DE2450617C2

DE2450617C2 - Phenylalkancarbonsäure-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2450617C2
Application number: DE19742450617
Authority: DE
Inventors: Katsumi Kishiwada Osaka Hirose; Ryozo Osaka Maeda
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1973-10-24
Filing date: 1974-10-24
Publication date: 1984-11-22
Also published as: FR2248835B1; AU7454974A; DE2450617A1; GB1481465A; CA1051906A; FR2248835A1

Description

2-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-esslgsäure,

2 [4-(N-Thlazol-2-ylamlno)-phenyl)-esslgsäure,

2-[4-(N-Methyl-N-thlazol-2-y!arnlno)-phenyl]-esslgsäure,
2-[3-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäure,

2-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsaure,

244-(2-Thlazolylthlo)-phenyl]-proplons&ure,

2-[3-Fluor-4-(2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäure,

2-[2-Chlor-3-methyl-4-(2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäure,
2-[2-Methyl-4-(2-thlazolyioxy)-5-chlorphenyl]-proplonsaure,

2-[4-(4-Methyl-2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsture,

2-[4-(4,5-Dlmethyl-2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäure,

2-[2-Chlor-4-{2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsaure,

2-[3-Chlor-4-(2-thlazolyloxy-phenyl]-proplonsaure,
2-[2-Methyl-4-(2-lhlazolyIoxy)-phenyl]-proplonsäurc,

2-[3-Methyl-4-(2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäure,

2-[4-(N-Methyl-N-thlazol-2-ylamlno)-phenyll-proplonsäure

und ihre Salze.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel U können nach R. C. Elderfleld »Heterocyclic Compounds«, Bd. S, S. 539 bis 541 sowie 545 bis 547, hergestellt werden. Die den Rest Z enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formeln IH und Ia sind beispielsweise Nitrile, Amide oder Ester.

Die Umsetzung gemäß dem Reaktionsschema A kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden. Im allgemeinen beträgt die Reaktionstemperatur etwa 20 bis etwa 200° C, d. h. sie Hegt Im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des gegebenenfalls verwendeten Losungsmittels.

Die Umsetzung erfolgt In Gegenwart einer Base, beispielsweise Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- und KaIlumhydroxld, Alkallmetallcarbonal, wie Natrium- und Kaliumcarbonat, Alkallmetallhydrogencarbonai, wie Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, und Alkallmetallacetat, wie Natrium- oder Kailumacetat. Ein Metall enthaltende Katalysatoren, wie Kupferpulver und KupferUD-oxld, können zur Beschleunigung der Umsetzung eingesetzt werden, wenn Phenolverbindungen als Ausgangsverbindung III eingesetzt werden.

Die Reaktion A kann auch ohne Zusatz einer Base durchgeführt werden, falls eine basische Ausgangsverbindung, wie ein Anilinderivat, als Ausgangsverbindung dient.

Für die Reaktion A Ist ein Lösungsmittel nicht erforderlich, jedoch können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Pyrldln, allphatlsche Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan, Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol, sowie Dlmethylsulfoxld, Dimethylformamid und Dlmethylacetamid als Lösungsmittel verwendet werden. Je nach den Reaktionsbedingungen kann ein Lösungsmittel oder ein Lösungstt.'lttelgemlsch eingesetzt werden. Anstelle eines Lösungsmittels kann auch eine flüssige Ausgangsverbindung Im Überschuß eingesetzt werden.
Die nach der Reaktion A erhaltenen Endprodukte werden hydrolysiert. Die Hydrolyse kann nach üblichen

so Verfahren zur Hydrolyse von Nitrilen. Amiden oder Estern In die entsprechende Carbonsäure erfolgen. Für die

Hydrolyse werden Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Bromwasserstoff- und Essigsäure, oder Basen, wie Natrium- und Kaliumhydroxid sowie Natrium-, Kalium-, Natrlumhydrogen- und Kaliumhydrogencarbonat,

eingesetzt.

Gemäß dem Rcaktlonsschema B kann die Cyanlerung gemäß Reaktion 1 In bekannter Welse mit Cyanle-

rungsmltteln, wie KupferOK Natrium-, Kalium- und Benzyltrlmethylammonlumcyanld, unter Erhitzen In einem Lösungsmittel, wie Pyrldin, Dimethylformamid, Dlmethylsulfoxld, l-Methyl-2-pyrrolldon, Wasser, Methanol und Äthanol, erfolgen. Die Reaktionstemperatur kann Im Bereich von etwa 0 bis etwa 100° C, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 80° C, liegen.
Die In der Reaktion 2 bewirkte Hydrolyse kann wie vorstehend beschrieben durchgeführt werden.

bo Bei der Durchführung der Hydrolyse unter vergleichsweise milden Bedingungen erhält man die Carbamoylverblndung der allgemeinen Formel VI, In der W eine Amlnogruppe bedeutet, wobei diese Verbindung für die nachfolgende Reaktion 3 eingesetzt werden kann. Die nacn Reaktion 2 gegebenenfalls durchgeführte Alkoholyse oder Amlnolyse mit einem entsprechenden aliphatischen oder aromatischen Alkohol oder einem AnIIId ergibt die entsprechenden Ester oder Säureanllldc. In der Reaktion 2 können die Hydrolyse und die Veresterung gleichzeitig erfolgen. Es können auch übliche Verfahren zur Veresterung Im Anschluß an die Hydrolyse angewandt werden. In der bei der Reaktion 2 gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel VI Ist W beispielsweise ein Alkoxyrcst, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxygruppc, ein Aralkyloxyrcst, wie die Benzyloxy- und Phenäthyloxygruppe, ein Aryloxyrest, wie die Phenoxy-, Tolyloxy- und Naphthyloxygruppe, ein Cycloal-

kyloxyrest, wie die Cyclopeniylioxy-, Cyclohexyloxy- und Cycloheptyloxygruppe, eine Anlllnogruppe oder ein N-Alkylanllinorest, wie die N-Methylanlllno- und N-Äthylanlllnogruppe.

Das In der Reaktion 3 zur Kondensation mit einer Verbindung VI eingesetzte Halogenmethan Ist die entsprechende Jod-, Brom- oder Chlorverbindung des Methans.

Beispiele für das In der Reaktion 3 eingesetzte Kondensationsmittel sind ein Alkallmetall, wie Natrium und s Kalium, ein Alkallmetallalkoxkl, wie Natrlummethoxld, Natrlumathoxld und Kallumäthoxld, ein Magnesfumalkoxld, wie Magneslumäthoxldl, ein Alkallmetullamld, wie Natrium- und Kallumamld, ein Alkylamlnoalkallmetall, wie Dllsopropylamlnolltlilum, sowie Bulylllthlum, Phenylllthlum, Natriumhydrid und Trlphenylmethylnatrlum.

Beispiele für die In der Reaktion 3 eingesetzten Losungsmittel sind Alkohole, wie Äthanol, Propanol, Isopropanol und Butanol, Äther, wie Diathyläther, Dloxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dlmethoxyäthan, Äthylenglykoldlalkylather und Dläthylenglykoldlmethyläther, Benzol und Benzolderivate, wie Toluol und Xylol, HexamethylphosphorsBuretrlamld, Dimethylformamid, Dlmethylsulfoxld und flüssiges Ammoniak sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktion 3 kann bei einer Temperatur von etwa -70 bis 200° C durchgeführt werden.

Der In der Reaktion 3 gegebenenfalls eingesetzte Methylester einer aromatischen Sulfonsäure Ist beispielsweise 's Sertfüisuiiönsäürcrneihyiester oder p-Tuiuoisulfonsäurerneihyiesier und wird unter den gleichen Reakticnsbedingungen wie das Halogenmethan umgesetzt.

Die Ausbeuten der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen können dadurch erhöht werden, daß man die Methylengruppe der Cyanomethylgruppe der Verbindung V oder die Gruppe -CHjCOW der Verbindung VI vor der Kondensation mit einem Halogenkohlenwtsserstoff durch Umsetzen mit Kohlensäuredlathylester mit einer Schutzgruppe versieht. Ist die Ausgangsverbindung für die Reaktion 1 ein Anilinderivat, kann an der Amlnogruppe dieser Verbindung durch Umsetzen mti Chlorkohlensaureäthylester eine Schutzgruppe eingeführt werden, wodurch ebenfalls die Gesamtausbeute der folgenden Reaktionen erhöht wird.

Die nach den vorgenannten Reaktionen erhaltenen Verbindungen I b und I werden gegebenenfalls durch Behandeln mit einer Base in entsprechende Alkallmetallsalze, wie das Natrium-, Kalium- und Lithiumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie das Calcium-, Magnesium- und Barlumsalz, oder andere Salze, wie das KupfeKH)- und Aluminiumsalz, überführt.

Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind optisch aktive Verbindungen und können In die entsprechenden d- und 1-Isomeren gespalten werden. Die Spaltung kann nach üblichen Methoden erfolgen. Die beiden optischen Isomere können allein oder Im Gemisch als Arzneistoffe verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ihre Salze sind wertvolle Arznelmlttelstoffe mit antlphloglstlscher, analgetlscher und antlllpämlscher Wirkung. Sie dienen zur Behandlung verschiedener rheumatischer Erkrankungen, Entzündungen oder sonstiger Schmerzen und Lipämie und werden dabei aiiein oder in Kombination mit einem festen oder flüssigen Tragerstoff eingesetzt. Die Verbindungen der Erfindung können In Tabletten, Kapseln, Granalien, Pulvern, Supposltorlen oder Injektionspräparaten verarbeitet werden.

Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1 «

Ein Gemisch von 5,0 g 2-Chlorthlazol, 8,1 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-proplonsflureäthylester, 8,65 g pulverförmiges Kaliumcarbonat und 80 ml Dimethylformamid wird 2% Stunden bei 150 bis 155° C gerührt. Nach dem Abdestlllleren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Diathyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 10%lger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magneslumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kleselgel Chromatographien und mit einem Gemisch von Benzol und Hexan (1:1), dann mit Benzol und schließlich mit 10% Diathyläther enthaltendem Benzol elulert. Ausbeute 5,8 g 2-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäureäthylester.
IR-Spektrum: ν ^: 1740,1240,700 cm-'.

Die erhaltene Verbindung wird In einem Gemisch von 30 ml 20%lger Kalilauge und 30 ml 95%igem Äthanol so gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Lösungsmittel abdestllliert und der Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Salzsäure angesäuert und anschließend mit uiäthyiäther extrahiert, uer Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diathyläther und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 4,8 g 2-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyH-proplonsäure.

IR-Spektrurh: ν ^: 2520,1715 cm-'.

5,0 g der erhaltenen Verbindung werden In einer Lösung von 0,82 g Natriumhydroxid in 30 mi Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Diathyläther gewaschen und mit einer Lösung von 1,6 g Calclumchlorid-dlhydrat In 5 ml Wasser versetzt. Die entstandene Fällung wird mit Wasser gewaschen. Ausbeute 5,5 g des Calciumsalzes der 244-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-propionsäure vom F. 143 bis 145° C. ω

IR-Spektrum: ν J***: 3400,1570 cm-'. Beispiele 2 bis 15 Nach entsprechenden Umsetzungen gemäß Beispiel I erhalt man die der allgemeinen Formel Ih

CHCOOH

" entsprechenden und in nachfolgender Tabelle angegebenen Verbindungen.

	Xl	X.	A	Y.	Y«	R	F., ⁰C	- -r
Beispiel	H	H	O	H	H	H	150-151	i
2	H	H	NH	H	H	H	195-196	I
3	H	H	N-CH,	H	H	H	202-204
4	CH,	CH,	O	H	H	CH,	122-124
5	CH,	H	O	H	H	CH,	87- 88
6	H	H	S	H	H	CH,	85- 87
7	H	H	N-CH,	H	H	CH,	123-124	• j
8	H	H	O	3-CH,	H	CH,	93- 94
9	H	H	O	2-CH,	H	CH,	120-121
10	H	H	O	2-CI	H	CH,	86- 87
11	H	H	O	3-CI	H	CH,	115-116
12	H	H	O	3-F	H	CH,	107-108
13	H	H	O	2-CI	3-CH,	CH,	147-148
14	H	H	O	2-CH,	5-Ci	CH,	130-131
15

Die In den Spalten Y_t und Y₂ angegebenen Zahlen geben die Stellung des entsprechenden Substltuenten am Benzolring an.

.Vergleichsversuche

Es wurde die Antlödemwlrkung als Maß für die entzündungshemmende Aktivität gemlQ C. A. Winter u. Mitarb., J.P.E.T., Bd. 141 (1963), S. 369 bis 376 bestimmt. Als Vergleichsverbindung wurde Ibuprofen, d. h. 2-(p-Isobutylphenyl)-proplonsäurc, ein bekannter Wirkstoff mit entzündungshemmender Wirkung, gewählt. Die Daten der Tabelle 1 zeigen, daß die beanspruchten Verbindungen eine wesentlich günstigere Antlödemwlrkung aufweisen als Ibuprofen. Die Toxlzltat der Verbindungen der Erfindung Ist sehr gering und liegt etwa in der gleichen Größenordnung wie die von Ibuprofen.

In der Tabelle I sind die pharmakologlschen Daten der Verbindungen der Erfindung: LD₅₀ (Mause, oral) und Antiödemwirkung (Ratten, oral) wiedergegeben.

Tabelle 1 ·

CH-COOH

(D

Verb. Nr.

Yi

LD₅₀ Antlodemwlrkung, F., ⁰C

(mg/kg) %-Hemmung b. Dosen von (mg/kg) 2.5 5 10 25 50

1")	H	O	H	H	Me	1500(P)") —
2	H	O	K	H	H	1500(P) —
4	H	N-Me	H	H	H	1250(P) —

32 34 38 48

— 30 54 —

— 40 57 —

X

A

Y₁

Y;

24

R

50 617

2.5

5

Dosen

von (mg/kg)

F.,°C

I
ty Fortsetzung

4-Me

O

H

Me

29

10

25 50

;■ Verb.

H

S

H

Me

—

31

50

63 -

i. Nr

H

N-Me

H

Me

—

48

75 —

H

O

3-Me

H

Me

—

40 56

I '6

H

O

2-Me

H

Me

—

46

—

40 73

Oi 7

H

O

2-Cl

H

Me

—

50

67 —

I 8

H

O

3-CI

H

Me

—

27

24

53 -

ί ■ 9

H

N-Me

3-Cl

H

Me

LD50 Anllödemwlrkung,

26

35

75 —

I ¹⁰

(mg/kg) %-Hemmung b.

61

63 —

11

H

NH

2-CI

H

Me

34

65

Ca-SaIz

12

H

NH

2-F

H

Me

> 1500(P)

47

175-178

I '

H

N-Me

2-F

H

Me

1250(P)

42

49

64

— —

185-188

H

O

2-F

H

Me

1250(P)

16

45

—

— —

190-191,5

I π

H

O

3-Cl

5-Cl

Me

1500(P)

24

—

— —

111-112,5

I ⁱⁿ

H

NH

H

Me

750 (P)

34

(4)

41

45 —

74-75

I Tv"""

> 1500(P)

34

(8)

^c)

136,5-137,5

I ν

1000 (P)

53

176-177

I vi

1250(P)

E VII

750 (P)

250 (P)

1250(P)

> 1500(P)

_

Ibuprofen — — — — — 1274

^a) Äthylester der Verbindung von Beispiel 1

^b) Überschlagsmaßlg ermittelte Dosis

^c) Die Zahlen in Klimmern geben die verabfolgten Dosen an.

— 16,5 34,5 54,8 — —

Die Verbindung von Beispiel 1, d. h. 2-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyl)-proplonsäure (nachfolgend mit der Nr. 480 156-S bezeichnet) wurde hinsichtlich verschiedener pharmakologlscher Eigenschaften mit Ketoprofen, Indomethacin und Dlclofenac-Na verglichen.

A. Methoden ^3S

1. Akute Toxlzltat bei Mausen und Ratten

Mäuse bzw. Ratten, die In Gruppen von jeweils 10 Tieren eingeteilt sind, erhalten eine orale Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen. Die Anzahl der toten Tiere wird bei den Mausen 7 Tage lang und bei den Ratten 15 Tage lang festgestellt. Die LD₅₀-WeHe werden nach dem Probit-Verfahren berechnet.

2. Schädigungen der Magenschleimhaut (Magengeschwüre bei Ratten)

Gruppen von jeweils 8 Ratten erhalten nach einer Fastenperlode von 24 Stunden auf oralem Wege die Arzneistoffe und 4 Stunden spater eine intravenöse Injektion von 1 ml/Ratte einer l%lgen Trypanblau-Losung. ' 1 Stunde danach werden die Tiere jeweils getötet. Der Magen wird entnommen und mit 5 ml lOsslger Formallnlösung fixiert. Nach 15 Stunden wird die große Kurvatur des Magens aufgeschnitten und die Lange des GeSChWQi¹S der Magenschleimhaut mit einem Stereoskopmikroskop gemessen.

uie uizerative Aktivität der Arzneistoffe wird ais die Dosis definiert, die bei Berechnung durch Regressionsanalyse ein 15 mm langes Geschwür (UD₁₅) hervorruft.

3. Durch Bradyklnln (BK) Induzierte Ödeme

Nach oraler Verabreichung der Arzneistoffe an Gruppen von jeweils 8 Ratten wird ein eine Entzündung hervorrufender Wirkstoff subkutan In die Hinterpfote Injiziert. Das Volumen des gebildeten Ödems wird mit einem Volumenmeßgerät ermittelt. Die Antlödemwlrkung der Arzneistoffe wird als Hemmgrad angegeben. Die Signifikanzprüfung der Werte erfolgt nach dem Student-t-Test.

Die Dosis des die Entzündung hervorrufenden Arzneistoffs sowie die zeitliche Abfolge der Vormedikation und der Volumenmessung sind nachstehend angegeben:
Bk (10 μΐ/Ο,Ι ml): 30 Minuten nach der Medikation; Messung 30 Minuten nach der Reizung mit BK.

4. Analgetlsche Wirkung

I. Wirkung auf die durch Essigsaure hervorgerufene Krümmung bei Mausen

Dieser Versuch wird an Gruppen von jeweils 10 Mäusen gemäß Koster und Mitarb. [1] durchgeführt. Die Tiere erhalten eine orale Gabe der Arzneistoffe. 60 Minuten danach erhalten sie eine Inlraperltoneale Verabreichung von 0,1 ml/10 g 0,6%lger Essigsaure. 3 Minuten nach der Verabreichung der Essigsäure werden die Krümmungsbewegungen 10 Minuten lang gezahlt. Der Hemmgrad Im Vergleich zu einer nur mit dem Träger behandelten Kontrollgruppe wird berechnet. Die EDj₀-WeMe werden durch Regressionsanuly se ermittelt.

- - —

II. Wirkung auf die durch Essigsaure hervorgerufene Krümmung bei Ratten

Dieser Versuch wird an Ratten In Gruppen von jeweils 10 Tieren gemäß Nlemegeers und Mitarb. [2] durchge- - führt. 60 Minuten nach einer oralen Verabreichung der Arzneistoffe erhalten die Tiere 0,5 mi/100 g i%lge Essigsäure auf Intraperltonealem Wege. Nach S Minuten werden die durch Essigsaure Induzierten Krümmungsbewegungen IS Minuten lang gezahlt. Die Arzneistoffe werden als wirksam eingestuft, wenn die Anzahl der Krümmungsbewegungen wahrend der Beobachtungsdauer weniger als 4 betragt. Die EDj₀-Werte werden nach dem Problt-Verfahren berechnet. Zusatzlich zum vorstehenden Versuch wird die Verbindung von Beispiel 1 (Code Nr. 480 156-S) lmal täglich an 7 oder 14 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die dabei festgestellten Befunde werden einer Bewertung unterzogen. Außerdem wird bei Verabreichung einer Einzeldosis die Zelt bis zum Einsetzen der Krümmungsreaktion festgestellt.

III. Verfahren nach Randall und SeiItto

Dieser Versuch wird an Gruppen mit jeweils 8 Ratten gemäß Randall und SeiItto [3] durchgeführt. S Minuten nach einer oraien Verabreichung der Arzneistoffe erhalten die Tiere 0,1 ml einer 0,2%lgen Suspension von Hefezellen durch subkutane Verabreichung in die Hinterpfote. 2 Stunden später wird die entzündete Pfote einem durch ein AnalgeslemeBgerät ausgeübten Druckreiz unterzogen. Die Reizstärke, die eine falsche Schmerzreaktion bei der Ratte (Quieken, Winden, Entfernungsreflex der hinteren Gliedmaße und dergleichen) hervorruft, wird als Schmerzschwellenwert genommen. Durch Vergleich mit dem Schmerzschwellenwert für die Kontrollgruppe wird mittels Regressionsanalyse die Dosis berechnet, bei der der Schmerzschwellenwert um 100% (ADioo) erhöht Ist.

S. Durch BK-Induzlerter Flexor-Reflex

Dieser Versuch wird an Kaninchen gemäß dem Verfahren von DoI und Mitarb. [4] durchgeführt. Anästhesierte, In Rückenlage fixierte Kaninchen erhalten In Abständen von 30 Minuten Injektionen von μ 10 g/0,1 ml/Kaninchen an BK Im Gegenstrom In die Femoralarterle. Nach Auftreten des kontralateralen Flexor-Reflexes werden die Arzneistoffe intravenös oder oral verabreicht. Anschließend wird BK wiederholt in Abstanden von 30 Minuten verabreicht. Als wirksam behandelt werden die Fälle angesehen. In denen der Grad des Flexor-Reflexes einmal auf 50 Prozent des Wertes vor der Verabreichung reduziert Ist und sich anschließend eine offensichtliche Tendenz zur Erholung ergibt. Der EDio-Wert wird nach dem Problt-Verfahren berechnet.

6. Durch BK induzierte Bronchialspasmen

Dieser Versuch wird an Gruppen von 8 Meerschweinchen gemäß dem Verfahren von Collier und Mitarb. [5] so durchgeführt. Die Arzneistoffe werden den Tieren oral verabreicht. Nach 30 und 90 Minuten erhalten die Tiere eine intravenöse Injektion von 40 ug/0,5 ml/Tier an BK. Hierauf wird festgestellt, ob die Tiere eine laterale Stellung unter Eintreten von Bronchospasmen und allgemeinem Rlgor einnehmen. Die Ergebnisse werden dann als wirksam bewertet, wenn die Meerschweinchen keine laterale Stellung einnehmen. Die ED₅₀-WeHe werden nach dem »Auf-und-ab-Verfahren« berechnet.

7. Wirkung auf PGE₂ In der Flüssigkeit von durch Carrageenln induzierten Luftsäcken

Dieser Versuch wird an Ratten in Gruppen von 4 bis 7 Tieren nach einer Modifikation des Granulomsack-Verfahrens von Fukuhara und Mitarb. [6] durchgeführt. Zunächst werden 5 ml Luft subkutan am Rücken Injiziert, um einen Luftsack zu bilden. Am nächsten Tag werden 5 ml 1% Carrageenln In den Lufisack Injiziert. Gleichzeitig wird der Arzneistoff oral verabreicht. Nach 6 Stunden wird die PG-Menge in der Sackflüssigkeit gemessen. Die PGE-Messung wird folgendermaßen durchgeführt: Die SackflOsslgkeit wird zentrifugiert. Ein 3 ml-Allquotantell des Überstands wird mit Salzsaure angesäuert und anschließend mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird dünnschlchtchromatographlsch untersucht, wobei ein Gemisch aus Chloroform und Methanol (1:1, Vol./Vol.) als Elutlonsmlttel verwendet wird. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird In Tyrode-Lösung gelöst und unter Verwendung eines Rauenmagenstreifens biologisch auf PGE₁ untersucht.

B. Ergebnisse
1. Akute Toxlzltat

Die LDsD-Wene von 480 156-S und der Verglelchwerblndungen für Mäuse und Ratten sind In Tabelle II s angegeben. Die akute Toxlzltat von 4801S6-S 1st geringer als bei Indomethacin, Ketoprofen und Diclofenac-Na, aber höher als bei Ibuprofen.

2. Schädigungen der Magenschleimhaut

Die schädigende Wirkung von 480 1S6-S auf die Magenschleimhaut ist schwacher als bei sämtlichen Verglelchsverblndungen. Im Vergleich mit Indomethacin betragt das Dosierungsverhältnis etwa V₄ zugunsten von 480 1S6-S (vgl. Tabelle II).

3. Wirkung auf durch Bradyklnln induzierte Ödeme is

Die Wirkung auf durch Bradyklnln induzierte Ödeme wird unter Verwendung von 25 mg/kg 480 1S6-S, Indomethacin und Diclofenac-Na bzw. 50 mg/kg Ibuprofen untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IH wiedergegeben. Nur 480 156-S verursacht eine signifikante Ödemunterdrückung, d. h. 39,6%, wahrend bei sämtlichen anderen Arzneistoffen keine signifikanten Veränderungen auftreten. 480 156-S zeigt eine dosisabhängige Unterdrückung von durch BK induzierten Ödemen. Der EDjo-Wert betragt 14,1 mg/kg. Da keine der Vergleichsverbindungen eine ödemunterdruckung hervorruft, können die entsprechenden ED_]0-Werte nicht bestimmt werden.

4. Analgetische Wirkung «

I. Wirkung auf die durch Essigsäure hervorgerufene Krümmung bei Mäusen

Der EDjo-Wert von 480 156-S betragt 10,9 mg/kg. Die Aktivität dieser Verbindung liegt geringfügig unter der von Ketoprofen oder Indomethacin, ist aber wesentlich höher als bei Dlclofenac-Na oder Ibuprofen (vgl. Tabelle IV).

II. Wirkung auf durch Essigsaure hervorgerufene Krümmungen bei Ritten

Der EDso-Wert von 480 156-S betragt bei dieser Untersuchung 1,7 mg/kg (vgl. Tabelle IV). In bezug auf die « analgetische Wirkung Ist 480 156-S wirksamer als samtliche Vergleichsverbindungen.

Zusatzlich wird untersucht, ob eine wiederholte Verabreichung von 480 156-S In Dosen von 5 mg/kg (d. h. die Dosts, die bei Verabreichung einer Einzelgabe eine 100%lge analgetische Wirkung hervorruft) Innerhalb von 7 oder 14 Tagen einen Einfluß auf das Krümmungsverhalten von Ratten hat. Es wird festgestellt, daß die analgetische Wirkung von 480 156-S nicht geschwächt wird, vielmehr laßt sich Im Vergleich zu der Einzelgabe nach 2 *o und 4 Stunden eine geringfügig stärkere analgetische Wirkung feststellen. Was den Zeltpunkt des Wirkungsbeginns betrifft, ruft 480 156-S In einer Dosis von 5 mg bereits 15 Minuten nach der Verabreichung eine 100%lge Schmerzbeseitigung hervor. Im Gegensatz dazu zeigen die Verglelchsverblndungen nur eine bis zu 50%lge analgetische Wirkung und das selbst bei Dosen von 10 bis 50 mg/kg.

III. Verfahren nach Randall und Selltto

Sowohl 480 156-S als auch die Verglelchsverblndungen erhöhen die Schmerzschwelle In einer dosisabhängigen Welse. Die Dosen, die zu einer 100%lgen Erhöhung der Schmerzschwelle führen, sind In Tabelle IV angegeben, so Die analgetische Wirkung von 480 156-S Ist mit der von Ketoprofen oder Indomethacin fast vergleichbar, der von Dlclofenac-Na oder Ibuprofen aber deutlich überlegen.

5. Wirkung auf den durch BK.-induzierten Flexor-Reflex

Die EDjo-Werte für die Unterdrückung des durch BK Induzierten Flexor-Reflexes bei Intravenöser und oraler Verabreichung sind In Tabelle V angegeben. Bei Intravenöser Verabreichung Ist der ED₃₀-WeH von 480 156-S mit dem Wert von Ketoprofen und Indomethacin vergleichbar. Jedoch Ist 480 156-S etwa 4mal so wirksam wie Dlclofenac-Na und etwa 9mal so wirksam wie Ibuprofen. Bei oraler Verabreichung Ist 480 156-S am wirksamsten und zeigt etwa die 2fache Hemmwirkung von Dlclofenac-Na, Indomethacin und Ketoprofen und etwa die 4,5fache Hemmwirkung von Ibuprofen.

6. Durch BK Induzierte Bronchlalspasmen

Die einzelnen Arzneistoffe werden 30 oder 90 Minuten vor einer Reizung durch BK verabreicht. Die antago- &5 nlstlsche Wirkung gegen durch BK Induzierte Bronchlalspasmen werden untersucht und die ED_!0-Werte ermittelt. Bei Verabreichung der Arzneistoffe 30 Minuten vor der BK-Relzung zeigt Ketoprofen die höchste Aktivität, gefolgt von 480 156-S und Dlclofenac-Na. Die antagonistischen Wirkungen von Indomethacin und Ibuprofen

sind sehr gering. Bei Verabreichung der ArznelstofTe 90 Minuten vor der BK-Retzung erweist sieb 480156-S als on wirksamsten, gefolgt von Ketoprofen, Indomethacin, Dic!ofenac-Na und Ibuprofen (vgl. Tabelle VI).

7. Hemmwirkung auf PGEi-lhnllche Substanzen In Flüssigkelten von durch Carrageenln Induzierten Sicken

4801S6-S Ist etwa 2mal so wirksam wie Ibuprofen und etwa 3mal so wirksam wie Phenylbutazon, jedoch weniger wirksam als Indomethacin, Dtclofenac-Na und Ketoprofen, d. h. es besitzt nur'/» bis V» der Wirksamkeit der letztgenannten 3 Verbindungen.

Literatur

1. Koster. R., Anderson, M. und De Neer, E. J.: Fed. Proc., Bd. 18 (1959), S. 412.

2. Nlemeieers, C. J. E., Vw Bruggen. J. A. A. und Jtnisen, P. A. J.: Arznelm. Forsch., Bd. 25 (1975), S. 1505-1509.

3. Randall. L. O. und SeIIUo, J. J.: Arch. Int. Pharmacodyn. Therap., Bd. 111 (1957), S. 409-419.

4. DoI, T.. Akalke. A., OhMhI, M.. Salon, M. und Takagl. H.: Jap. J. Pharmacol., Bd. 26 (1976) S. 634-637.

5. Collier, H. O. J. und Shorley, P. G.: Br. J. Pharmacol. Chemother., Bd. 15 (1960), S. 601-610.

6. Fukuhan, M. und Tsurufujl, S.: Blechern. Pharmacol.. Bd. IS (1969), S. 475-484.

Tabelle II ,

Akute Toxlzltat und ulzerogene Wirkung von 480 1S6-S und von Vergleichsubstanzen bei Nagetieren. Derj UDis-Wert gibt die Dosis an, die ein Magengeschwür von Insgesamt 15 mm Länge hervorruft. Die Zahlen In Klammern geben den 95prozentlgen Vertrauensbereich an. Die gleichen Angaben gelten IUr die nachstehenden' Tabellen. _;

Verbindung	Tabelle IH	Akute Toxlzltat bei Mausen	LD₉, (mg/kg) bei Ritten	ulzerogene Wirkung bei Ratten UDi, (mg/kg)
480 156-S	660,1 (489,4-953,1)	134,7 (96,2-216,9)	42,3 (26,5-58,5)
Ketoprofen	447,1 (345,8-553,7)	62,4 (44,0-89,2)	20,0 (11,1-28,7)
Indomethacin	14,5 (10,2-20,5)	20,4 (14,9-27,3)	11,2 (6,0-16,9)
Dlclofenac-Na	124,9 (92,4-169,6)	90,1 (74,3-113,3)	26,2 (14,4-40,6)
Ibuprofen	1260,7 (1137,8-1405,6)	639,1 (544,7-724,4)	37,8 (19,3-53,4)

Entzündungshemmende Wirkung von 480 156-S und Vergleichsverbindungen auf durch Bradyklnln, Arachldonsaure, Histamin und Serotonin Induzierte Ödeme bei Ratten. Statistischer Unterschied zur Kontrolle mit reinem Trägerstoff:

Verbindung

Meßzeltpunkt (Std.)

prozentuale Hemmung
480156-S Ketoprofen

(25 mg/kg) (25 mg/kg)

Indomethacin
(25 mg/kg)

Dlclofenac-Na Iblprofen (25 mg/kg) (50 mg/kg)

Bradyklnln 0,5 Arachldonsäure 0,5

Histamin 1,0

55 Serotonin 1,0

39,6··)
12,1
+5,7
14,4

12,3
47,6·*)

3,9

7,8

35,4··)')
12,8
11,8

10,7
27,4··)
9,4
+5,1

6,4

14,1

+11,3

+ 6,4

··) ρ < 0.01 ') 10 mg/kg + Förderung des Pfotenödems

Tabelle IV Analgetlsche Wirkung von 480 156-S und Verglelchsverblndungen bei verschiedenen Versuchen an Mausen und

Ratten.

Der ADiM-Wert gibt die Dosis an, die die Schmerzschwelle um 100 Prozent erhöht. $

Verbindung	Eislgsäurekrümmung	EsslgslurekrQmmung	Randall & Seliito
	bei Mäusen	bei Ratten	Ratten
	ED,, (mg/kg)	ED₉. (mg/kg)	ADiN (mg/kg)
480 156-S	10,9	1.7	16,0
	(9,3-13,0)	(1,2-2,5)	(12,4-20,4)
Ketoprofen	6,9	4,1	17,2
	(5,6-8,4)	(2,3-8,5)	(12,5-25,5)
Indomethacin	7,4	4,6	20,4
	(5,9-9,4)	(2,3-7,9)	(10,4-65,0)
Dlclofenac-Na	25,9	14,4	73,6
	(21,7-31,4)	(8,6-39,5)	(59,5-102,9)
Ibuprofen	65,1	29,3	97,2
	(51,9-90,3)	(13,4-237,2)	(80,2-116,0)

Tabelle V

Wirkung von 480 156-S und Verglelchsverbindungen auf den durch Bradyklnin (5 bis 10 μ8/Κ.8ηΙηςηεη, l. a.) Induzierten Flexor-Reflex bei Kaninchen

Verbindung	ED„ (mg/kg)	p.o.
	I.V.	0,41
480 156-S	0,19	(0,19-0,63)
	(0,07-0,31)	0,95
Ketoprofen	0,22	(0,56-2,12)
	(0,08-0,45)	0,81
Indomethacin	0,21	(0,39-1,26)
	<0,05-0,42)	0,72
Dlclofenac-Na	0,81	(0,31-1,20)
	(0,44-1,57)	1,91
Ibuprofen	1,80	(1,12-4,24)
	(0,39-3,90)

25 30

40

Tabelle VI

Wirkung von 480 156-S und Verglelchsverblndungen auf durch Bradyklnin (40 μg/0,5 ml/Tier) induzierte Bronchokonstrlktlonen bei Meerschweinchen so

Verbindung	ED₅O (mg/kg)	Vorbehandlung
	Vorbehandlung	90 min
	30 min	10,3
480 156-S	41,4	(6,8-15,6)
	(30,6-56,0)	31,6
Ketoprofen	15,8	(24,0-41,8)
	(13,7-18,2)	57,0
Indomethacin	>100	(53,0-61,3)
		141,4
Dlclofenac-Na	154,2	(91,9-217,5)
	(92,9-256,1)	>500
Ibuprofen	>500

55

60

65

Claims

Patentansprüche:
1. PhenylalkancarbonsSure-Derlvaie der allgemeinen Formel

R
X₁ CH-COOH

(D

In der

A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Gruppe -NH- oder -N(CH₃)-,

R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,

²⁽¹ X₁ und X₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und

Yi und Y₂ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeuten,

und Ihre Salze mit Basen.

2. 2-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsäure und ihre Salze mit Basen. -> 3. ?,-[4-(2-Thlazolyloxy)-phenyl]-csslgsaure und Ihre Salze mit Basen.

4. 2-[4-(N-Methyl-N-thlazol-2-ylamlno)-phcnyl]-esslgsaure und Ihre Salze mit Basen.

5. 2-[4-(N-Methyl-N-thlazol-2-ylamlno)-phenyl]-proplonsäure und Ihre Salze mit Basen.

6. 2-[4-(4-Mclhyl-2-thlazolyloxy)-phcnyl]-proplonsilure und Ihre Salze mit Basen.

7. 2-[2-Chlor-4-(2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsüurc und Ihre Salze mit Basen. JO 8. 2-[3-Chlor-4-(2-thlazolyloxy)-phenyl]-proplonsaurc und Ihre Salze mit Basen.

9. 2-[2-Mcthyl-4-(2-thlazolyloxy)-phcnyl]-proplonsaure und Ihre Salze mit Basen.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man In an sich bekannter Welse entweder ein Halogenthlazolderlvat (II) mit einer Phenylverblndung (111) In einem Lösungsmittel In Gegenwart einer Base kondensiert

A. nach folgendem Reaktlonsschcma

HA

(II)

In dem Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und Z einen Rest darstellt, licr durch Hydrolyse In den Rest

—CHCOOH

überführt werden kann, und R, A. X₁, Xj, Y₁ und Y₂ die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder

•11,

B. nach folgendem Reaktionsschema

X₁ CH₂-HaI

X₂ (2)

CH-COOH

Y₁

35 40 45

(0

In dem R, A, Xi, X2, Yi und Yi die In Anspruch 1 und Hai die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und W eine Hydroxyl-, Ester-, Amino- oder Anilldogruppe darstellt.

a) In einer Reaktion (1) eine Halogenverbindung (IV) In einem Lösungsmittel, gegebenenfalls In Anwesenheit von Natriumiodid oder Jod-Kailumjodld, mit einem Cyanlerungsmlttel umsetzt,

b) In einer Reaktion (2) die nach Reaktion (1) erhaltene Verbindung (V) In Wasser oder einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder Base hydrolysiert und gegebenenfalls mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestert oder gegebenenfalls mit einem AnIlId in das entsprechende Säureanllld überführt,

c) in einer Reaktion Π) die nach Reaktion (2) erhaltene Verbindung (VI) In einem Lösungsmittel, gegebenenfalls In Gegenwart eines Kondensationsmittels, mit einem Halogenmethan oder einem Methylester einer aromatischen Sulfonsäure umsetzt und gegebenenfalls μ

d) in einer Reaktion (4) die nach Reaktion (3) erhaltene Verbindung (Ib) In einer Reaktion (2) entsprechenden Umsetzung zur Verbindung (I) hydrolysiert oder

e) In einer Reaktion (5) die nach Reaktion (1) erhaltene Verbindung (V) In einer der Reaktion (3) entsprechenden Umsetzung mit einem Halogenmethan oder einem Methylester einer aromatischen Sulfonsäure kondensiert und 0 gegebenenfalls In einer Reaktion (6) die nach der Reaktion (5) erhaltene Verbindung (VII) In einer der Reaktion (2) entsprechenden Umsetzung zu Verbindung (I) hydrolysiert und

gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Base In Ihr Salz überführt.

11. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 9 und übliche Trlgerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder HilfsstofFe.

Die Erfindung betrifft den In den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Beispiele far Halogene sind Chlor, Fluor, Brom und Jod. Beispiele für Alkallmetalle sind Natrium, Kalium und Lithium. Beispiele für Erdalkallmetalle sind Calcium, Magnesium und Barium,
ίο Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Thlazolderlvate der allgemeinen Formel I sind