DE2415982B2

DE2415982B2 - Substituierte 2-(4-chinolylamino)- benzoesaeure-2-(4-phenylpiperazino)-aethylester

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Publication number: DE2415982B2
Application number: DE19742415982
Authority: DE
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1972-07-28
Filing date: 1974-04-02
Publication date: 1977-11-10
Also published as: JPS5030891A; JPS5231353B2; CA1103672A; GB1441184A; DE2415982A1; LU69783A1; DE2462460B2; NL162382B; NL7404695A; CH585221A5; US3935229A; DE2462460C3; DE2415982C3; SE416652B; NL162382C; DE2462460A1

Description

a) Ri ein Chloratom und R2 eine m-Chlorphenyl-, m-CF)-Phenyl-, m-SCF₃-Phenyl-, m-OCF₃-Phenyl-, 2,3-Dimethylphenyl- oder 2-Methyl-3-chlorphenylgruppe oder

R, eine CF₃-Gruppe und R₂ eine Phenyl-, m-Ch'Jorphenyl-, m-CFj-Phenyl-, m-SCF₃-Phenyl-, m-OCF₃-Phenyl-, 2-Methyl-3-chlorphenyl- oder 3,5-Di-CF₃-phenylgruppe oder Ri eine SCF₃-Gruppe und R₂ die Phenylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder in einem nicht polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalialkoholates und/oder eines Alkalimetalls einen Ester der Formel

COOR

(U)

mit einem Alkohol der Formel

HO-CH₂-CH₂-N⁷ N-R₂ (111)

wobei Ri und R₂ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und R einen Allylrest bedeutet und in denen R für einen Methylrest stehen kann, wenn Ri eine Gruppe-SCF₃ darstellt, der Umesterung unterwirft, oder ein Chinolinderivat der Formel

(IV)

und einen Anthranilsäureester der Formel

>- COO-CH₂ -CH₂ N

NH₂

N-

(V) Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, in einem polaren Lösungsmittel miteinander umsetzt.

3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem üblichen pharmazeutisch geeigneten Träger.

Die Erfindung betrifft in 7-Stellung des Chinolinrings substituierte 2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenyl-piperazino)-äthylester und ihre Additionssalze mit pharmakologisch-verträglichen Säuren, ihre Herstellung sowie Arzneimittel, in denen sie als Wirkstoffe vorliegen.

Bestimmte Verbindungen dieser Art sind Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 23 02 708.9 vom 19.1.1973. Diese Verbindungen sind als analgetisch und antiinflammatorisch wirksame Arzneimittel verwendbar.

In zahlreichen Druckschriften werden Derivate der Chinolylamino-benzoesäure beschrieben, so z. B. in der DT-OS 19 25 607 und in der FR-Demande 21 68 227, auf die nachfolgend in den Vergleichsversuchen Bezug genommen wird. Die DT-OS 22 33 845 betrifft (Chinolyl-4)amino-2-benzoesäuren, die durch eine CF₃O-Gruppe im Chinolinrest substituiert sind sowie deren Alkyl- und Glycerinester. Die FR-AS 20 68 477 betrifft Amide der (Chinolyl-4)amino-2-benzoesäure. Die CH-PS 4 86 461 betrifft Alkyl-, Glycerin- und Tetrahydrofurfurylester der (Chinolyl-4)amino-2-benzoesäure, die durch ein Chloratom und durch eine Methyl- oder Phenylgruppe im Chinolinring substituiert sind.

Erfindungsgemäß wurden nun weitere Verbindungen der Klasse der Ester von 2-[(Chinolyl-4)-amino]-benzoesäure aufgefunden, welche stark verbesserte therapeutische Eigenschaften zeigen. Diese Verbindungen entsprechen der Formel

COO-CH₂-CH₂-N N-R₂

in denen Ri und R₂ die in Anspruch 1 gegebene

in der entweder

a) Ri ein Chloratom und R₂ eine m-Chlorphenyl-, m-CF₃-Phenyl-, m-SCF₃-Phenyl-, m-OCF₃-Phenyl-, 2,3-Dimethyl-phenyl- oder 2-Methyl-3-chlorphenylgruppeoder

b) Ri eine CF₃-Gruppe und R₂ eine Phenyl-, m-Chlorphenyl-, m-CF₃-Phenyl-, m-SCF₃-Phenyl-, m-OCFr Phenyl-, 2-Methyl-3-chlorphenyl- oder 3,5-Di-CF₁-phenylgruppe oder

c) Ri eine SCF₃-Gruppe und R₂ die Phenylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe der nachstehend schematisch dargestellten Um-

isterungsreaktion in an sich bekannter Weise hergestellt werden:

(H)

COOR + HO-CH₂-CH₂-N N-R₂ >(I) + ROH

(HD

In diesen Formeln haben Ri und R2 die bereits angegebene Bedeutung und R bedeutet einen Allylrest oder, falls Ri eine SCF₃-Gruppe bedeutet, kann R auch für eine Methylgruppe stehen.

Die Umesterung wird vorteilhaft bei der Siedetemperatur eines nicht polaren Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol,

Toluol, Xylol etc., in Gegenwart eines Alkalialkoholats und/oder eines Alkalimetalls, das mit dem Alkohol der Formel 111 umgesetet wild, durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch eine Kondensationsreaktion hergestellt werden, die durch das nachstehende Reaktionsschema dargestellt wird:

+ COO-CH₂-CH₁-N N-R,

(V)

(I)

HX

In diesen Formeln haben Ri und R2 die vorher gegebene Definition und X bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom.

Diese Kondensation wird vorteilhaft bei der Rückflußtemperatur eines polaren Lösungsmittels und insbesondere in einem wäßrigen Medium, das gegebenenfalls angesäuert ist, vorgenommen.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele verdeutlicht. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 14 wurden mit Hilfe der Umesterungsreaktion und die Verbindungen der Beispiele 15 bis 19 wurden mit Hilfe der Kondensationsreaktion hergestellt.

Beispiel 1

2-[(7-Trifluormethylthio-chinolyl-4)-amino]-

benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylesterund

dessen Dihydrochlorid

(I₁R₁ = SCF₃in7-Stellung;R₂ = C₆H₅
Kodenummer: SL 72-244).

Ein Gemisch aus 18,9 g (0,05 Mol) 2-[(7-Trifluormethylthio-chinolyl-4)-amino]-benzoesäuremethylester,
15,95 g (0,075 Mol) 2-(4-Phenylpiperazino)-äthanol, 0,025 g Natrium und 100 ml wasserfreiem Toluol wird 5 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt, wobei langsam das während der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert wird. In der Hitze wird eine geringe Menge eines unlöslichen Materials abgetrennt und das Toluol wird verdampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mehrere Male mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel des Filtrats wird verdampft. Das erhaltene ölige Produkt wird in siedendem !sopropano! gelöst, abgekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dabei werden 20,2 g

2-[(7-Trifluormethylthio-chinolyl-4)-amino]-benzoesäureester von 2-(4-Phenylpiperazino)-äthanol gewonnen(Ausbeute = 73,1%). F. = 12O⁰C.

Analyse für C₂₉H₂₇F₃N₄O₂S (552,62):
Basenäquivalent:

Berechnet: 276,3;
^!> gefunden: 281,9.

Das Dihydrochlorid dieser Verbindung wird hergestellt, indem zu einer Lösung von 11,05 g (0,02 Mol) der Base in 70 ml Methylenchlorid 40 ml (0,04 Mol)

■to n-Chlorwasserstoffsäure gegeben werden. Das abgeschiedene Salz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 250 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 9,5 g hellgelbes 2-[(7-Tnfluormethylthio-chinolyl-4)-amino|-benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-

•r> äthylester-dihydroxhlorid (Ausbeute 76%) erhalten, das bei 230 bis 233°C schmilzt.

Analyse für C₂₉H₂₉Cl₂F₃N₄O₂S (625,54):
Berechnet:

C 55,68, H 4,67, N 8,96, F 9,11, ionisiertes Cl 11,33%;
gefunden:

C 55,50, H 4,47, N 8,85, F 9,15, ionisiertes Cl 11,32%:
C 55,40, H 4,50, N 8,80, F 9,13%.

Beispiel 2

2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-benzoesäureester

von2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-

äthanol und dessen Dihydrochlorid

(I; Ri = Clin7-Stellung;

Kodenummer: SL 72-391).

Cl·,

Ein Gemisch aus 17,3 g (0,051 Mol) 2-[(7-Chlor-chinolyi-4)-amino]-allylbenzoat, 13,7 g (0,05 Mol) 2-(4-m-Trifluormethyl-phenyl-piperazino)-äthanol, 100 ml wasserfreiem Toluol und 0,03 g Natrium wird auf die Rückflußtemperatur erhitzt, wobei langsam der während der Reaktion gebildete Alkonol abdestilliert wird. Das Erhitzen wird fortgesetzt, bis der Ausgangsester vollständig umgesetzt ist (Nachweis mit Hilfe von DC), wobei gegebenenfalls etwas Toluol zugefügt wird, um Verluste dieses Lösungsmittels während der Destillation zu kompensieren. Nach beendigter Umsetzung wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Isopropanol aufgenommen. Die Lösung kristallisiert beim Abkühlen. Dann wird abgesaugt, getrocknet und schließlich werden 22,5 g 2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol erhalten (Ausbeute = 80%); F. = 100 bis 102⁰C.

Analyse für C₂₉H₂₆ClF₃N₄O₂ (555):
Berechnet: Cl 6,39%;
gefunden: Cl 6,10%.

Zur Herstellung des Dihydrochlorids werden zu einer Lösung von 22,20 g (0,04 Mol) der Base in 200 ml Methylenchlorid 16 rnl einer 5 n-Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol gegeben. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wird die Verbindung aus 250 ml Isopropanol umkristallisiert. Es werden 21,95 g des Dihydrochlorids von 2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-benzoesäureester von 2-(4-rn-Trifluormethylphenyl-pipeiazino)-äthanol gewonnen (Ausbeute = 87,4%), das bei 217° C schmilzt.

Analyse für C₂₉H₂₈CI₃F₃N₄O₂ (627,93):

Berechnet (wasserfrei):

C 55,47, H 4,49, N 8,92, F 9,08%;
(ein nach Kerl Fischer bestimmter Wassergehalt von 1,1% wurde berücksichtigt):

gefunden:

C 54,48, H 4,56, N 8,82, F 8,99%;

C 54,76, H 4,68, N 8,47, F 9,20%;

C 54,99, H 4,63, N 8,68, F 9,05%.

Beispiel 3

2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-benzoesäure-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-piperazino]-
äthylester und dessen Dihydrochlorid

(I; Ri = Cl in 7-Stellung;

R₂ = -

CH,

CH₃
Kodenummer: SL 72-248).

Nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 16,9 (0,05 Mol) 2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-allylbenzoat und 14 g (0,06 Mol) 2-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazino]-äthanol, werden

22,6 g 2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-benzoesäure-2-[4-(2,3-dimethylphenyi)-piperazirio]-äthylester erhalten (Ausbeute = 87,9%); F. = 126° C.

Analyse für C₃₀H₃ICIN₄O₂(515,06):
Berechnet: Cl 6,89%;
gefunden: Cl 6,87%.

Das Dihydrochlorid von 2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-benzoesäure-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-pipcrazino]- äthylester, das in gleicher Weise wie in Beispiel 2 hergestellt wurde, schmilzt bei 220⁰C.

Analyse für C₃₀H₃₃CI₃N₄O₂ (587,98):
Berechnet:

C 61,28, H 5,66, N 9,53, ionisiertes Cl 12,06%;
gefunden:

C 61,15, H 5,75, N 9,46, ionisiertes Cl 12,03%;
C 61,18, H 5,73, N 9,40%.

in Bei s pi e I 4

2-(7-Trifluormethyl-chinoIyl-4-amino)-benzoesäure-

2-(4-phenylpiperazino)-äthylesterund

dessen Dihydrochlorid

,. (I₁R, = CF₃in7-Stellung;R₂ = C₆H₅
Kodenummer SL 72-242).

Ein Gemisch aus 18,6 g (0,05 Mol) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)allylbenzoat, 14,4 g (0,07 Mol) 2-(4-Phenylpiperazino)-äthanol, 100 ml wasserfreiem

:ii Toluol und 0,02 g Natrium wird 5 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt, wobei der während der Reaktion gebildete Alkohol abdestilliert wird. Man läßt abkühlen, filtriert eine geringe Menge unlösliches Material ab, verdampft das Toluol aus dem Filtrat und

2i löst den Rückstand in Äther. Die ätherische Lösung wird dann mehrere Male mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert, das Lösungsmittel des Filtrats wird verdampft, und das verbleibende ölige Produkt wird in 200 ml siedendem Isopropanol

tu gelöst. Die Lösung wird eisgekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt, wobei schließlich 20,1 g 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-Phenylpiperazino)-äthanol (Ausbeute = 79%) erhalten werden, der bei 130° C schmilzt.

^r> Analyse für C₂₉H₂₇F₃N₄O₂ (520,56):
Basenäquivalent:
Berechnet: 260,2,
gefunden: 257.

Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem zu einer Lösung von 10,4 g (0,02 Mol) der Base in 50 ml Methyleiichlorid 40 ml einer 1 n-Chlorwasserstoffsäurelösung (0,04 Mol) gegeben werden. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus 120 ml Äthanol

π umkristallisiert. Es werden 9,2 g Dihydrochlorid des

2-(7-Trifluormethyl-chino!yl-4-amino)-benzoesäureesters von 2-(4-Phenylpiperazino)-äthanol gewonnen; F. = 21O⁰C; Ausbeute --= 78%.

Analyse für C₂₉H₂₉Cl₂F₃N₄O₂ (593,48):
"'" Berechnet (wasserfrei):

C 58,69, H 4,93, N 9,44, F 9,60%;
(der nach Karl Fischer bestimmte Wassergehalt von 0,7% wurde berücksichtigt):

gefunden:

C 58,27, H 4,97, N 9,37, F 9,53%;

C 58,17, H 5,01, N 9,36, F 9,50%.

Beispiel 5

2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-

benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-

piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid

(I; Ri = CF₃in7-SteIlung;

Kodenummer: SL 73-017).

er;,

Während zweieinhalb Stunden wird ein Gemisch aus 18,65 g (0,05 Mol) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-allylbenzoat, 16,2 g (0,059 Mol) 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol, 150 ml wasserfreiem Toluol und 0,03 g Natrium am Rückfluß erhitzt, indem langsam destilliert wurde, um den während der Reaktion gebildeten Allylalkohol zu entfernen. Eine geringe Menge eines unlöslichen Materials wird abfiltriert, und das Toluol des Filtrats wird verdampft. Das verbleibende Produkt wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Aceton (8 :2) gelöst, und die erhaltene Lösung wird durch eine Siliciumdioxid-Säule geleitet. Man eluiert mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und fängt das Eluat in 50-ml-Fraktionen auf. Diese Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie geprüft. Die Fraktionen, welche den nahezu reinen herzustellenden Ester enthalten, werden vereinigt und das Lösungsmittel wird verdampft. Das als Rückstand verbleibende Produkt wird in einem Gemisch aus Äther und Petroläther digeriert, dann wird abgesaugt und getrocknet. Auf diese Weise werden 16,8 g 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol (Ausbeute = 57%) gewonnen, der bei 88 bis 90⁰C schmilzt.

Analyse für C₃₀H₂₆F₆N₄O₂ (588,557):
Basenäquivalent:

Berechnet: 294,2;

gefunden: 298.
(Kodenummer der Base: SL 73-033).

Durch Auflösen von 15,3 g (0,026 Mol) der wie vorher hergestellten Base in 75 ml Methylenchlorid und Zugabe von 13 ml einer wässerigen 4 η-Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird das Dihydrochlorid hergestellt. Das ausgefällte Salz wird abgesaugt und aus !sopropylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 16,15 g (Ausbeute = 94%) des Dihydrochloride von 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-bcnzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol mit einem Schmelzpunkt von 230⁰C erhalten.

Analyse für C₃₀H₂₈Cl₂F₆N₄
Berechnet: C 54,47, H 4,27,
gefunden: C 54,58, H 4,21,

N 8,47, Cl 10,72%;
N 8,44, Cl 10,75%.

Beispiel 6

2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester

von 2-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol und

dessen Dihydrochlorid

(1; R, = Clin7-Stellung;

R₁ = -

\ —

Cl

!Codenummer: SL 73-018).

In einen 250-ml-Destillationskolben, der mit einem Magnetrührer versehen ist, werden 16,9 g (0,05 Mol) 2-(7-Chlorchinolyl-4-amino)-allylbenzoat und 12,7 g (0,0527 Mol) 2-(4-m-Chlorphenyl-pipcrazino)-äthanol und 150 ml wasserfreies Toluol gegeben. Man destilliert einige Tropfen Toluol über, um alle Feuchtigkeitsspurcn zu entfernen, und gibt 0,03 g Natrium zu. Danach wird während 3 Stunden langsam destilliert, um den Allylalkohol im Maß seiner Bildung zu entfernen. Unlösliches Material wird in der Hitze abfiltriert, das Toluol wird aus dem Filtral verdampft, und der erhaltene Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Dabei werden 22,85 g 2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesiiureester von 2-(4-m-ChIorphenyl-piperazino)-äthanol gewonnen (Ausbeute = 83%), der bei 122°C schmilzt.

Analyse für C₂₈H₂₆Cl₂N₄O₂ (521,4): Basenäquivalent:

Berechnet: 521,4;

gefunden: 522.

Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem 13,035 g (0,025 Mol) der Base in 60 ml Methylenchlorid gelöst werden und dazu 12,5 ml 4 n-Chlorwasserstoffsäure zugefügt werden. Das abgeschiedene Dihydrochlorid wird abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen, unter Vakuum bei 60⁰C getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert. F. = 216°C.

Analyse für C₂₈H₂₈Cl₄N₄O₂ (594,37): Berechnet:
C 56,58, H 4,75, 0 5,38, N 9,43, Gesamt-Cl 23,86%;

ionis.Cl 11,93% gefunden: C 56,68, H 4,89, O 5,50, N 9,47,

Gesamt-Cl 23,75%;

ionis.Cl 11,95%

Beispiel 7

2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trif!uormethoxyphenyl-piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid

(I; Ri = Clin7-Stellung;
R₂ =

OCF,

Kodenummer: SL 73 030).

Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele wird ein Gemisch aus 16,9 g (0,05 Mol) 2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-allylbenzoat, 15,5 g (0,0535 Mol) 2-(4-m-Trifluormethoxyphenyl-piperazino)-äthanol, 0,03 g Natrium und 100 ml wasserfreiem Toluol während 2"/2 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eine geringe Menge eines unlöslichen Materials abgetrennt und das Toluol aus dem Filtrat verdampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Aceton (8 :2) aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird an einei Siliciumdioxid-Säule chromatographiert. Die den gewünschten Ester enthaltenden Fraktionen werder vereinigt, und die Lösungsmittel werden verdampft. E; werden 26,6 g eines öligen Aminoesters erhalten.

Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem di( vorher erhaltene Base in Methyleiichlorid gelöst wire und die berechnete Menge einer 4 η-Lösung voi Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zugegeben wird. Di das Salz in Lösung verbleibt, wird zur Trockcni eingedampft und der Rückstand aus Isopropylalkoho umkristallisiert.

Es werden 24 g Dihydrochlorid des 2-(7-Chlor-chino lyl-4-amino)-benzoesäurcesters von 2-(4-m-Trifluor methoxyphenyl-piperazino)-äthanol erhalten (Ausbeu te: 74,5%), das bei etwa 228°C schmilzt.

709 545/31

Analyse für 029H₂₀ChF₃N₄Oj(643,93):

Berechnet: C 54,09, H 4,38, N 8,70, Cl 11,01%; gefunden: C 53,99, H 4,41, N 8,75. Cl 10,92%.

Beispiel 8

2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von2-(4-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-

äthanol und dessen Dihydrochlorid

(I; Ri = Clin7-Stellung;

SCF,

Kodenummer: SL 73-031).

Dieses Beispiel wird nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele durchgeführt, wobei jedoch 22,36 g (0,066 Mol) 2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-allylbenzoat, 21 g (0,0685 Mol) 2-(4-m-Trifluormethylthiophen\l-piperazino)-äthanol verwendet werden. Nach der Chromatographie des Produkts an einer Siliciumdioxid-Säule und dem Eindampfen der Fraktionen, die den angestrebten Ester enthalten, zur Trockene, werden 34 g des basischen Aminoesters erhalten. Die Base wird in ihr Dihydrochlorid übergeführt, indem zu einer Lösung dieser Base in Methylenchlorid die berechnete Menge: Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zugefügt wird. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel und dem Umkristallisieren des Produkts aus. Isopropylalkohol werden 32 g Dihydrochlorid des 2-(7-Chlor-chinolyl-4-aminoVbenzoesäureesters von 2-(4-m-Trifluormethylhiophenyl-piperazino)-äthanol erhalten, das bei etwa 230°C schmilzt (Ausbeute = 73,6%).

Analyse für CmH₂₈CI₃FjN₄O₂S (659,99):

Berechnet: C 52,77, H 4,27, N 8,48, Cl 10,74%; gefunden: C 52,70, H 4,27, N 8,39, Cl 10,66%.

Beispiel 9

2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoe-

säureester von 2-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-

äthanol und dessen Dihydrochlorid

(I; Ri == CFjin7-Stellung;
R,

Cl Kodeniimmer: SL 73-045).

Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele wird ein Gemisch aus 11,2g (0,0465 Mol) 2-(4-m Chlorphenyl-piperazino)-äthanol und 15 58i; (0,0419 Mol) 2-(7-Trifluormcthyl-chinoiyl-4-amino)-al lylben^oat in Toluol umgesetzt. Nach dem Kntfernen des Lösungsmittels wird ein Feststoff erhalten, der aus Isopropylalkohol umkrislallisiert wird.

Auf Jiese Weise werden 13.2 g 2-(7-Trifluormethylchinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-ni-Chlorphcnyl piperazino)-äthanol erhalten (Ausbeu te = 6ίί%), der bei 125"C schmilzt.

Analyse fürC₂4H₂₆CIFjN₄O₂(555):
Berechnet: C 62,76, H 4,72, N 10,09%;
gefunden: C 62,84, H 4,67, N 9,88%.

Man stellt das Dihydrochlorid her, indem die vorher erhaltene Base in Methylenchlorid gelöst wird und die berechnete Menge einer 4 n-Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthanol zugefügt wird. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das Dihydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene Dihydrochlorid des 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureesters von 2-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol schmilzt unter Zersetzung bei 240⁰C.

Analyse für C₂₄H₂₈Cl JFjN₄O₂ (627,9):
Berechnet:
C 55,47, H 4,49, N 8,92, ionis.Cl 11,31,

Gesamt-Cl 16,94, F 9,08%; gefunden:

C 55,54, H 4,72, N 8,79, ionis.Cl 11,35,

Gesamt-Cl 17,07, F 9,04%.

Beispiel 10

2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesäureeste.-

von2-[4-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-piperazino}

äthanol und dessen Dihydrochlorid

(I; Ri = Cl in 7-Stellung;

R₁ =

ClI,

Cl

Kodenummer: SL 73-046).

Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele werden 9,5 g (0,0373 Mol) 2-[4-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-piperazino]-äthanol und 11,8g (0,035 Mol) 2-(7-Chlor-chinoly!-4-amino)-allylbenzoat in Toluol um-

,,, gesetzt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der

ölige Rückstand wird in Petroläther digeriert, bis

Verfestigung erfolgt ist. Es wird abgesaugt, an der Luft

getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Auf diese Weise werden 15,15 g 2-(7-Chlor-chinolyl-

I, ⁴-amino)-benzoesäureester von 2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-piperazino]-äthanol gewonnen, der bei 122⁰C schmilzt (Ausbeute = 81%).

Analyse für C^H₂₈CI₂N₄O₂ (535 38)·
_n Berechnet: C 65,06, H 5,27, N 10,46%·
gefunden: C 65,00, H 5,29, N 10,44%.

Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem die wie vorher erhaltene Base in Methylenchlorid gelöst und dazu die berechnete Menge einer 4n-Chlorwasscrstoff-

,, saurelosung in Äthanol zugefügt wird. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das Dihydrochlorid wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Das gewonnene Dihydrochlorid von 2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesaureester von 2-[4-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-piperazi-

,n noj-äthanol schmilzt unter Zersetzung bei 210"C.

Analyse für C₂₄H J₀Cl₄N₄O₂(608 3)·
Berechnet*): '

C 56,34, H 5,07, 0 6,58, N 9,06, Gesamt-Cl 22,95%;

gefunden:

^ C 56,50, H 4,96, 0 6,49, N 9,18, Gesamt-Cl 22,79%. ") Berechnet unter Berücksichtigung eines Wassergehalts von 1.5 /'.. der nach der Karl -Fischer-Methode bestimml wurde.

Beispiel 11

2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-[4-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-piperazinoj-äthanol und dessen Dihydrochlorid

(I; Ri = CF₃ in 7· Stellung;

CH₃ Cl

Codenummer: SL 73-047).

Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele wird ein Gemisch aus 5,4 g (0,021 Mol) 2-[4-(3-Chlor-2-rnethyl-phenyl)-piperazino]-äthanol und 7,5 g (0,02 Mol) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-allylbenzoat in Toluol umgesetzt. Das Toluol wird verdampft, und der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, an der Luft getrocknet und aus Isoptopylalkohol umkristallisiert.

Auf diese Weise werden 10,5 g (Ausbeute = 92%) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-[4-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-piperazino]-äthanol erhalten, der bei 130°C schmilzt.

Analyse für C₃₀H₂₈ClF₃N₄O₂(569,03):
Berechnet: C 62,32, H 4,96, N 9,85%;
gefunden: C 63,36, H 5,14, N 9,84%.

Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem die vorstehend beschriebene Base in Methylenchlorid gelöst und die berechnete Menge einer 4 η-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zugesetzt wird. Das Dihydrochlorid wird abgesaugt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Auf diese Weise wird das Dihydrochlorid von 2-(7-Trifluorimethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-[4-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-piperazino]-äthanol erhalten, das unter Zersetzung bei 230°C schmilzt.

Analyse für C₃₀H₃₀Cl₃F₃N₄O₂ (641,95):
Berechnet*):C 56,04, H 4,88, N 8,72%;
gefunden: C 55,36, H 4,73, N 8,50%.

*) Unter Berücksichtigung eines Wassergehalts von 0,15% berechnet, der nach der Karl-Fischer-Mclhode bestimmt wurde.

Beispiel 12

2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoe-

säureestcr von 2-(4-m-Trifluor-methylthiophenyl-

piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid

(I; Ri = CFiin7-Stellung;

SCI·',
Kodenummer: SL 73-048).

Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele werden 12 g (0,039 Mol) 2-(4-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äihanol und 13,9(0,037 Mol) 2-(7-TrifluorrnC!thy!-chinoly]-4-amino)-allylbenzoat in Toluol umgesetzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird ein öl erhalten, das an einer Siliciumdioxid-Säule Chromatographien wird und danach mit Hilfe einesChIoroform-Aceton-Gemisches(4 : l)eluiert wird. Auf diese Weise werden 20 g 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethyl-thiophenyl-piperazino)-äthanol in Form eines blaßgelben Öls gewonnen (Ausbeute = 86%).

Analyse für C₃₀H₂₆F₆N₄O₂S (620,62): "' Berechnet: C 58,06, H 4,22, N 9,03%; gefunden: C 57,98, H 4,27, N 8,95%.

Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem die ölige Base in Methylenchlorid gelöst wird und die berechnete

ι , Menge einer 4 η-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in

Äthanol zugesetzt wird. Die Lösungsmittel werden verdampft, und der Rückstand wird aus lsopropylalkohol umkristallisiert.

Auf diese Weise wird das Dihydrochlorid des

jo 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureesters von 2-(4-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol gewonnen, das unter Zersetzung bei 220⁰C schmilzt.

Analyse für C₃₀H₂₈Cl₂F₆N₄O₂S (693,54): Berechnet: C 51,95, H 4,07, Cl 10,22%; gefunden: C 51,94, H 4,00, Cl 10,14%.

Beispiel 13

2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethoxyphenylpiperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid

(I; R₁ = CFjin7-Stellung;

R₁ =

OCF₁

Codenummer: SL: SL 73-051).

Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele werden 10,12 g (0,035 Mol) 2-(4-m-Trifluormethoxyphenyl-piperazino)-äthanol und 12,4 g (0,0333 Mol) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-allylbenzoat in Toluol umgesetzt. Das Toluol wird verdampft, und das erhaltene öl wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule und Elution mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch von 9 :1 gereinigt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und es werden 16,5 g 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethoxyphenyl-pipcrazino)-äthanol in Form eines nicht kristallisicrbaren Öls gewonnen (Ausbeute = 95%).

Analyse für CI₀H₂₆F₆N₄O,(604,56): Berechnet: C 59,60, H 4,33, N 9,27%; gefunden: C 59,35, H 4,26, N 9,10%.

Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem du vorstehende Base in Methylenchlorid gelöst und dii berechnete Menge einer iühanoiiüchen 4n-Lösung voi Chlorwasserstoffsäure zugesetzt wird. Die Lösungsmit tel werden verdampft, der Rückstand wird in Äthc digeriert und das erhaltene Dihydrochlorid vo 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino-bcn/.oesäurccste von 2-(4-m-Trifluorniethoxyphenyl-piperazino'

äthanol wird aus lsopropylalkohol umkristnllisicr F. = 270 bis 272°C unter Zersetzung.

Analyse für C₃₀H₂₈Cl₂Fe₁N₄O₃(677,48): Berechnet:

C 53,19, H4.17, N 8,27, F 16,82, Cl 10,47%: gefunden:
C53.17, H4.11, N 8,13, F 16,69, Cl 10,52%.

Beispiel 14

2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoe-

säureester von 2-[4-(3,5-Di-trifluormethyl-phenyl)-

piperazino]-äthanol und dessen Dihydrochlorid

(I; Ri = CF₃in7-Stellung;

Kodenummer: SL 73-070).

Ein Gemisch aus 11,17 g (0,03 Mol) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-allylbenzoat, 11,3g (0,33 Mol) 2-[4-(3,5-Di-trifluormethyl-phenyl)-piperazino]-äthanol, 150 ml Toluol und 0,03 g Natrium wird 2>/2 Stunden erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung werden 16,7 g

2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-[4-(3,5-Di-trifluormethyl-phenyl)-piperazino]-äthanol (Ausbeute = 85%) erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 114°C schmilzt.

Analyse für C₃, H₂₅F₉N₄O₂ (656,58): Berechnet: C 56,71, H 3,83, N 8,53%; gefunden: C 56,76, H 3,93, N 8,67%.

Das Dihydrochlorid des 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureesters von 2-[4-(3,5-Di-trifluormethyl-phenyl)-piperazino]-äthanol, das wie in den vorhergehenden Beispielen erhalten wurde, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol bei 238°C.

Analyse für C₃,H₂₇Cl₂F₉N₄O₂ (729,48): Berechnet: C 51,04, H 3,73, N 7,68%; gefunden: C 51,08, H 3,70, N 7,64%.

Beispiel 15

2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoe-

säureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-

piperazino)-äthanol

(T, in 7-Stel]img; R₂ ^

In einen 250-ml-Rundkolbcn werden 9,23 g (0,0235 Mol) 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthyl-(2-aminobenzoat), 7 g (0,03 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethylehinolin, 100 ml Wasser und 20 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure gegeben. Dieses Gemisch wird 2 Stunden auf die RückfluQtcmperatur erhitzt. Man läßt abkühlen, neutralisiert das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird aus

dem Filtrat verdampft, der als Rückstand verbliebene Feststoff wird in Petroläther digeriert, der Niederschlag abgesaugt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Auf diese Weise werden 10,95 g 2-(7-Trifluormethylchinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol erhalten, der bei 88 bis 90⁰C schmilzt (Ausbeute: 79,1%).

Beispiel 16

2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol

1; R₁ = Cl in 7-Stellung; R₂ =

CF

Zu einer Suspension von 4,95 g (0,025 Mol) 4,7-Dichlorchinolin in 100 ml Wasser werden 11,65 g (0,025 Mol) des Dihydrochlorids des 2-Aminobenzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol gegeben, und dieses Gemisch wird 2 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Es werden weitere 4,95 g (0.025 Mol) 4,7-Dichlorchinolin zugesetzt, und das Erhitzen wird bis zur Vervollständigung der Reaktion fortgesetzt. Es wird abgekühlt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Auf diese Weise werden 10,5 g des Dihydrochlorids von 2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanoi gewonnen (Ausbeute = 66,8%).

Die Base wird freigesetzt, indem zu einer Suspension dieses Dihydrochlorids in Wasser eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugefügt wird. Dann wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht abgetrennt, die organische Phase mehrere Male mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Phase wird filtriert, das Lösungsmittel aus dem Filtrat wird verdampft, und der feste Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Dabei werden 6,75 g 2-(7-Ch!or-chinolyl-4-amino)· benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenylpiperazino)-äthanol erhalten, der bei 100 bis 102⁰C schmilzt.

Beispiel 17

2-(7-Chlor-chinoIyl-4-amino)-benzoesäureester von2-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol

: R₁ ■■-:■■ Cl in 7-Slellimg; R₂

Zu einer Suspension von 6,44 g (0,0325 Mol 4,7-Dichlorchinolin und 9 g (0,025 Mol) Anthranilsäure 2-(4-m-Chlorpheny!-piperazino)-äthylestcr in 75 π Wasser werden 12,5 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure gcge ben. Dieses Gemisch wird 3 Stunden auf di Rückflußtemperatur erhitzt. Man läßt abkühlen, seti die Base durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicai bonatlösung frei, extrahiert mit Methylcnchlorid, dekar

ÄS

fr-.

tiert die organische Lösung und wäscht sie mehrere Male mit Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel vertrieben, und das erhaltene Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Dabei werden 9,95 g 2-(7-Chlorchinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthano! erhalten, der bei 122° C schmilzt (Ausbeute = 76,4%).

Beispiel 18

2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoe-

säureester von 2-(4-m-Trifluormethylthiophenyl-

piperazino)-äthanol

I; R₁ = -CF, in 7-Stellung;R₂ =

SCF,

Eine Suspension von 5,80 g (0,025 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethyl-chinolin und 9,96 g (0,02 Mol) des Dihydrochlorids von 2-Aminobenzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylihiophenyl-piperazino)-äthanol in 100 ml Wasser wird 4 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum in Gegenwart von Phosphorpentoxid getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.

Es werden 10,7 g Dihydrochlorid von 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol gewonnen (Ausbeute = 77,4%), das bei 220°C schmilzt.

Um die Base zu erhalten, wird der Suspension des Dihydrochlorids in Wasser eine Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, und das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat verdampft. Die Base wird in Form eines Öls gewonnen, welches durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule (Elutionsmittel Chloroform-Aceton 80 :20) gereinigt wird. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel werden 7,85 g (Ausbeute = 82%) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äihanol in Form eines blaßgelben Öls erhalten.

Beispiel 19

2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)benzoesäureester von 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthanol

(I; Ri CF₃in7-Stellung;R₂ = C₆H₅).

Zu einer Lösung von 19,85 g (0,05 Mol) des Dihydrochlorids von 2-Aminobenzoesäureester von 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthanol in 500 ml Methanol werden 23,1 g (0,1 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethyl-chinolin zugefügt. Der pH-Wert des Gemisches wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Das Gemisch wird 8 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird filtriert, das Methanol verdampft, das verbleibende Produkt mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung aufgenommen, um die Base freizusetzen, welche dann mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat verdampft, und der Rückstand wird aus Isopropylalkoho! umkristallisiert.

Es werden 13,5 g (Ausbeute = 52%) 2-(7-Trifluormethylchinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-Phenylpiperazino)-äthanol erhalten; F. 130⁰C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften, die sie wertvoll als Arzneimittel in der Humanmedizin und/oder Veterinärmedizin machen.

Akute Toxizität

Die Versuche wurden mit Swiss-Mäusen beiden Geschlechts mit einem mittleren Körpergewicht von 20 g ± 2 g durchgeführt.

ι. Die letale Dosis 50% (DL₅o) wurde nach Miller und Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261) berechnet.

Die Verabreichung der Verbindungen erfolgte in 6 verschiedenen Dosismengen: 100,150, 250, 350, 500 und 1000 mg/kg.

Für die Verabreichung der entsprechenden Verbindungen stellte man eine Suspension der Verbindungen in einem Dispersionsmittel »TC« (0,2 g Polysorbat 80,0 0,25 g Carboxymetl ylcellulose, 100 ml destilliertes Was- _· ·. ser q. s. p.) her, nachdem sie in einem Mörser zerkleinert wurden bis zu einer Feinheit der Korngröße, die ausreichte, um unter einem Mikroskop gesehen zu werden.

Es wurde eine Speiseröhrensonde zum Einführen der in Suspension in die Speiseröhre der Mäuse verwendet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Analgetische Aktivität

r> Diese Aktivität wurde nach zwei verschiedenen Methoden geprüft:

1. Wirksamkeit gegen die Schmerzen, die bei der Swiss-Maus durch Intraperitoneale Injektion von Phenylchinon hervorgerufen wurden, nach der experi- Ai) mentellen Vorschrift von S i e g m u η d (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957,95, 729), Modifikation nach Cheymol (C. R. Soc. Biol. 1963,157,521) und B r i 11 a i η (Nature, London 1963, 20, 895). Die dabei erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Γ, 2. Heizplattentest durch Erhitzen mit Acetondämpfen, durchgeführt bei der Swiss-Maus nach der Vorschrift von W ο ο I f e (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1944, 80, 300) und den modifizierten Methoden von Chen (Science 1951, 113, 631), Eddy (J. Pharmacol. ->o Exp. Therap. 1953, 107, 385) und Boissier (Anesth. Analog. 1956,13,569).

Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.

Die bei dem Siegmund-Test erhaltenen Ergebnisse, welche die periphere analgetische Wirkung klarstellen, zeigen, daß die erfindungsgemäßen Derivate (72-242, 27-244, 72-248, 72-391, 73-017, 73-018, 73-033, 73-045, 73-046, 73-047, 73-048, 73-051) im allgemeinen weit aktiver sind als die zum Vergleich geprüften gut bekannten analgetisch wirksamen Mittel (Amidopyrin und Glafenin).

Bei dem Heizplattentest, der die zentrale analgetische Wirksamkeit zeigt, hatten die Verbindungen (72-391, 73-017,73-018,73-033,73-045) eine größere Aktivität als Amidopyrin. Diese Überlegenheit ist beträchtlich im Fall der Verbindungen 73-017, 73-018 und 73-033. Bei den anderen Derivaten der Serie ist die zentrale Komponente, wie bei Glafenin, weit schwächer.

18

Entzündungshemmende Wirkung

Diese Wirkung wurde mit Hilfe des Pfotenödem-Tests bei der Sherman-Ratte nach der Methode von Winter et coil. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111. 544) bestimmt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt. Sie zeigen, daß die wichtigsten erfindungsgemäßen Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen aufweisen. Diese Wirkungen, welche die Wirkung des in gleicher Dose verabreichten Phenylbutazons nie überschreiten, müssen unter Berücksichtigung der Tatsache ausgewertet werden, daß die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen sich in weit niedrigeren Dosen zeigt als die entzündungshemmende Aktivität.

Diese Versuchsdaten zeigen, daß durch die Erfindung eine große Anzahl neuer Verbindungen zugänglich wird, bei denen eine sehr starke Trennung zwischen den analgetischen und den entzündungshemmenden Eigen- J schäften zu Gunsten der analgetischen Aktivität stattfindet. Diese Trennung ist von großem Wert, weil dabei die Tatsache berücksichtigt wird, daß die entzündungshemmende Aktivität häufig mit einer mäßigen oder sogar schlechten Verträglichkeit des : Mittels für die Schleimhäute des Verdauungstrakts einhergeht.

Schließlich und überraschenderweise erhöht sich die Toxizität der meisten erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch nicht mit ihrer Aktivität, so daß ihr u therapeutischer Index weit besser als der von Glafenin ist.

Die Summe dieser Ergebnisse zeigt, daß dicerfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar sind, insbe- r, sondere zur Behandlung verschiedener Schmerzzustände oder Algesien, vor allem, wenn sie entzündliche Affektionen begleiten. Die Verabreichung erfolgt oral rektal oder parentereal. Die Wirkstoffe werden in jedem Fall zusammen mit üblichen Arzneimittelträgern angewendet. Auf oralem Weg wendet man die Verbindungen in Form von Tabletten, Dragees Kapseln, Gelkapseln, einnehmbaren Lösungen und dergleichen an und verabreicht eine Dosierungseinheit von 20 bis 200 mg, wobei die maximale Tagesdosis Ig,-, betragt. Bei der Einnahme auf rektalem Weg beträgt die Einzeldosis 50 bis 400 mg und die maximale Tagesdosis g, und bei Einnahme auf parenteralem Weg sind die entsprechenden Werte 10 bis 50 mg und 0,5 g.

Tabelle 1

Verbindung (Beispiel Nr.)

AkutL·

Ut₁ Maus

₁ Mau orale VerabreichuriK

mg/kg

73-046(10)
73-047 (11)
73-048 (12)
73-051 (13)
73-070(14)

Aminophenuzon

Phenylbutazon

Glafenin

*) DL,,, = Dosis letalis 50%

Tabelle 2

Verbindung (Beispiel Nr.)

72-242 (4)

72-244 (I)

72-248 (3)

72-391 (2)

73-017 (5)

73-018 (6)

73-030 (7)

73-031 (8)

73-033 (5 Base)

73-045 (9)

73-046 (10)

73-047(11)

73-048 (12)

73-051 (13)

73-070(14)

Aminophenazon

Phenylbutazon

Glafenin

*) DA₅₀ = aktive Dosis, 50%.

Verbindung (Beispiel Nr.)

Tabelle 3

Akute Tnxizitiit, MaLis, orale Verabreichung DL₅₀*)

mg/kg

72-242 (4)
72-244(1)
72-248 (3)
72-391 (2)
73-017 (5)
73-018 (6)
73-030 (7)
73-031 (8)
73-033 (5 Base)
73-045 (9)

>3000 1200 1900 2500 1500 4000

>4000 3000 4000

>4000 Verbindung (Beispiel Nr.)

ι 72-242 (4)
72-244 (1)
72-248 (3)
72-391 (2)
73-017 (5)
73-018 (6)
73-030 (7)
73-031 (8)
73-033 (5 Base)

>2000

3000

4000

>4000

850

600

3500

Sicgnnind-TesL Maus, orale Verabreichunn DA₅₀*)

mg/ks

25 10 20

20 4 6

100

!00

16 6

50 90 50

Heizplattentest, Maus, orale Verabreichung DAM*)

mg/kg

300

150

300

200

ΙΛ

	24 15	19	lleizplaltentest, Maus,	21)	Carragenip-Ödem-Test	982	20	Verbindung (Beispiel Nr.)	Carragenin-Ödem-Tesi
		orale Verabreichung		hpi flor R alti*		bei der Ratte, orale Verabreichung
I'ortscUuiie	DAM*)		DA₄₀*)
Vorhindung (Beispiel Nr.)	mg/kg
	150		mg/kg
	300	72-391 (2)	40
	300 '"	73-017 (5)	60
73-045 (9)	>200	73-018 (6)	120
73-046(10)	>200	73-030 (7)	50
73-047 (11)	200	73-031 (8)	30
73-048 (12)	>200	73-033 (5 Base)	60
73-051 (13)	>6G0	73-04.5 (9)	30
Aminophenazon	Dosis oder DA 100 ist die Dosis,	73-046(10)	30
Phenylbutazon	um 100% erhöht.	73-047 (11)	65 in
Glafenin	73-048 (12) 73-051 (13)	50
*) DAM = mittlere aktive	73-070 (14)	> 80
die die Reaktionszeiten	Aminophenazon	80
Tabelle 4	Phenylbutazon	30
	Glafenin	30
Verbindung (Beispiel Nr.)

orale Verabreichung

DA₄,,*)

mg/kg

72-242 (4)
72-248 (3)

40 120

->ί Zum Nachweis der pharmakologischen Wirksamkeit der beanspruchten Verbindungen wurden die folgenden weiteren Vergleichsversuche ausgeführt, die in Tabelle 5 zusammengefaßt sind.

in *) DA₄₀ = aktive Dosis 40%.

Tabelle 5

Verbindung

Akute Toxizität Maus LD₅₀ (mg/kg)

P.O.

Koster-Test¹)

Maus

ED₅₀ (mg/kg)

Heizplattentest (p. o.)
Aktive Dosis (mg/kg),
die die Reaktionszeit
um (%) erhöht

50 % 100 %

Carragenin-Ödem Test bei der Ratte DA₄₀ (mg/kg) p.o.

SL 73033 (Beispiel 5; freie Base) 4000 5 35-40 50-100 37

SLC 74 303 (Beispiel 3 der 325 20 200+ 200 ± 24

CH-PS 5 13 168 = DT-OS 19 25 607)

RC 71-335 (Beispiel 5 der 4250 50 200

F-Demande 2168227

') Koster-Tcsl: Fed. Proc. 1959, 18, 412.

Aus der vorstehenden Tabelle geht eindeutig hervor, daß die Verbindung gemäß der Erfindung zum Teil weit weniger toxisch ist und zum Teil eine vergleichbare Toxizität aufweist, darüber hinaus aber beim Koster- und Heizplattentcst wesentlich wirksamer ist als die Vergleichsvcrbindung, wodurch sich für die Verbindung gemäß der Erfindung ein besserer therapeutischer Index ergibt.

Claims

Patentansprüche:

1. In 7-Stellung des Chinolinrings substituierte 2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenyl-pi-)erazino)-i:ithylester der allgemeinen Formel I

COO-CH,-CH,-N NR,

η der entweder