p. 183-185°C ved omkrystallisering fra etanol-eter.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-metoksy-l'-metyl-6-(metyltio)xanten-9-spiro-4'-piperidin kan fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 3-klor-5-metoksyxanton, (5 g) i dimetylformamid blir satt til en oppløsning av overskudd av natriumtio-metoksyd i dimetylformamid (fremstilt fra metylmerkaptan og natriumhydrid). Efter 1 time blir reaksjonsblandingen hellet inn i vann og ekstrahert med eter, og gir ved inndampning 5-metoksy-3-(metyltio)xanton, sm.p. 201-203°C ved omkrystallisering fra
metanol.
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 34 blir gjentatt ved anvendelse av 5-metoksy-3-(metyltio)xanton som utgangsmateriale for å gi 5-metoksy-3-(metyltio)xanten som blir omkrystallisert fra metanol ogkarakterisert veddens infrarøde spektrum. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 5 blir så gjentatt ved anvendelse av 5-metoksy-3-(metyltio)xanten som utgangsmateriale og det erholdes således 4-metoksy-l'-metyl-6-(metyltio)xanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid, sm.p. 112-114°C ved omkrystallisering fra etanol-eter.
Eksempel 2 3
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 blir gjentatt ved anvendelse av en ekvivalent mengde av 4-hydroksy-l'-metyl-6-(metyltio)-xanten-9-spiro-4'-piperidin som utgangsmateriale, og
det erholdes således 4-hydroksy-l<1->metyl-6-metylsulfinylxanten-9-spiro-4<1->piperidin-hydroklorid-hemihydrat, sm.p. 282-283°C.
Eksempel 2 4
En oppløsning av 4-benzyloksy-6-metoksy-l'-metylxanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid. (1,5 g) i etanol (200 ml) blir hydrogenert ved anvendelse av 5% (vekt/vekt) palladium-på-karbon-katalysator ved 1 atmosfære og 2 5°C. Katalysatoren blir frafiltrert og etanolen avdampet for å gi et gummiaktig residuum som blir krystallisert fra etanol-eter for å gi 4-hydroksy-6-metoksy-1'-metylxanten-9-spiro-4<1->piperidin-hydroklorid, sm.p. 223-224°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 4-benzyloksy-6-metoksy-1'-metylxanten-9-spiro-4'-piperidin kan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 3-klor-5-metoksyxanton (12,5 g)
(se eksemplene 32 og 33) i tørr diklormetan ved 0°C blir det sakte satt bortribromid (2 4 ml). Blandingen blir rørt ved romtemperatur i 24 timer og så hellet inn i vann. Den resulterende utfeining blir frafiltrert og tørket for å gi 3-klor-5-hydroksyxanton som blir anvendt uten ytterligere rensing.
3-klor-5-hydroksyxantonet (11 g) i dimetylformamid (50 ml) blir satt til en suspensjon av natriumhydrid (1,5 g) i dimetylformamid (100 ml). Blandingen blir rørt ved romtemperatur i 15 minutter og benzylbromid (6 ml) blir tilsatt dråpevis. Blandingen blir så hellet inn i vann/is (600 ml), ekstrahert med kloroform og
kloroformekstrakten blir tørket med MgSO^. Inndampning av opp-løsningsmidlet gir et lysebrunt fast stoff som blir omkrystallisert fra etanol for å gi 5-benzyloksy-3-klorxanton, sm.p. 154°C.
En blanding av 5-benzyloksy-3-klorxanton (8,5 g), natriumhydrid (3 g)., metanol (20 ml) og dimetylformamid (100 ml) blir rørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen blir hellet inn i vann og utfeiningen blir frafiltrert. Residuet blir omkrystallisert fra isopropanol for å gi 5-benzyloksy-3-metoksy-xanton, sm.p. 158°C.
5-benzyloksy-3-metoksyxanton (3,5 g) blir redusert ved anvendelse av en oppløsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks som beskrevet i eksempel 34, for å gi 5-benzyloksy-3-metoksyxanten, sm.p. 107-108°C ved omkrystallisering fra metanol.
5-benzyloksy-3-metoksyxanten blir omsatt med N-metyldi-(2-kloretyl)amin ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, for å gi 4-benzyloksy-6-metoksy-l<1->metylxanten-9-spiro-4<1->piperidin-hydroklorid som blir anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 2 5
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 blir gjentatt ved anvendelse av en ekvivalent mengde av et passende substituert xanten som utgangsmateriale i stedet for xanten. Følgende forbindelser blir således erholdt:
Eksempel 26
En blanding av 1'-fenoksykarbonylxanten-9-spiro-4'-piperidin. (370 ml), etanol (80 ml) og en 50%'s. (vekt/volum) opp-løsning av kaliumhydrid i vann. (20 ml) blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 22 timer. Blandingen blir avkjølt, det blir tilsatt konsentrert saltsyre (20 ml) og etanolen blir avdampet. Residuet blir vasket med eter,, vann (50 ml) blir tilsatt og den resulterende oppløsning blir gjort alkalisk med 3n natrium-hydroksyd. Den alkaliske oppløsning blir ekstrahert med kloroform og kloroform-ekstrakten blir vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet. Det gummiaktige residuum blir oppløst i etanol og behandlet med eterisk saltsyre. Det faste stoff blir omkrystallisert fra etanol-eter for å gi xanten-9-spiro-4<1->piperidin-hydroklorid, sm.p. 248-250°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 1<1->fenoksykarbonylxanten-9-spiro-4<1->piperidin kan erholdes på følgende måte: En oppløsning av fenylklorformiat (8 ml) i metylenklorid (75 ml) blir under omrøring satt dråpevis til en oppløsning av 1<1->métylxanten-9-spiro-4'-piperidin (17,0 g) i metylenklorid (200 ml) ved 5°C. Blandingen blir hensatt for å oppnå romtemperatur og blir omrørt natten over. Blandingen blir vasket suksessivt med 3n natriumhydroksyd-oppløsning, 3n saltsyre og vann, det blir tørket over MgS04og det blir inndampet til tørrhet hvorved metylenklorid avdampes. Det gummiaktige residuum blir krystallisert fra metanol for å gi 1<1->fenoksykarbonylxanten-9-spiro-4<1->piperidin, sm.p. 105-107°C.
Eksempel 27
En blanding av xanten-9-spiro-4<*->piperidin-hydroklorid (1 g), kaliumkarbonat (1,2 g) og y-klor-p-fluorbutyrofenon-etylen-ketal (1,03 g) i n-butanoi blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Blandingen blir hellet inn i vann, ekstrahert med eter, eter-oppløsningen blir inndampet og residuet blir varmet med 3n saltsyre i 1 time for å hydrolysere ketalet. Den sure oppløsning blir ekstrahert med etylacetat, oppløsningsmidlet blir inndampet og residuet blir omkrystallisert fra etylacetat for å gi 1'-[3-(p-fluor-benzoyl)propyl]xanten-9-spiro-4'-piperidin-hydroklorid (0,51 g), sm.p. 219-222°C.
• Eksempel 28
En blanding av 1 *-metylxanten-9-spiro-4*-piperidin-hydroklorid (5 g), N-klorsuccinimid (4,5 g) og diklormetan. (100 ml) blir behandlet ved tilbakeløpskjøling i 72 timer. Oppløsningen blir vasket med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og så med vann og blir tørket med MgSO^. Oppløsningen blir inndampet for å gi et gummiaktig residuum som blir kromatografert på aluminiumoksyd (grad 3, Woelm-basisk). Produktet blir eluert med 30% petroleter (k.p. 60-80°C)/kloroform, blir tatt opp i eter og oppløsningen blir behandlet med eterisk saltsyre. Utfeiningen blir filtrert og omkrystallisert fra etanol-eter for å gi 2,7-diklor-l'-metylxanten-9-spiro-4<1->piperidin-hydroklorid, sm.p. 285°C.
Eksempel 2 9
De følgende forbindelser blir fremstilt ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 ved anvendelse av et passende dimetansulfonat og passende amin som utgangsmaterialer:
i
Det som utgangsmateriale anvendte 2-klor-9,9-di-(2-metansulfonyloksy-etyl) -5-metoksy-xanten kan fremstilles på følgende måte:
Den andre del av eksempel 2 blir gjentatt ved anvendelse
av 2-klor-5-metoksyxanten som utgangsmateriale i stedet for xanten. Andre og tredje del av eksempel 3 blir så gjentatt ved anvendelse
av det umiddelbart ovenfor erholdte bis-vinyloksyetyl-derivat som utgangsmateriale. Det erholdes således henholdsvis 9,9-bis-(2-hydroksyetyl)-2-klor-5-metoksyxanten, sm.p. 192-195°C ved omkrystallisering fra toluen og 2-klor-9,9-di-(2-metansulfonyloksy-etyl)-5-metoksyxanten, sm.p. 165-167°C ved omkrystallisering fra toluen-petroleter- (k.p. 60-80°C).
Eksempel 30
En av demetylerings-fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 11 blir gjentatt ved anvendelse av et passende metoksyxanten-derivat som utgangsmateriale, og følgende forbindelser erholdes således:
Eksempel 31
Fremgangsmåten, beskrevet i eksempel 5 blir gjentatt ved anvendelse av en ekvivalent mengde av et passende hydroksyxanten som utgangsmateriale i stedet for 4-hydroksy-l'-metylxanten-9-spiro-4'-piperidin. Følgende forbindelser erholdes således:
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 blir også gjentatt ved anvendelse av en ekvivalent mengde, av et passende 4-hydroksyxanten som utgangsmateriale i stedet for 4-hydroksy-l<*->metylxanten-9-spiro-4'-piperidin og et passende syreklorid i stedet for eddiksyreanhydrid. De følgende forbindelser blir således fremstilt som hydroklorider:
Eksempel 32
En blanding av 2,5-diklorbenzoesyre (9,5 g), 2-metoksyfenol (7,4 g) og kobber-bronse (1,0 g) blir satt til en oppløsning av natriummetoksyd i metanol, fremstilt fra natrium (2,53 g) og metanol (50 ml). Overskudd av metanol blir avdampet og 1,2-diklorbenzen (50 ml) blir satt til residuet. Blandingen blir rørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 1/2 timer. Blandingen blir avkjølt, surgjort med 3n saltsyre, filtrert for å fjerne kobber-bronse og ekstrahert med kloroform. Det organiske skikt blir fraskilt og ekstrahert med mettet natriumhydrogenkarbonat-. oppløsning. Natriumhydrogenkarbonat-ekstrakten blir surgjort. Utfeiningen blir frafiltrert, oppløst i toluen, og toluen-oppløsningen blir behandlet med karbon, filtrert og oppløsnings-midlet blir avdampet. Det faste residuum blir omkrystallisert fra toluen-petroleter (k.p. 60-80°C) for å gi 5-klor-2-(2<1->metoksy-fenoksy)benzoesyre, sm.p. 115-118°C.
Fremgangsmåten ovenfor blir gjentatt ved anvendelse av ekvivalente mengder av passende 2-klorbenzoesyre i stedet for 2,5-diklorbenzoesyre og en passende substituert fenol i stedet for 2-metoksyfenol som utgangsmaterialer, og med kobber-bronse eller kobber-bronse med spor av kobber(I)-jodid som katalysator. Følgende forbindelser erholdes således:
Eksempel 33
En blanding av 5-klor-2-(2'-metoksyfenoksy)benzoesyre (15 g) og polyfosforsyre (75 g) blir oppvarmet på et dampbad i 3 timer. Blandingen blir hellet inn i 10n ammoniumhydroksyd-oppløsning og utfeiningen blir filtrert, tørket og omkrystallisert fra toluen for å gi 3-klor-5-metoksyxanton, sm.p. 20l-202°C.
Fremgangsmåten ovenfor blir gjentatt ved anvendelse av en passende substituert benzoesyre, for å fremstille følgende forbindelser:
Eksempel 34
En oppløsning av boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran (1 M, 38 ml) blir satt sakte til en oppløsning av 3-klor-5-metoksyxanton (15 ml) i tetrahydrofuran (200 ml). Blandingen blir tilbakeløpsbehandlet i 2 timer, blir avkjølt til romtemperatur og hellet inn i vann. Utfeiningen blir filtrert, tørket og omkrystallisert fra metanol for å gi 3-klor-5-metoksy-xanten, sm.p. 106-108°C.
Fremgangsmåten ovenfor blir gjentatt ved anvendelse av et passende xanton, for å fremstille følgende forbindelser:
Eksempel 35
2-metoksyfenol (5,0 g) blir satt til en omrørt blanding av natriumhydrid (1,2 g av en 80%<1>s (vekt/vekt) dispersjon i mineralolje) og dimetylsulfoksyd (50 ml). Når utviklingen av hydrogen er fullført, blir det tilsatt en oppløsning av kaliumsaltet av 2-klor-5-nitrobenzoesyre (5,0 g) i dimetylsulfoksyd (20 ml) og blandingen blir rørt og oppvarmet på damp-bad natten over.
Blandingen blir avkjølt og hellet inn i overskudd av
3n saltsyre. Den gummiaktige utfeining blir ekstrahert med kloroform. Kloroform-ekstrakten blir ekstrahert med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Surgjøring av natriumhydrogenkarbonat-ekstrakten gir en fast utfelning. Denne utfelning blir omkrystallisert fra metanol-vann for å gi 2-(2 *-metoksyfenoksy)-5-nitrobenzoesyre, sm.p. 162-165°C.
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33 blir så gjentatt, ved anvendelse av en ekvivalent mengde av 2-(2'-metoksyfenoksy)-5-nitrobenzoesyre i stedet for 4-klor-2-(2'-metoksyfenoksy)benzoesyre. Det erholdes således 5-metoksy-2-nitroxanton, sm.p. 224-226°C ved omkrystallisering fra dimetylformamid.
5-metoksy-2-nitroxanton (5,0 g) blir i løpet av 30 minutter satt i små porsjoner til en omrørt blanding av tinn(II)-klorid-dihydrat (30 g) og konsentrert saltsyre (30 ml) oppvarmet på et dampbad. Blandingen blir rørt og oppvarmet på dampbad i ytterligere 2 timer. Utfelningen blir frafiltrert, vasket med vann og rørt med 5n natriumhydroksyd-oppløsning (50 ml) i 1 time. Det faste stoff blir frafiltrert, blir så blandet med metanol for å danne en oppslemning og blir behandlet med eterisk saltsyre. Det faste stoff blir krystallisert fra metanol-eter for å gi 2-amino-5-metoksyxanton-hydroklorid, sm.p. 271-273°C.
En oppløsning av natriumnitritt (3,6 g) i vann (100 ml)
blir under omrøring.satt dråpevis til en blanding av 2-amino-5-metoksyxanton. (10,8 g), vann (160 ml) og konsentrert saltsyre (2 5 ml) ved 0°C. Efter at tilsetningen er fullført blir blandingen rørt i ytterligere 10 minutter ved 0°C. Det blir tilsatt urinstoff for å ødelegge overskudd av salpetersyrling, det blir tilsatt 40%*s. (vekt/volum) fluorborsyre-oppløsning (25 ml) og blandingen blir rørt i 15 minutter ved 5°C. Utfelningen blir frafiltrert, vasket med kald etanol og eter og blir luft-tørket for å gi 5-metoksy-2-xantonyl-diazonium-tetrafluorborat som blir anvendt uten ytterligere rensing.
5-metoksy-2-xantonyl-diazonium-tetrafluorboratet (11,6 g) blir oppvarmet ved 200°C i 30 minutter. Residuet blir kromatografert på silikagel og.eluert med kloroform. Det ved inndampning av oppløsningsmidlet erholdte faste stoff blir omkrystallisert fra metanol for å gi 2—fluor-5-metoksyxanton, sm.p. 170-172°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive xantenderivater med formelen:
    hvor R1 betyr: 1. et hydrogenatom 2. et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomer, 3. et alkenylradikal med 3 til 10 karbonatomer, 4. et halogenalkenylradikal med 3 til 6 karbonatomer, 5. et alkynylradikal med 3 til 6 karbonatomer, 6. et cykloalkylalkylradikal med 4 til 7 karbonatomer, eventuelt substituert i cykloalkyl-kjernen med et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer eller med ett eller to alkylradikaler inneholdende 1 til 3 karbonatomer, 7. et fenylradikal, 8. et arylalkylradikal med 7 til 10 karbonatomer, som eventuelt er substituert i aryl-kjernen med ett til tre halogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer, 9. et aroylalkylradikal med 8 til 12 karbonatomer, som eventuelt er substituert i aryl-kjernen med ett til tre halogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer, 10. et hydroksyalkylradikal med 2 til 5 karbonatomer, 11. et dialkylaminoalkylradikal med 4 til 8 karbonatomer, 12. et karbamoylalkylradikal med 2 til 8 karbonatomer, 13. et alkylkarbamoylalkylradikal med 3 til 8 karbonatomer, 14. et dialkylkarbamoylradikal med 4 til 8 karbonatomer, eller 15. et alkanoylalkylradikal med 3 til 8 karbonatomer, 2 3 4 5 R , R , R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr: 16. hydrogenatomer, 17. halogenatomer, 18. alkylradikaler med 1 til 5 karbonatomer, 19. halogenalkylradikaler med 1 til 5 karbonatomer, 20. alkoksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer, 21. alkyltioradikaler med 1 til 5 karbonatomer, 22. hydroksyradikaler, 23. "tiolradikaler, 24. alkanoylaminoradikaler med 1 til 5 karbonatomer, 25. alkanoyloksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer, 26. aroyloksyradikaler med 7 til 10 karbonatomer, som eventuelt er substituert i aryl-kjernen med ett til tre halogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer, 27. arylalkerbyroks^radikaier . med 9 til 12 karbonatomer, 28. hydroksyalkylradikaler med 1 til 5 karbonatomer, 29. alkylsulfinylradikaler med 1 til 5 karbonatomer, eller 30. alkansulfonyloksyradikaler med 1 til 5 karbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at (a) for fremstilling av de forbindelser hvor R^" har en annen betydning enn de som er angitt med numrene 1, 4, 5, 10, 12, 13 2 3 4 5 eller 15, og R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 19, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 eller 30, omsettes en forbindelse med formel III
    6 7 8 9 hvor R , R , R og R har de i ingressen angitte betydninger for 2 3 4 5 henholdsvis R , R , R og R , bortsett fra de som er nummerert 19, 22, 23,24, 25, 26, 27, 28 eller 30, med en forbindelse med formelen R10N(CH2CH2X)2 hvor R <10> har den i ingressen angitte betydning for R1 bortsett fra de som er nummerert 1, 4, 5, 10, 12, 13 eller 15, og hvor X er et utskiftbart radikal, (b) for fremstilling av de forbindelser hvor R^" har en annen betydning enn de som er nummerert 12, 13, 14 eller 15, og 2 3 4 5 R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 19, 24, 25, 26, 27 eller 30, reduseres en forbindelse med formel IV:
    hvor R^ har den i ingressen for R"*" angitte betydning, bortsett fra de som er nummerert 12, 13, 14 eller 15, R12, R13, R <14> og 15 2 3 4 5 R har de i ingressen angitte betydninger for R , R , R og R , bortsett fra de som er nummerert 19, 24, 25, 26, 27 eller 30, 16 17 og R og R betyr hydrogenatomer eller betyr sammen et oksygenatom, (c) for fremstilling av de forbindelser hvor R" <*> " har en annen betydning enn de som er nummerert med 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13 2 3 4 5 eller 15, og R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert med 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28 eller 30, ringsluttes en forbindelse med formel V:
    16 1 hvor R har den i ingressen angitte betydning for R bortsett fra 17 18 de som er nummerert 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13 eller 14, og R , R , R og R har de i ingressen angitte betydninger for R , R , R 5 og R , bortsett fra de som er nummerert 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28 eller 30, (d) for fremstilling av de forbindelser hvor R <1> har en annen betydning enn de som er nummerert 11, 12, 13, 14 eller 15, og 2 3 4 5 R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 19, 25, 26 eller 27, omsettes en forbindelse med formel VI:
    21 22 23 24 hvor R , R , R og R har de i ingressen angitte betydninger 2 3 4 5 for R , R , R og R , bortsett fra de som er nummerert 19, 25, 26 eller 27, og.X har den ovenfor angitte betydning, med en for-25 25 bmdelse med formelen R NH- hvor R har den i ingressen angitte betydning for R 1med unntagelse av de som er nummerert 11, 12, 13, 14 eller 15, (e) for fremstilling av de forbindelser hvor R^" er et alkyl-eller cykloalkylalkylradikal, R 2 er et hydrogenatom eller et 3 4 5 alkylradikal og en av R , R og R er et hydroksy-, alkoksy-, hydroksymetyl- eller tiolradikal og de gjenværende to av R 3 , R 4 og R 5 er hydrogenatomer, bråkjøles et anion med formelen VII:
    2 6 27 hvor R er et alkyl- eller cykloalkylradikal, og R er et hydrogenatom eller et alkyl- eller alkoksyradikal, (f) for fremstilling av de forbindelser hvor R er et alkyl-,2 3 4 5 cykloalkylalkyl- eller arylalkylradikal og R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 19, 24, 25, 26, 27 eller 30, reduseres en forbindelse med formelen VIII:
    12 13 14 15 hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og 28* R er et alkanoyl-, cykloalkanoyl- eller arylalkanoylradikal, (g) for fremstilling av de forbindelser hvor R"*" er et hydrogen-2 3 4 5 atom, og R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 21, 23, 24, 25, 26, 27 eller 30, erstattes alkyl- eller arylalkylradikalet med hydrogen i en forbindelse med formelen IX:
    29 30 31 32 hvor R er et alkyl- eller arylalkylradikal og R , R , R og 33 2 3 4 5 R har de i ingressen angitte betydninger for R , R , R og R bortsett fra de som er nummerert 21, 23, 24, 25, 26, 27 eller 30, (h) for fremstilling av de forbindelser hvor R <1> er forskjellig 2 3 4 5 fra et hydrogenatom, og R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 21, 22, 2 3 eller 24, omsettes en forbindelse med formelen X:
    hvor R , R , R og R har de i ingressen angitte betydninger 2 3 4 5 for R , R , R og R bortsett fra de som er nummerert 21, 22, 23 38 38 eller 24, med en forbindelse med formelen R -Y hvor R har den i ingressen angitte betydning for R <1> bortsett fra et hydrogenatom, og Y er et utskiftbart halogenatom,(i) for fremstilling av de forbindelser hvor R er et halogen-alkylradikal og R 2 , R 3 , R 4 og R 5 har andre betydninger enn de som er nummerert 20, 21, 25, 26, 27 eller 30, adderes et hydrogenhalogenid til trippelbindingen i en forbindelse med formelen XI:
    39 40 41 42 43 hvor R er et alkynylradikal og R , R , R og R har de i ingressen angitte betydninger for R 2 , R 3 , R 4 og R 5 bortsett fra de som er nummerert 20, 21, 25, 26, 27 eller 30, (j) for fremstilling av de forbindelser hvor R1 har en annen betydning enn de som er nummerert 3, 4 eller 5, og hvor minst en av R <2> , R <3> , R <4> og R <5> er et hydroksyradikal og de gjenværende av R <2> , R <3> , R4 og R5 har andre betydninger enn den som er nummerert 27, erstattes benzylgruppen med hydrogen i en forbindelse med formelen XII:
    hvor R 44 har den i ingressen angitte betydning for R 1 bortsett fra de som er nummerert 3, 4 eller 5 og minst en av R45, R46, R47 48 45 46 og R er et benzyloksyradikal, og de gjenværende av R , R , 47 48 2 3 4 R og R har de i ingressen angitte betydninger for R , R , R og R 5bortsett fra den som er nummerert 27, (k) for fremstilling av de forbindelser hvor R <1> har en annen betydning enn den som er nummerert 5, og hvor minst én av R 2, 3 4 5 2 3 4 R , R og R er et hydroksyradikal og de gjenværende av R , R , R og R~ <*> har andre betydninger enn de som er nummerert 20, 21, 25, 27 eller 30, erstattes alkyldelen av alkoksyradikalet med hydrogen i en forbindelse med formelen XIII:
    49 . 1 hvor R ihar den i ingressen angitte betydning for R bortsett 50 51 52 fra den som er nummerert 5, og hvor minst en av R , R , R og 53 50 52 R er et alkoksyradikal og de gjenværende av R , R , R og 53 2 3 4 5 R har de i ingressen angitte betydninger for R , R , R og R , bortsett fra de som er nummerert 20, 21, 25, 27 eller 30, (1) for fremstilling av de forbindelser hvor minst en av R 2 , R 3, 4 5 2 3 4 R og R er et hydroksyradikal og de gjenværende av R , R , R og R 5 har andre betydninger enn de som er nummerert 25, 26, eller 27, hydrolyseres acyloksyradikalet i en forbindelse med formelen XIV:
    hvor minst en av R 54 , R <55> , R 56 og R 57 er et acyloksyradikal og de gjenværende av R 54 , R 55 , R <56> og R 57 har de i ingressen angitte 2 3 4 5 betydninger for R , R , R og R bortsett fra de som er nummerert 25, 26 eller 27, (m) for. fremstilling av de forbindelser hvor R^" har en annen betydning enn de som er nummerert 3, 4, 5,7, 8,9 eller 15, 2 3 4 5 og minst en av R , R , R og R er et halogenatom og de gjenværende 2 3 4 5 av R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 21, 2 6 eller 27, halogeneres en forbindelse med formelen XV:
    58 1 hvor R har den i ingressen angitte betydning for R bortsett fra de som er nummerert 3, 4, 5, 7, 8, 9 eller 15, og R^, R^°, 61 62 2 3 4 R og R har de i ingressen angitte betydninger for R , R , R og R 5 bortsett fra de som er nummerert 21, 26 eller 27, (n) for fremstilling av de forbindelser hvor R"*" har en annen betydning enn de som er nummerert 1 eller 10, og minst en av R 2 , R 3, 4 5 R og R har en betydning nummerert 25, 26, 2 7 eller 30 og de gjenværende av R 2 , R 3 , R 4 og R 5 har andre betydninger enn de som er nummerert 22, 23 eller 28, omsettes en forbindelse med formelen XVI:
    hvor R 63 har den i ingressen angitte betydning for R 1 bortsett fra de som er nummerert 1 eller 10, og minst en av R64, R65, R66 og R67 er et hydroksyradikal og de gjenværende av R64, R65, R66 og R <67> har de i ingressen angitte betydninger for R2, R3, R4 og R <5> bortsett fra de som er nummerert 22, 2 3 eller 28, med en alkansyre, arylalkansyre, arylalkensyre eller alkansulfonsyre eller et acyleringsmiddel avledet derfra, (o) for. fremstilling av de forbindelser hvor R har en annen betydning enn de som er nummerert 1 eller 10, og minst en av R 2, 3 4 5 R , R og R er et alkanoylaminoradikal og de gjenværende av 2 3 4 5 R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 22,23 eller 28, omsettes en forbindelse med formelenXVII:
    63 68 hvor R har den ovenfor angitte betydning, og minst en av R , R^, R70 og R7"'' er et aminoradikal og de gjenværende av R^^, R^, 70 71 2 3 4 R og R har de i ingressen angitte betydninger for R , R , R 5 og R bortsett fra de som er nummerert 22, 23 eller 28, med en alkansyre eller et acyleringsmiddel avledet derfra, (p) for fremstilling av de forbindelser hvor R <1> er et alkyl-radikal, oppvarmes en forbindelse med formelen XVIII:
    72 hvor R er et alkylradikal og Z er et klor-, brom- eller jod-atom, (q) for fremstilling av de forbindelser hvor minst en av 2 3 4 5 R , R , R og R er et alkylsulfinylradikal og de gjenværende av 2 3 4 5 R , R , R og R har andre betydninger enn den som er nummerert 23, oksyderes en forbindelse med formelen XIX:
    7 3 7 4 7 5 7 6 hvor minst en av R , R , R og R er et alkyltioradikal og 73 74 75 76 de gjenværende av R , R , R og R har de i ingressen angitte 2 3 4 5 betydninger for R , R , R og R bortsett fra den som er nummerert 23, eller (r) for fremstilling av de forbindelser hvor R"*" er et 2 3 4 5 aroylalkyl- eller alkanoylalkylradikal, og R , R , R og R har andre betydninger enn de som er nummerert 25, 26 eller 27, hydrolyseres en forbindelse med formelen XX:
    hvor R <77> er et ketal avledet fra et aroylalkyl- eller alkanoyl-787980 81 alkylradikal, og R , R , R og R har de i ingressen angitte 2 3 4 5 betydninger for R , R , R og R bortsett fra de som er nummerert 25, 26 eller 27, og eventuelt omdannes de dannede forbindelser til de ønskede syreaddisjonssalter.
NO750341A 1974-02-04 1975-02-03 NO750341L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB501674*[A GB1447583A (en) 1974-02-04 1974-02-04 Xanthene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO750341L true NO750341L (no) 1975-09-01

Family

ID=9788165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750341A NO750341L (no) 1974-02-04 1975-02-03

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4001419A (no)
JP (1) JPS50112374A (no)
AT (1) AT340417B (no)
AU (1) AU7725375A (no)
BE (1) BE825129A (no)
CS (1) CS188938B2 (no)
DD (1) DD118283A5 (no)
DE (1) DE2504643A1 (no)
DK (1) DK37675A (no)
ES (1) ES434431A1 (no)
FI (1) FI750302A (no)
FR (1) FR2259606B1 (no)
GB (1) GB1447583A (no)
IL (1) IL46440A (no)
IN (1) IN140039B (no)
LU (1) LU71791A1 (no)
NL (1) NL7501090A (no)
NO (1) NO750341L (no)
PL (1) PL97223B1 (no)
SE (1) SE7501159L (no)
SU (1) SU581869A3 (no)
ZA (1) ZA75165B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198417A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenoxyphenylpiperidines
US4198420A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Spiro[dibenz(b,f)thiepin-piperidine]s
US4198419A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Phenylthiophenylpiperidines
US4198418A (en) * 1979-01-10 1980-04-15 American Hoechst Corporation Spiro[dibenz(b,f)oxepin-piperidine]s
EP0141962A1 (en) * 1983-09-15 1985-05-22 The Hilton - Davis Chemical Company Hydrazine derivatives of fluorans and use thereof in electrochromic recording systems
US5149830A (en) * 1990-02-23 1992-09-22 Steadfast, Inc. Substituted xanthene compounds
US7014925B2 (en) * 2003-04-29 2006-03-21 Canon Kabushiki Kaisha Heterogeneous spiro compounds in organic light emitting device elements
DE102004017398A1 (de) * 2004-04-05 2005-10-20 Clariant Internat Ltd Muttenz Fluorierte Xanthene und ihre Verwendung in Flüssigkristallmischungen
JP2010100573A (ja) * 2008-10-24 2010-05-06 Sumitomo Chemical Co Ltd キサンテン誘導体及び該誘導体を含有する熱可塑性ポリマー組成物
WO2013126816A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-29 Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Portland State University Selective detection of thiols
AR094667A1 (es) 2013-01-31 2015-08-19 Vertex Pharma Piridonamidas como moduladores de canales de sodio

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3048595A (en) * 1960-11-14 1962-08-07 Smith Kline French Lab Spiro derivatives of thiazanthenes and xanthenes
US3652558A (en) * 1969-04-21 1972-03-28 Robins Co Inc A H Spiro condensed aromatic compounds
BE758919A (fr) * 1969-11-15 1971-05-13 Merck Patent Gmbh Spiro-composes

Also Published As

Publication number Publication date
IL46440A0 (en) 1975-04-25
DE2504643A1 (de) 1975-08-07
GB1447583A (en) 1976-08-25
FI750302A (no) 1975-08-05
FR2259606B1 (no) 1980-01-25
US4268514A (en) 1981-05-19
BE825129A (fr) 1975-08-04
AU7725375A (en) 1976-07-15
DK37675A (no) 1975-09-29
US4001419A (en) 1977-01-04
FR2259606A1 (no) 1975-08-29
JPS50112374A (no) 1975-09-03
CS188938B2 (en) 1979-03-30
SE7501159L (no) 1975-08-05
DD118283A5 (no) 1976-02-20
NL7501090A (nl) 1975-08-06
IN140039B (no) 1976-09-04
LU71791A1 (no) 1976-08-19
PL97223B1 (pl) 1978-02-28
ATA77375A (de) 1977-04-15
ES434431A1 (es) 1977-03-16
AT340417B (de) 1977-12-12
ZA75165B (en) 1976-01-28
SU581869A3 (ru) 1977-11-25
IL46440A (en) 1977-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3856967A (en) Novel indoles in the treatment of pain
OA11820A (en) Functionalized heterocycles as chemokine receptor modulators.
NO750341L (no)
US3070606A (en) Xchxn
EP0937715B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
NO129043B (no)
CA2316388C (en) Tetrahydrobenzindole derivative
NO161619B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 5,11-dihydro-6-dibenz(b,e)-azepin-6-on-derivater.
NO163504B (no) Ekspansjonsbolt, samt denne kombinert med en gjenget trekkbolt.
JPS6021994B2 (ja) 置換されたチエノベンゼンジアゼピノン、その酸付加塩、その製法及びこれを含有する胃腸薬
NZ202299A (en) Benzofuranone derivatives and pharmaceutical compositions
NO163099B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepin-6-on-derivater.
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
US4001418A (en) 1&#39;-substituted-thioxanthene-9-spiro-4&#39;-piperidine derivatives and the 10-oxides and 10,10-dioxides thereof
US4061774A (en) Halogenated amino methyl adamantane derivatives
WO2001085732A1 (fr) Derives de pyridobenzodiazine et procedes de preparation de ces derives
NO120476B (no)
US3936459A (en) 1&#39;,4&#39;-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3&#39;(2&#39;H)quinoline]-2&#39;-one compounds
JPS6341388B2 (no)
US3583997A (en) Benzothiopyrano(2,3-c)pyridines
EP0002512B1 (en) Imino-bridged benzocycloheptapyridines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
US3979513A (en) 1&#39;-Substituted-9,10-dihydroanthracene-9-spiro-4&#39;-piperidine derivatives
US3740406A (en) Dihydro-3(4-hydroxy-1-(di or tri-substituted phenethyl) - 4 - piperidyl)-2-(3h)furanone
US3635991A (en) 8-(2 - 2 - substituted-3-indolyl)ethyl) - 2- lower - alkyl - 2 8 - diazospiro(4 5)1 3-decanediones
NO144099B (no) Dyse for maskinell flammehoevling av enkelte defekter paa overflaten til et metallegeme