DE2415982B2 - Substituierte 2-(4-chinolylamino)- benzoesaeure-2-(4-phenylpiperazino)-aethylester - Google Patents
Substituierte 2-(4-chinolylamino)- benzoesaeure-2-(4-phenylpiperazino)-aethylesterInfo
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Description
a) Ri ein Chloratom und R2 eine m-Chlorphenyl-,
m-CF)-Phenyl-, m-SCF3-Phenyl-, m-OCF3-Phenyl-,
2,3-Dimethylphenyl- oder 2-Methyl-3-chlorphenylgruppe
oder
R, eine CF3-Gruppe und R2 eine Phenyl-,
m-Ch'Jorphenyl-, m-CFj-Phenyl-, m-SCF3-Phenyl-,
m-OCF3-Phenyl-, 2-Methyl-3-chlorphenyl-
oder 3,5-Di-CF3-phenylgruppe oder Ri eine SCF3-Gruppe und R2 die Phenylgruppe
bedeutet, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder in einem nicht polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalialkoholates und/oder eines Alkalimetalls einen Ester der Formel
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder in einem nicht polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalialkoholates und/oder eines Alkalimetalls einen Ester der Formel
COOR
(U)
mit einem Alkohol der Formel
HO-CH2-CH2-N7 N-R2 (111)
wobei Ri und R2 die in Anspruch 1 gegebene
Bedeutung haben und R einen Allylrest bedeutet und in denen R für einen Methylrest stehen kann, wenn
Ri eine Gruppe-SCF3 darstellt, der Umesterung
unterwirft, oder ein Chinolinderivat der Formel
(IV)
und einen Anthranilsäureester der Formel
>- COO-CH2 -CH2 N
NH2
N-
(V) Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, in einem polaren Lösungsmittel miteinander umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und einem üblichen
pharmazeutisch geeigneten Träger.
Die Erfindung betrifft in 7-Stellung des Chinolinrings substituierte 2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenyl-piperazino)-äthylester
und ihre Additionssalze mit pharmakologisch-verträglichen Säuren, ihre Herstellung
sowie Arzneimittel, in denen sie als Wirkstoffe vorliegen.
Bestimmte Verbindungen dieser Art sind Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 23 02 708.9 vom
19.1.1973. Diese Verbindungen sind als analgetisch und
antiinflammatorisch wirksame Arzneimittel verwendbar.
In zahlreichen Druckschriften werden Derivate der Chinolylamino-benzoesäure beschrieben, so z. B. in der
DT-OS 19 25 607 und in der FR-Demande 21 68 227, auf die nachfolgend in den Vergleichsversuchen Bezug
genommen wird. Die DT-OS 22 33 845 betrifft (Chinolyl-4)amino-2-benzoesäuren, die durch eine CF3O-Gruppe
im Chinolinrest substituiert sind sowie deren Alkyl-
und Glycerinester. Die FR-AS 20 68 477 betrifft Amide der (Chinolyl-4)amino-2-benzoesäure. Die CH-PS
4 86 461 betrifft Alkyl-, Glycerin- und Tetrahydrofurfurylester der (Chinolyl-4)amino-2-benzoesäure, die durch
ein Chloratom und durch eine Methyl- oder Phenylgruppe im Chinolinring substituiert sind.
Erfindungsgemäß wurden nun weitere Verbindungen der Klasse der Ester von 2-[(Chinolyl-4)-amino]-benzoesäure
aufgefunden, welche stark verbesserte therapeutische Eigenschaften zeigen. Diese Verbindungen entsprechen
der Formel
COO-CH2-CH2-N N-R2
in denen Ri und R2 die in Anspruch 1 gegebene
in der entweder
a) Ri ein Chloratom und R2 eine m-Chlorphenyl-,
m-CF3-Phenyl-, m-SCF3-Phenyl-, m-OCF3-Phenyl-,
2,3-Dimethyl-phenyl- oder 2-Methyl-3-chlorphenylgruppeoder
b) Ri eine CF3-Gruppe und R2 eine Phenyl-, m-Chlorphenyl-,
m-CF3-Phenyl-, m-SCF3-Phenyl-, m-OCFr
Phenyl-, 2-Methyl-3-chlorphenyl- oder 3,5-Di-CF1-phenylgruppe
oder
c) Ri eine SCF3-Gruppe und R2 die Phenylgruppe
bedeutet, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe der nachstehend schematisch dargestellten Um-
isterungsreaktion in an sich bekannter Weise hergestellt werden:
(H)
COOR + HO-CH2-CH2-N N-R2 >(I) + ROH
(HD
In diesen Formeln haben Ri und R2 die bereits
angegebene Bedeutung und R bedeutet einen Allylrest oder, falls Ri eine SCF3-Gruppe bedeutet, kann R auch
für eine Methylgruppe stehen.
Die Umesterung wird vorteilhaft bei der Siedetemperatur eines nicht polaren Lösungsmittels, beispielsweise
eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol,
Toluol, Xylol etc., in Gegenwart eines Alkalialkoholats
und/oder eines Alkalimetalls, das mit dem Alkohol der Formel 111 umgesetet wild, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch eine Kondensationsreaktion hergestellt werden,
die durch das nachstehende Reaktionsschema dargestellt wird:
+ COO-CH2-CH1-N N-R,
(V)
(I)
HX
In diesen Formeln haben Ri und R2 die vorher
gegebene Definition und X bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom.
Diese Kondensation wird vorteilhaft bei der Rückflußtemperatur eines polaren Lösungsmittels und
insbesondere in einem wäßrigen Medium, das gegebenenfalls angesäuert ist, vorgenommen.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele verdeutlicht. Die Verbindungen der Beispiele 1
bis 14 wurden mit Hilfe der Umesterungsreaktion und die Verbindungen der Beispiele 15 bis 19 wurden mit
Hilfe der Kondensationsreaktion hergestellt.
2-[(7-Trifluormethylthio-chinolyl-4)-amino]-
benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylesterund
dessen Dihydrochlorid
(I1R1 = SCF3in7-Stellung;R2 = C6H5
Kodenummer: SL 72-244).
Kodenummer: SL 72-244).
Ein Gemisch aus 18,9 g (0,05 Mol) 2-[(7-Trifluormethylthio-chinolyl-4)-amino]-benzoesäuremethylester,
15,95 g (0,075 Mol) 2-(4-Phenylpiperazino)-äthanol, 0,025 g Natrium und 100 ml wasserfreiem Toluol wird 5 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt, wobei langsam das während der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert wird. In der Hitze wird eine geringe Menge eines unlöslichen Materials abgetrennt und das Toluol wird verdampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mehrere Male mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel des Filtrats wird verdampft. Das erhaltene ölige Produkt wird in siedendem !sopropano! gelöst, abgekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dabei werden 20,2 g
15,95 g (0,075 Mol) 2-(4-Phenylpiperazino)-äthanol, 0,025 g Natrium und 100 ml wasserfreiem Toluol wird 5 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt, wobei langsam das während der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert wird. In der Hitze wird eine geringe Menge eines unlöslichen Materials abgetrennt und das Toluol wird verdampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mehrere Male mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel des Filtrats wird verdampft. Das erhaltene ölige Produkt wird in siedendem !sopropano! gelöst, abgekühlt, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dabei werden 20,2 g
2-[(7-Trifluormethylthio-chinolyl-4)-amino]-benzoesäureester von 2-(4-Phenylpiperazino)-äthanol gewonnen(Ausbeute
= 73,1%). F. = 12O0C.
Analyse für C29H27F3N4O2S (552,62):
Basenäquivalent:
Basenäquivalent:
Berechnet: 276,3;
!> gefunden: 281,9.
!> gefunden: 281,9.
Das Dihydrochlorid dieser Verbindung wird hergestellt, indem zu einer Lösung von 11,05 g (0,02 Mol) der
Base in 70 ml Methylenchlorid 40 ml (0,04 Mol)
■to n-Chlorwasserstoffsäure gegeben werden. Das abgeschiedene
Salz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 250 ml Äthanol umkristallisiert. Es
werden 9,5 g hellgelbes 2-[(7-Tnfluormethylthio-chinolyl-4)-amino|-benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-
•r> äthylester-dihydroxhlorid (Ausbeute 76%) erhalten, das
bei 230 bis 233°C schmilzt.
Analyse für C29H29Cl2F3N4O2S (625,54):
Berechnet:
Berechnet:
C 55,68, H 4,67, N 8,96, F 9,11, ionisiertes Cl 11,33%;
gefunden:
gefunden:
C 55,50, H 4,47, N 8,85, F 9,15, ionisiertes Cl 11,32%:
C 55,40, H 4,50, N 8,80, F 9,13%.
C 55,40, H 4,50, N 8,80, F 9,13%.
2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-benzoesäureester
von2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-
äthanol und dessen Dihydrochlorid
(I; Ri = Clin7-Stellung;
Kodenummer: SL 72-391).
Cl·,
Ein Gemisch aus 17,3 g (0,051 Mol) 2-[(7-Chlor-chinolyi-4)-amino]-allylbenzoat,
13,7 g (0,05 Mol) 2-(4-m-Trifluormethyl-phenyl-piperazino)-äthanol, 100 ml wasserfreiem
Toluol und 0,03 g Natrium wird auf die Rückflußtemperatur erhitzt, wobei langsam der während
der Reaktion gebildete Alkonol abdestilliert wird. Das Erhitzen wird fortgesetzt, bis der Ausgangsester
vollständig umgesetzt ist (Nachweis mit Hilfe von DC), wobei gegebenenfalls etwas Toluol zugefügt wird, um
Verluste dieses Lösungsmittels während der Destillation zu kompensieren. Nach beendigter Umsetzung wird das
Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Isopropanol aufgenommen. Die Lösung kristallisiert
beim Abkühlen. Dann wird abgesaugt, getrocknet und schließlich werden 22,5 g 2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-benzoesäureester
von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol erhalten (Ausbeute = 80%); F. = 100 bis 1020C.
Analyse für C29H26ClF3N4O2 (555):
Berechnet: Cl 6,39%;
gefunden: Cl 6,10%.
Berechnet: Cl 6,39%;
gefunden: Cl 6,10%.
Zur Herstellung des Dihydrochlorids werden zu einer Lösung von 22,20 g (0,04 Mol) der Base in 200 ml
Methylenchlorid 16 rnl einer 5 n-Chlorwasserstoffsäurelösung
in Äthanol gegeben. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wird die Verbindung aus 250 ml Isopropanol
umkristallisiert. Es werden 21,95 g des Dihydrochlorids von 2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-benzoesäureester
von 2-(4-rn-Trifluormethylphenyl-pipeiazino)-äthanol gewonnen (Ausbeute = 87,4%), das bei 217° C
schmilzt.
Analyse für C29H28CI3F3N4O2 (627,93):
Berechnet (wasserfrei):
C 55,47, H 4,49, N 8,92, F 9,08%;
(ein nach Kerl Fischer bestimmter Wassergehalt von 1,1% wurde berücksichtigt):
(ein nach Kerl Fischer bestimmter Wassergehalt von 1,1% wurde berücksichtigt):
gefunden:
C 54,48, H 4,56, N 8,82, F 8,99%;
C 54,76, H 4,68, N 8,47, F 9,20%;
C 54,99, H 4,63, N 8,68, F 9,05%.
2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-benzoesäure-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-piperazino]-
äthylester und dessen Dihydrochlorid
äthylester und dessen Dihydrochlorid
(I; Ri = Cl in 7-Stellung;
R2 = -
CH,
CH3
Kodenummer: SL 72-248).
Kodenummer: SL 72-248).
Nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 16,9 (0,05 Mol) 2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-allylbenzoat
und 14 g (0,06 Mol) 2-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazino]-äthanol, werden
22,6 g 2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-benzoesäure-2-[4-(2,3-dimethylphenyi)-piperazirio]-äthylester
erhalten (Ausbeute = 87,9%); F. = 126° C.
Analyse für C30H3ICIN4O2(515,06):
Berechnet: Cl 6,89%;
gefunden: Cl 6,87%.
Berechnet: Cl 6,89%;
gefunden: Cl 6,87%.
Das Dihydrochlorid von 2-[(7-Chlor-chinolyl-4)-amino]-benzoesäure-2-[4-(2,3-dimethylphenyl)-pipcrazino]-
äthylester, das in gleicher Weise wie in Beispiel 2 hergestellt wurde, schmilzt bei 2200C.
Analyse für C30H33CI3N4O2 (587,98):
Berechnet:
Berechnet:
C 61,28, H 5,66, N 9,53, ionisiertes Cl 12,06%;
gefunden:
gefunden:
C 61,15, H 5,75, N 9,46, ionisiertes Cl 12,03%;
C 61,18, H 5,73, N 9,40%.
C 61,18, H 5,73, N 9,40%.
in Bei s pi e I 4
2-(7-Trifluormethyl-chinoIyl-4-amino)-benzoesäure-
2-(4-phenylpiperazino)-äthylesterund
dessen Dihydrochlorid
,. (I1R, = CF3in7-Stellung;R2 = C6H5
Kodenummer SL 72-242).
Kodenummer SL 72-242).
Ein Gemisch aus 18,6 g (0,05 Mol) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)allylbenzoat,
14,4 g (0,07 Mol) 2-(4-Phenylpiperazino)-äthanol, 100 ml wasserfreiem
:ii Toluol und 0,02 g Natrium wird 5 Stunden auf die
Rückflußtemperatur erhitzt, wobei der während der Reaktion gebildete Alkohol abdestilliert wird. Man läßt
abkühlen, filtriert eine geringe Menge unlösliches Material ab, verdampft das Toluol aus dem Filtrat und
2i löst den Rückstand in Äther. Die ätherische Lösung wird
dann mehrere Male mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert, das Lösungsmittel
des Filtrats wird verdampft, und das verbleibende ölige Produkt wird in 200 ml siedendem Isopropanol
tu gelöst. Die Lösung wird eisgekühlt, der Niederschlag
wird abgesaugt, wobei schließlich 20,1 g 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester
von 2-(4-Phenylpiperazino)-äthanol (Ausbeute = 79%) erhalten werden, der bei 130° C schmilzt.
r> Analyse für C29H27F3N4O2 (520,56):
Basenäquivalent:
Berechnet: 260,2,
gefunden: 257.
Basenäquivalent:
Berechnet: 260,2,
gefunden: 257.
Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem zu einer Lösung von 10,4 g (0,02 Mol) der Base in 50 ml
Methyleiichlorid 40 ml einer 1 n-Chlorwasserstoffsäurelösung
(0,04 Mol) gegeben werden. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus 120 ml Äthanol
π umkristallisiert. Es werden 9,2 g Dihydrochlorid des
2-(7-Trifluormethyl-chino!yl-4-amino)-benzoesäureesters von 2-(4-Phenylpiperazino)-äthanol gewonnen;
F. = 21O0C; Ausbeute --= 78%.
Analyse für C29H29Cl2F3N4O2 (593,48):
"'" Berechnet (wasserfrei):
"'" Berechnet (wasserfrei):
C 58,69, H 4,93, N 9,44, F 9,60%;
(der nach Karl Fischer bestimmte Wassergehalt von 0,7% wurde berücksichtigt):
(der nach Karl Fischer bestimmte Wassergehalt von 0,7% wurde berücksichtigt):
gefunden:
C 58,27, H 4,97, N 9,37, F 9,53%;
C 58,17, H 5,01, N 9,36, F 9,50%.
2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-
benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-
piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid
(I; Ri = CF3in7-SteIlung;
Kodenummer: SL 73-017).
er;,
Während zweieinhalb Stunden wird ein Gemisch aus 18,65 g (0,05 Mol) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-allylbenzoat,
16,2 g (0,059 Mol) 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol, 150 ml wasserfreiem
Toluol und 0,03 g Natrium am Rückfluß erhitzt, indem langsam destilliert wurde, um den während der
Reaktion gebildeten Allylalkohol zu entfernen. Eine geringe Menge eines unlöslichen Materials wird
abfiltriert, und das Toluol des Filtrats wird verdampft. Das verbleibende Produkt wird in einem Gemisch aus
Methylenchlorid und Aceton (8 :2) gelöst, und die erhaltene Lösung wird durch eine Siliciumdioxid-Säule
geleitet. Man eluiert mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und fängt das Eluat in 50-ml-Fraktionen auf. Diese
Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie geprüft. Die Fraktionen, welche den nahezu reinen
herzustellenden Ester enthalten, werden vereinigt und das Lösungsmittel wird verdampft. Das als Rückstand
verbleibende Produkt wird in einem Gemisch aus Äther und Petroläther digeriert, dann wird abgesaugt und
getrocknet. Auf diese Weise werden 16,8 g 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester
von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol (Ausbeute = 57%) gewonnen, der bei 88 bis 900C schmilzt.
Analyse für C30H26F6N4O2 (588,557):
Basenäquivalent:
Basenäquivalent:
Berechnet: 294,2;
gefunden: 298.
(Kodenummer der Base: SL 73-033).
(Kodenummer der Base: SL 73-033).
Durch Auflösen von 15,3 g (0,026 Mol) der wie vorher hergestellten Base in 75 ml Methylenchlorid und
Zugabe von 13 ml einer wässerigen 4 η-Lösung von Chlorwasserstoffsäure wird das Dihydrochlorid hergestellt.
Das ausgefällte Salz wird abgesaugt und aus !sopropylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise
werden 16,15 g (Ausbeute = 94%) des Dihydrochloride von 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-bcnzoesäureester
von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol mit einem Schmelzpunkt von 2300C erhalten.
Analyse für C30H28Cl2F6N4
Berechnet: C 54,47, H 4,27,
gefunden: C 54,58, H 4,21,
Berechnet: C 54,47, H 4,27,
gefunden: C 54,58, H 4,21,
N 8,47, Cl 10,72%;
N 8,44, Cl 10,75%.
N 8,44, Cl 10,75%.
2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester
von 2-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol und
dessen Dihydrochlorid
(1; R, = Clin7-Stellung;
R1 = -
\ —
Cl
!Codenummer: SL 73-018).
In einen 250-ml-Destillationskolben, der mit einem
Magnetrührer versehen ist, werden 16,9 g (0,05 Mol) 2-(7-Chlorchinolyl-4-amino)-allylbenzoat und 12,7 g
(0,0527 Mol) 2-(4-m-Chlorphenyl-pipcrazino)-äthanol und 150 ml wasserfreies Toluol gegeben. Man destilliert
einige Tropfen Toluol über, um alle Feuchtigkeitsspurcn zu entfernen, und gibt 0,03 g Natrium zu. Danach wird
während 3 Stunden langsam destilliert, um den Allylalkohol im Maß seiner Bildung zu entfernen.
Unlösliches Material wird in der Hitze abfiltriert, das Toluol wird aus dem Filtral verdampft, und der
erhaltene Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Dabei werden 22,85 g 2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesiiureester
von 2-(4-m-ChIorphenyl-piperazino)-äthanol gewonnen (Ausbeute = 83%), der bei 122°C
schmilzt.
Analyse für C28H26Cl2N4O2 (521,4):
Basenäquivalent:
Berechnet: 521,4;
gefunden: 522.
Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem 13,035 g (0,025 Mol) der Base in 60 ml Methylenchlorid gelöst
werden und dazu 12,5 ml 4 n-Chlorwasserstoffsäure zugefügt werden. Das abgeschiedene Dihydrochlorid
wird abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen, unter Vakuum bei 600C getrocknet und aus Alkohol
umkristallisiert. F. = 216°C.
Analyse für C28H28Cl4N4O2 (594,37):
Berechnet:
C 56,58, H 4,75, 0 5,38, N 9,43, Gesamt-Cl 23,86%;
C 56,58, H 4,75, 0 5,38, N 9,43, Gesamt-Cl 23,86%;
ionis.Cl 11,93% gefunden: C 56,68, H 4,89, O 5,50, N 9,47,
Gesamt-Cl 23,75%;
ionis.Cl 11,95%
2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trif!uormethoxyphenyl-piperazino)-äthanol
und dessen Dihydrochlorid
(I; Ri = Clin7-Stellung;
R2 =
R2 =
OCF,
Kodenummer: SL 73 030).
Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele wird ein Gemisch aus 16,9 g (0,05 Mol)
2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-allylbenzoat, 15,5 g (0,0535
Mol) 2-(4-m-Trifluormethoxyphenyl-piperazino)-äthanol, 0,03 g Natrium und 100 ml wasserfreiem Toluol
während 2"/2 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eine geringe Menge
eines unlöslichen Materials abgetrennt und das Toluol aus dem Filtrat verdampft. Der Rückstand wird in einem
Gemisch aus Methylenchlorid und Aceton (8 :2) aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird an einei
Siliciumdioxid-Säule chromatographiert. Die den gewünschten Ester enthaltenden Fraktionen werder
vereinigt, und die Lösungsmittel werden verdampft. E; werden 26,6 g eines öligen Aminoesters erhalten.
Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem di( vorher erhaltene Base in Methyleiichlorid gelöst wire
und die berechnete Menge einer 4 η-Lösung voi Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zugegeben wird. Di
das Salz in Lösung verbleibt, wird zur Trockcni eingedampft und der Rückstand aus Isopropylalkoho
umkristallisiert.
Es werden 24 g Dihydrochlorid des 2-(7-Chlor-chino lyl-4-amino)-benzoesäurcesters von 2-(4-m-Trifluor
methoxyphenyl-piperazino)-äthanol erhalten (Ausbeu te: 74,5%), das bei etwa 228°C schmilzt.
709 545/31
Analyse für 029H20ChF3N4Oj(643,93):
Berechnet: C 54,09, H 4,38, N 8,70, Cl 11,01%; gefunden: C 53,99, H 4,41, N 8,75. Cl 10,92%.
2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von2-(4-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-
äthanol und dessen Dihydrochlorid
(I; Ri = Clin7-Stellung;
SCF,
Kodenummer: SL 73-031).
Dieses Beispiel wird nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele durchgeführt, wobei jedoch
22,36 g (0,066 Mol) 2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-allylbenzoat, 21 g (0,0685 Mol) 2-(4-m-Trifluormethylthiophen\l-piperazino)-äthanol
verwendet werden. Nach der Chromatographie des Produkts an einer Siliciumdioxid-Säule
und dem Eindampfen der Fraktionen, die den angestrebten Ester enthalten, zur Trockene, werden
34 g des basischen Aminoesters erhalten. Die Base wird in ihr Dihydrochlorid übergeführt, indem zu einer
Lösung dieser Base in Methylenchlorid die berechnete Menge: Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zugefügt wird.
Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel und dem Umkristallisieren des Produkts aus. Isopropylalkohol
werden 32 g Dihydrochlorid des 2-(7-Chlor-chinolyl-4-aminoVbenzoesäureesters
von 2-(4-m-Trifluormethylhiophenyl-piperazino)-äthanol erhalten, das bei etwa 230°C schmilzt (Ausbeute = 73,6%).
Analyse für CmH28CI3FjN4O2S (659,99):
Berechnet: C 52,77, H 4,27, N 8,48, Cl 10,74%; gefunden: C 52,70, H 4,27, N 8,39, Cl 10,66%.
2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoe-
säureester von 2-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-
äthanol und dessen Dihydrochlorid
(I; Ri == CFjin7-Stellung;
R,
R,
Cl Kodeniimmer: SL 73-045).
Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele wird ein Gemisch aus 11,2g (0,0465 Mol)
2-(4-m Chlorphenyl-piperazino)-äthanol und 15 58i;
(0,0419 Mol) 2-(7-Trifluormcthyl-chinoiyl-4-amino)-al
lylben^oat in Toluol umgesetzt. Nach dem Kntfernen des Lösungsmittels wird ein Feststoff erhalten, der aus
Isopropylalkohol umkrislallisiert wird.
Auf Jiese Weise werden 13.2 g 2-(7-Trifluormethylchinolyl-4-amino)-benzoesäureester
von 2-(4-ni-Chlorphcnyl piperazino)-äthanol erhalten (Ausbeu
te = 6ίί%), der bei 125"C schmilzt.
Analyse fürC24H26CIFjN4O2(555):
Berechnet: C 62,76, H 4,72, N 10,09%;
gefunden: C 62,84, H 4,67, N 9,88%.
Berechnet: C 62,76, H 4,72, N 10,09%;
gefunden: C 62,84, H 4,67, N 9,88%.
Man stellt das Dihydrochlorid her, indem die vorher erhaltene Base in Methylenchlorid gelöst wird und die
berechnete Menge einer 4 n-Chlorwasserstoffsäurelösung
in Äthanol zugefügt wird. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das Dihydrochlorid wird aus
Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene Dihydrochlorid des 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureesters
von 2-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol schmilzt unter Zersetzung bei 2400C.
Analyse für C24H28Cl JFjN4O2 (627,9):
Berechnet:
C 55,47, H 4,49, N 8,92, ionis.Cl 11,31,
Berechnet:
C 55,47, H 4,49, N 8,92, ionis.Cl 11,31,
Gesamt-Cl 16,94, F 9,08%; gefunden:
C 55,54, H 4,72, N 8,79, ionis.Cl 11,35,
Gesamt-Cl 17,07, F 9,04%.
Beispiel 10
2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesäureeste.-
von2-[4-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-piperazino}
äthanol und dessen Dihydrochlorid
(I; Ri = Cl in 7-Stellung;
R1 =
ClI,
Cl
Kodenummer: SL 73-046).
Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele werden 9,5 g (0,0373 Mol) 2-[4-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-piperazino]-äthanol
und 11,8g (0,035 Mol) 2-(7-Chlor-chinoly!-4-amino)-allylbenzoat in Toluol um-
,,, gesetzt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der
ölige Rückstand wird in Petroläther digeriert, bis
Verfestigung erfolgt ist. Es wird abgesaugt, an der Luft
getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 15,15 g 2-(7-Chlor-chinolyl-
I, 4-amino)-benzoesäureester von 2-[4-(3-Chlor-2-methylphenyl)-piperazino]-äthanol
gewonnen, der bei 1220C schmilzt (Ausbeute = 81%).
Analyse für C^H28CI2N4O2 (535 38)·
n Berechnet: C 65,06, H 5,27, N 10,46%·
gefunden: C 65,00, H 5,29, N 10,44%.
n Berechnet: C 65,06, H 5,27, N 10,46%·
gefunden: C 65,00, H 5,29, N 10,44%.
Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem die wie vorher erhaltene Base in Methylenchlorid gelöst und
dazu die berechnete Menge einer 4n-Chlorwasscrstoff-
,, saurelosung in Äthanol zugefügt wird. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das Dihydrochlorid wird aus
Isopropylalkohol umkristallisiert. Das gewonnene Dihydrochlorid von 2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesaureester
von 2-[4-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-piperazi-
,n noj-äthanol schmilzt unter Zersetzung bei 210"C.
Analyse für C24H J0Cl4N4O2(608 3)·
Berechnet*): '
Berechnet*): '
C 56,34, H 5,07, 0 6,58, N 9,06, Gesamt-Cl 22,95%;
gefunden:
^ C 56,50, H 4,96, 0 6,49, N 9,18, Gesamt-Cl 22,79%.
") Berechnet unter Berücksichtigung eines Wassergehalts von
1.5 /'.. der nach der Karl -Fischer-Methode bestimml wurde.
Beispiel 11
2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-[4-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-piperazinoj-äthanol
und dessen Dihydrochlorid
(I; Ri = CF3 in 7· Stellung;
CH3 Cl
Codenummer: SL 73-047).
Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele wird ein Gemisch aus 5,4 g (0,021 Mol)
2-[4-(3-Chlor-2-rnethyl-phenyl)-piperazino]-äthanol und 7,5 g (0,02 Mol) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-allylbenzoat
in Toluol umgesetzt. Das Toluol wird verdampft, und der Rückstand wird aus Petroläther
umkristallisiert. Das erhaltene Produkt wird abgesaugt, an der Luft getrocknet und aus Isoptopylalkohol
umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 10,5 g (Ausbeute = 92%) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester
von 2-[4-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-piperazino]-äthanol erhalten, der bei 130°C schmilzt.
Analyse für C30H28ClF3N4O2(569,03):
Berechnet: C 62,32, H 4,96, N 9,85%;
gefunden: C 63,36, H 5,14, N 9,84%.
Berechnet: C 62,32, H 4,96, N 9,85%;
gefunden: C 63,36, H 5,14, N 9,84%.
Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem die vorstehend beschriebene Base in Methylenchlorid
gelöst und die berechnete Menge einer 4 η-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zugesetzt wird. Das
Dihydrochlorid wird abgesaugt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das Dihydrochlorid von 2-(7-Trifluorimethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester
von 2-[4-(3-Chlor-2-methyl-phenyl)-piperazino]-äthanol erhalten, das unter Zersetzung bei 230°C
schmilzt.
Analyse für C30H30Cl3F3N4O2 (641,95):
Berechnet*):C 56,04, H 4,88, N 8,72%;
gefunden: C 55,36, H 4,73, N 8,50%.
Berechnet*):C 56,04, H 4,88, N 8,72%;
gefunden: C 55,36, H 4,73, N 8,50%.
*) Unter Berücksichtigung eines Wassergehalts von 0,15%
berechnet, der nach der Karl-Fischer-Mclhode bestimmt
wurde.
Beispiel 12
2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoe-
säureestcr von 2-(4-m-Trifluor-methylthiophenyl-
piperazino)-äthanol und dessen Dihydrochlorid
(I; Ri = CFiin7-Stellung;
SCI·',
Kodenummer: SL 73-048).
Kodenummer: SL 73-048).
Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden
Beispiele werden 12 g (0,039 Mol) 2-(4-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äihanol
und 13,9(0,037 Mol) 2-(7-TrifluorrnC!thy!-chinoly]-4-amino)-allylbenzoat in Toluol umgesetzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
wird ein öl erhalten, das an einer Siliciumdioxid-Säule
Chromatographien wird und danach mit Hilfe einesChIoroform-Aceton-Gemisches(4 : l)eluiert wird.
Auf diese Weise werden 20 g 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester
von 2-(4-m-Trifluormethyl-thiophenyl-piperazino)-äthanol in Form eines blaßgelben Öls gewonnen (Ausbeute = 86%).
Analyse für C30H26F6N4O2S (620,62):
"' Berechnet: C 58,06, H 4,22, N 9,03%; gefunden: C 57,98, H 4,27, N 8,95%.
Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem die ölige Base in Methylenchlorid gelöst wird und die berechnete
ι , Menge einer 4 η-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in
Äthanol zugesetzt wird. Die Lösungsmittel werden verdampft, und der Rückstand wird aus lsopropylalkohol
umkristallisiert.
Auf diese Weise wird das Dihydrochlorid des
jo 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureesters
von 2-(4-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol gewonnen, das unter Zersetzung bei 2200C
schmilzt.
Analyse für C30H28Cl2F6N4O2S (693,54):
Berechnet: C 51,95, H 4,07, Cl 10,22%; gefunden: C 51,94, H 4,00, Cl 10,14%.
Beispiel 13
2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethoxyphenylpiperazino)-äthanol
und dessen Dihydrochlorid
(I; R1 = CFjin7-Stellung;
R1 =
OCF1
Codenummer: SL: SL 73-051).
Nach der Verfahrensweise der vorhergehenden Beispiele werden 10,12 g (0,035 Mol) 2-(4-m-Trifluormethoxyphenyl-piperazino)-äthanol
und 12,4 g (0,0333 Mol) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-allylbenzoat in Toluol umgesetzt. Das Toluol wird verdampft, und
das erhaltene öl wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule und Elution mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch
von 9 :1 gereinigt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und es werden 16,5 g 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester
von 2-(4-m-Trifluormethoxyphenyl-pipcrazino)-äthanol in Form eines nicht kristallisicrbaren Öls gewonnen (Ausbeute
= 95%).
Analyse für CI0H26F6N4O,(604,56):
Berechnet: C 59,60, H 4,33, N 9,27%; gefunden: C 59,35, H 4,26, N 9,10%.
Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem du vorstehende Base in Methylenchlorid gelöst und dii
berechnete Menge einer iühanoiiüchen 4n-Lösung voi
Chlorwasserstoffsäure zugesetzt wird. Die Lösungsmit tel werden verdampft, der Rückstand wird in Äthc
digeriert und das erhaltene Dihydrochlorid vo 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino-bcn/.oesäurccste
von 2-(4-m-Trifluorniethoxyphenyl-piperazino'
äthanol wird aus lsopropylalkohol umkristnllisicr
F. = 270 bis 272°C unter Zersetzung.
Analyse für C30H28Cl2Fe1N4O3(677,48):
Berechnet:
C 53,19, H4.17, N 8,27, F 16,82, Cl 10,47%:
gefunden:
C53.17, H4.11, N 8,13, F 16,69, Cl 10,52%.
C53.17, H4.11, N 8,13, F 16,69, Cl 10,52%.
Beispiel 14
2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoe-
säureester von 2-[4-(3,5-Di-trifluormethyl-phenyl)-
piperazino]-äthanol und dessen Dihydrochlorid
(I; Ri = CF3in7-Stellung;
Kodenummer: SL 73-070).
Ein Gemisch aus 11,17 g (0,03 Mol) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-allylbenzoat,
11,3g (0,33 Mol) 2-[4-(3,5-Di-trifluormethyl-phenyl)-piperazino]-äthanol,
150 ml Toluol und 0,03 g Natrium wird 2>/2 Stunden erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung werden 16,7 g
2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-[4-(3,5-Di-trifluormethyl-phenyl)-piperazino]-äthanol
(Ausbeute = 85%) erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 114°C
schmilzt.
Analyse für C3, H25F9N4O2 (656,58):
Berechnet: C 56,71, H 3,83, N 8,53%; gefunden: C 56,76, H 3,93, N 8,67%.
Das Dihydrochlorid des 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureesters
von 2-[4-(3,5-Di-trifluormethyl-phenyl)-piperazino]-äthanol, das wie in den vorhergehenden Beispielen erhalten wurde, schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus Äthylalkohol bei 238°C.
Analyse für C3,H27Cl2F9N4O2 (729,48):
Berechnet: C 51,04, H 3,73, N 7,68%; gefunden: C 51,08, H 3,70, N 7,64%.
Beispiel 15
2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoe-
säureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-
piperazino)-äthanol
(T, in 7-Stel]img; R2 ^
In einen 250-ml-Rundkolbcn werden 9,23 g (0,0235
Mol) 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthyl-(2-aminobenzoat),
7 g (0,03 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethylehinolin, 100 ml Wasser und 20 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure
gegeben. Dieses Gemisch wird 2 Stunden auf die RückfluQtcmperatur erhitzt. Man läßt abkühlen, neutralisiert
das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und extrahiert es mit
Methylenchlorid. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird aus
dem Filtrat verdampft, der als Rückstand verbliebene Feststoff wird in Petroläther digeriert, der Niederschlag
abgesaugt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 10,95 g 2-(7-Trifluormethylchinolyl-4-amino)-benzoesäureester
von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol erhalten, der bei 88 bis 900C schmilzt (Ausbeute: 79,1%).
Beispiel 16
2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol
1; R1 = Cl in 7-Stellung; R2 =
CF
Zu einer Suspension von 4,95 g (0,025 Mol) 4,7-Dichlorchinolin in 100 ml Wasser werden 11,65 g (0,025
Mol) des Dihydrochlorids des 2-Aminobenzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanol
gegeben, und dieses Gemisch wird 2 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Es werden weitere
4,95 g (0.025 Mol) 4,7-Dichlorchinolin zugesetzt, und das
Erhitzen wird bis zur Vervollständigung der Reaktion fortgesetzt. Es wird abgekühlt, der gebildete Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Auf diese Weise werden 10,5 g des Dihydrochlorids von 2-(7-Chlor-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester von
2-(4-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthanoi gewonnen (Ausbeute = 66,8%).
Die Base wird freigesetzt, indem zu einer Suspension dieses Dihydrochlorids in Wasser eine gesättigte
Natriumbicarbonatlösung zugefügt wird. Dann wird mit
Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht abgetrennt, die organische Phase mehrere Male mit
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Phase wird filtriert, das
Lösungsmittel aus dem Filtrat wird verdampft, und der feste Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Dabei werden 6,75 g 2-(7-Ch!or-chinolyl-4-amino)· benzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylphenylpiperazino)-äthanol
erhalten, der bei 100 bis 1020C schmilzt.
Beispiel 17
2-(7-Chlor-chinoIyl-4-amino)-benzoesäureester von2-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthanol
: R1 ■■-:■■ Cl in 7-Slellimg; R2
Zu einer Suspension von 6,44 g (0,0325 Mol 4,7-Dichlorchinolin und 9 g (0,025 Mol) Anthranilsäure
2-(4-m-Chlorpheny!-piperazino)-äthylestcr in 75 π
Wasser werden 12,5 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure gcge
ben. Dieses Gemisch wird 3 Stunden auf di Rückflußtemperatur erhitzt. Man läßt abkühlen, seti
die Base durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicai bonatlösung frei, extrahiert mit Methylcnchlorid, dekar
ÄS
fr-.
tiert die organische Lösung und wäscht sie mehrere Male mit Wasser. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert, aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel vertrieben, und das erhaltene
Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Dabei werden 9,95 g 2-(7-Chlorchinolyl-4-amino)-benzoesäureester von 2-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthano!
erhalten, der bei 122° C schmilzt (Ausbeute = 76,4%).
Beispiel 18
2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoe-
säureester von 2-(4-m-Trifluormethylthiophenyl-
piperazino)-äthanol
I; R1 = -CF, in 7-Stellung;R2 =
SCF,
Eine Suspension von 5,80 g (0,025 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethyl-chinolin
und 9,96 g (0,02 Mol) des Dihydrochlorids von 2-Aminobenzoesäureester von 2-(4-m-Trifluormethylihiophenyl-piperazino)-äthanol
in 100 ml Wasser wird 4 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, der
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum in Gegenwart von Phosphorpentoxid
getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Es werden 10,7 g Dihydrochlorid von 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester
von 2-(4-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äthanol gewonnen (Ausbeute = 77,4%), das bei 220°C schmilzt.
Um die Base zu erhalten, wird der Suspension des Dihydrochlorids in Wasser eine Natriumbicarbonatlösung
zugesetzt, und das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat
verdampft. Die Base wird in Form eines Öls gewonnen, welches durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule
(Elutionsmittel Chloroform-Aceton 80 :20) gereinigt wird. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel
werden 7,85 g (Ausbeute = 82%) 2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)-benzoesäureester
von 2-(4-m-Trifluormethylthiophenyl-piperazino)-äihanol in Form eines blaßgelben Öls erhalten.
Beispiel 19
2-(7-Trifluormethyl-chinolyl-4-amino)benzoesäureester von 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthanol
(I; Ri CF3in7-Stellung;R2 = C6H5).
Zu einer Lösung von 19,85 g (0,05 Mol) des Dihydrochlorids von 2-Aminobenzoesäureester von 2-(4-Phenyl-piperazino)-äthanol
in 500 ml Methanol werden 23,1 g (0,1 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethyl-chinolin zugefügt.
Der pH-Wert des Gemisches wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Das
Gemisch wird 8 Stunden auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird filtriert, das Methanol verdampft, das
verbleibende Produkt mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
aufgenommen, um die Base freizusetzen, welche dann mit Methylenchlorid extrahiert wird.
Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel
wird aus dem Filtrat verdampft, und der Rückstand wird aus Isopropylalkoho! umkristallisiert.
Es werden 13,5 g (Ausbeute = 52%) 2-(7-Trifluormethylchinolyl-4-amino)-benzoesäureester
von 2-(4-Phenylpiperazino)-äthanol erhalten; F. 1300C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften, die sie wertvoll
als Arzneimittel in der Humanmedizin und/oder Veterinärmedizin machen.
Akute Toxizität
Die Versuche wurden mit Swiss-Mäusen beiden Geschlechts mit einem mittleren Körpergewicht von
20 g ± 2 g durchgeführt.
ι. Die letale Dosis 50% (DL5o) wurde nach Miller und
Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261)
berechnet.
Die Verabreichung der Verbindungen erfolgte in 6 verschiedenen Dosismengen: 100,150, 250, 350, 500 und
1000 mg/kg.
Für die Verabreichung der entsprechenden Verbindungen stellte man eine Suspension der Verbindungen
in einem Dispersionsmittel »TC« (0,2 g Polysorbat 80,0 0,25 g Carboxymetl ylcellulose, 100 ml destilliertes Was-
_· ·. ser q. s. p.) her, nachdem sie in einem Mörser zerkleinert wurden bis zu einer Feinheit der Korngröße, die
ausreichte, um unter einem Mikroskop gesehen zu werden.
Es wurde eine Speiseröhrensonde zum Einführen der in Suspension in die Speiseröhre der Mäuse verwendet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Analgetische Aktivität
r> Diese Aktivität wurde nach zwei verschiedenen
Methoden geprüft:
1. Wirksamkeit gegen die Schmerzen, die bei der Swiss-Maus durch Intraperitoneale Injektion von
Phenylchinon hervorgerufen wurden, nach der experi- Ai) mentellen Vorschrift von S i e g m u η d (Proc. Soc. Exp.
Biol. Med. 1957,95, 729), Modifikation nach Cheymol
(C. R. Soc. Biol. 1963,157,521) und B r i 11 a i η (Nature,
London 1963, 20, 895). Die dabei erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Γ, 2. Heizplattentest durch Erhitzen mit Acetondämpfen,
durchgeführt bei der Swiss-Maus nach der Vorschrift von W ο ο I f e (J. Pharmacol. Exp. Therap.
1944, 80, 300) und den modifizierten Methoden von Chen (Science 1951, 113, 631), Eddy (J. Pharmacol.
->o Exp. Therap. 1953, 107, 385) und Boissier (Anesth.
Analog. 1956,13,569).
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
Die bei dem Siegmund-Test erhaltenen Ergebnisse, welche die periphere analgetische Wirkung klarstellen,
zeigen, daß die erfindungsgemäßen Derivate (72-242, 27-244, 72-248, 72-391, 73-017, 73-018, 73-033, 73-045,
73-046, 73-047, 73-048, 73-051) im allgemeinen weit aktiver sind als die zum Vergleich geprüften gut
bekannten analgetisch wirksamen Mittel (Amidopyrin und Glafenin).
Bei dem Heizplattentest, der die zentrale analgetische Wirksamkeit zeigt, hatten die Verbindungen (72-391,
73-017,73-018,73-033,73-045) eine größere Aktivität als
Amidopyrin. Diese Überlegenheit ist beträchtlich im Fall der Verbindungen 73-017, 73-018 und 73-033. Bei
den anderen Derivaten der Serie ist die zentrale Komponente, wie bei Glafenin, weit schwächer.
18
Entzündungshemmende Wirkung
Diese Wirkung wurde mit Hilfe des Pfotenödem-Tests bei der Sherman-Ratte nach der Methode von
Winter et coil. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111.
544) bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt. Sie zeigen, daß die wichtigsten erfindungsgemäßen Verbindungen
entzündungshemmende Wirkungen aufweisen. Diese Wirkungen, welche die Wirkung des in gleicher
Dose verabreichten Phenylbutazons nie überschreiten, müssen unter Berücksichtigung der Tatsache ausgewertet
werden, daß die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen sich in weit niedrigeren
Dosen zeigt als die entzündungshemmende Aktivität.
Diese Versuchsdaten zeigen, daß durch die Erfindung eine große Anzahl neuer Verbindungen zugänglich
wird, bei denen eine sehr starke Trennung zwischen den analgetischen und den entzündungshemmenden Eigen- J
schäften zu Gunsten der analgetischen Aktivität stattfindet. Diese Trennung ist von großem Wert, weil
dabei die Tatsache berücksichtigt wird, daß die entzündungshemmende Aktivität häufig mit einer
mäßigen oder sogar schlechten Verträglichkeit des : Mittels für die Schleimhäute des Verdauungstrakts
einhergeht.
Schließlich und überraschenderweise erhöht sich die Toxizität der meisten erfindungsgemäßen Verbindungen
praktisch nicht mit ihrer Aktivität, so daß ihr u therapeutischer Index weit besser als der von Glafenin
ist.
Die Summe dieser Ergebnisse zeigt, daß dicerfindungsgemäßen
Verbindungen therapeutisch in der Human- und Veterinärmedizin verwendbar sind, insbe- r,
sondere zur Behandlung verschiedener Schmerzzustände oder Algesien, vor allem, wenn sie entzündliche
Affektionen begleiten. Die Verabreichung erfolgt oral rektal oder parentereal. Die Wirkstoffe werden in
jedem Fall zusammen mit üblichen Arzneimittelträgern angewendet. Auf oralem Weg wendet man die
Verbindungen in Form von Tabletten, Dragees Kapseln, Gelkapseln, einnehmbaren Lösungen und
dergleichen an und verabreicht eine Dosierungseinheit von 20 bis 200 mg, wobei die maximale Tagesdosis Ig,-,
betragt. Bei der Einnahme auf rektalem Weg beträgt die Einzeldosis 50 bis 400 mg und die maximale Tagesdosis
g, und bei Einnahme auf parenteralem Weg sind die entsprechenden Werte 10 bis 50 mg und 0,5 g.
Verbindung (Beispiel Nr.)
AkutL·
Ut1 Maus
1 Mau
orale VerabreichuriK
mg/kg
73-046(10)
73-047 (11)
73-048 (12)
73-051 (13)
73-070(14)
73-047 (11)
73-048 (12)
73-051 (13)
73-070(14)
Aminophenuzon
Phenylbutazon
Glafenin
*) DL,,, = Dosis letalis 50%
Verbindung (Beispiel Nr.)
72-242 (4)
72-244 (I)
72-248 (3)
72-391 (2)
73-017 (5)
73-018 (6)
73-030 (7)
73-031 (8)
73-033 (5 Base)
73-045 (9)
73-046 (10)
73-047(11)
73-048 (12)
73-051 (13)
73-070(14)
Aminophenazon
Phenylbutazon
Glafenin
*) DA50 = aktive Dosis, 50%.
Verbindung (Beispiel Nr.)
Akute Tnxizitiit, MaLis, orale Verabreichung
DL50*)
mg/kg
72-242 (4)
72-244(1)
72-248 (3)
72-391 (2)
73-017 (5)
73-018 (6)
73-030 (7)
73-031 (8)
73-033 (5 Base)
73-045 (9)
72-244(1)
72-248 (3)
72-391 (2)
73-017 (5)
73-018 (6)
73-030 (7)
73-031 (8)
73-033 (5 Base)
73-045 (9)
>3000 1200 1900 2500 1500 4000
>4000 3000 4000
>4000 Verbindung (Beispiel Nr.)
ι 72-242 (4)
72-244 (1)
72-248 (3)
72-391 (2)
73-017 (5)
73-018 (6)
73-030 (7)
73-031 (8)
73-033 (5 Base)
72-244 (1)
72-248 (3)
72-391 (2)
73-017 (5)
73-018 (6)
73-030 (7)
73-031 (8)
73-033 (5 Base)
>2000
3000
4000
>4000
>4000
850
600
3500
Sicgnnind-TesL Maus, orale Verabreichunn
DA50*)
mg/ks
25 10 20
20 4 6
100
!00
16 6
50 90 50
Heizplattentest, Maus, orale Verabreichung
DAM*)
mg/kg
300
300
300
150
300
200
ΙΛ
24 15 | 19 | lleizplaltentest, Maus, | 21) | Carragenip-Ödem-Test | 982 | 20 | Verbindung (Beispiel Nr.) | Carragenin-Ödem-Tesi | |
orale Verabreichung | hpi flor R alti* | bei der Ratte, orale Verabreichung |
|||||||
I'ortscUuiie | DAM*) | DA40*) | |||||||
Vorhindung (Beispiel Nr.) | mg/kg | ||||||||
150 | mg/kg | ||||||||
300 | 72-391 (2) | 40 | |||||||
300 '" | 73-017 (5) | 60 | |||||||
73-045 (9) | >200 | 73-018 (6) | 120 | ||||||
73-046(10) | >200 | 73-030 (7) | 50 | ||||||
73-047 (11) | 200 | 73-031 (8) | 30 | ||||||
73-048 (12) | >200 | 73-033 (5 Base) | 60 | ||||||
73-051 (13) | >6G0 | 73-04.5 (9) | 30 | ||||||
Aminophenazon | Dosis oder DA 100 ist die Dosis, | 73-046(10) | 30 | ||||||
Phenylbutazon | um 100% erhöht. | 73-047 (11) | 65 in |
||||||
Glafenin | 73-048 (12) 73-051 (13) |
50 | |||||||
*) DAM = mittlere aktive | 73-070 (14) | > 80 | |||||||
die die Reaktionszeiten | Aminophenazon | 80 | |||||||
Tabelle 4 | Phenylbutazon | 30 | |||||||
Glafenin | 30 | ||||||||
Verbindung (Beispiel Nr.) | |||||||||
orale Verabreichung
DA4,,*)
mg/kg
72-242 (4)
72-248 (3)
72-248 (3)
40 120
->ί Zum Nachweis der pharmakologischen Wirksamkeit
der beanspruchten Verbindungen wurden die folgenden weiteren Vergleichsversuche ausgeführt, die in
Tabelle 5 zusammengefaßt sind.
in *) DA40 = aktive Dosis 40%.
Verbindung
Akute Toxizität Maus LD50 (mg/kg)
P.O.
Koster-Test1)
Maus
ED50 (mg/kg)
Heizplattentest (p. o.)
Aktive Dosis (mg/kg),
die die Reaktionszeit
um (%) erhöht
Aktive Dosis (mg/kg),
die die Reaktionszeit
um (%) erhöht
50 % 100 %
Carragenin-Ödem Test bei der Ratte DA40 (mg/kg)
p.o.
SL 73033 (Beispiel 5; freie Base) 4000 5 35-40 50-100 37
SLC 74 303 (Beispiel 3 der 325 20 200+ 200 ± 24
CH-PS 5 13 168 = DT-OS 19 25 607)
RC 71-335 (Beispiel 5 der 4250 50 200
F-Demande 2168227
') Koster-Tcsl: Fed. Proc. 1959, 18, 412.
Aus der vorstehenden Tabelle geht eindeutig hervor, daß die Verbindung gemäß der Erfindung zum Teil weit
weniger toxisch ist und zum Teil eine vergleichbare Toxizität aufweist, darüber hinaus aber beim Koster- und
Heizplattentcst wesentlich wirksamer ist als die Vergleichsvcrbindung, wodurch sich für die Verbindung gemäß
der Erfindung ein besserer therapeutischer Index ergibt.
Claims (1)
1. In 7-Stellung des Chinolinrings substituierte
2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenyl-pi-)erazino)-i:ithylester
der allgemeinen Formel I
COO-CH,-CH,-N NR,
η der entweder
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FR7312505A FR2224143A1 (en) | 1973-04-06 | 1973-04-06 | Analgesic and antiinflammatory 2-(quinolyl-amino) benzoates - 2-(4-phenyl-piperazino)-ethyl 2-(7-or 8-substd-4-quinolyl-amino)-benzoate |
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FR7344963A FR2254313A2 (en) | 1973-12-17 | 1973-12-17 | Analgesic and antiinflammatory 2-(quinolyl-amino) benzoates - 2-(4-phenyl-piperazino)-ethyl 2-(7-or 8-substd-4-quinolyl-amino)-benzoate |
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DE2415982B2 true DE2415982B2 (de) | 1977-11-10 |
DE2415982C3 DE2415982C3 (de) | 1978-07-06 |
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DE2415982A Expired DE2415982C3 (de) | 1972-07-28 | 1974-04-02 | Substituierte 2-(4-Chinolylamino)benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylester |
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---|---|---|---|
DE2462460A Expired DE2462460C3 (de) | 1972-07-28 | 1974-04-02 | In 8-Stellung des Chinolinrings substituierte 2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylester, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
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