DE2065956A1 - P-acyloxim-phenoxyessigsaeuren und ihre derivate, ihre herstellung sowie pharmazeutische mittel - Google Patents

P-acyloxim-phenoxyessigsaeuren und ihre derivate, ihre herstellung sowie pharmazeutische mittel

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DE2065956A1 DE19702065956 DE2065956A DE2065956A1 DE 2065956 A1 DE2065956 A1 DE 2065956A1 DE 19702065956 DE19702065956 DE 19702065956 DE 2065956 A DE2065956 A DE 2065956A DE 2065956 A1 DE2065956 A1 DE 2065956A1
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Description

PatentinwIIW
DIPL-ING. R. BEETZ SEN. - DTL.-!KG. K. UMPRECHT
DR.-ING. R. ΒΕΞ" :?.. · SA ;"F·..·PiIY-S. U. HEIDSICH
DR.-ING. W. Vä?Z - DIPL-IKG. J. SIEGFRIED
Steinsdorfstraße 10 - 8000 München 22
56-26.59ΊΡ 3. 3. 1377
P go 65 956.7
Laboratorien Fournier GmbH, Saarbrücken 3, Schopenhauerstr. 8
p-Acyloxim-phenoxyessigsäuren und ihre Derivate, ihre Herstellung sowie pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft p-Acyloxim-phenoxyessigsäuren.und ihre Derivate
der allgemeinen Formel
R _ C -((Λ) -O - CH0 - C - R1
H \±/ 2 1A
NOH ■
R=H, CH5, C2H5, C5H7, BrCH2 oder CgH5 und
R' = OH, OCH3, OC2H5, NHOH, NHCH2CH2N(C2H5)2,
Morpholino, Piperidino, 4-Methylpiperidino, 4-p-Chlorphenylpiperazino, Hexamethylenimino oder Dialkylamino,
ihr Herstellungsverfahren sowie pharmazeutische Mittel, die p-Acyloxim-phenoxyessigsäure(n) oder ihre Derivate als Wirkstoff enthalten.
(Ausscneidung aus P 20 03
56-16.2^M Pn
709828/0955
- U •
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beruht allgemein auf der Umsetzung von Chloressigsäure mit dem entsprechenden p-Aoylphenol der Formel
mit R wie oben,
also mit p-Hydroxybenzaldehyd, einem ggf. bromierten p-Hydroxyphenon oder p-Hydroxybenzophenon, durch Kochen am Rückfluß, wobei die entsprechende p-Acylphenoxyessigsäure durch Kondensation erhalten wird; die erhaltene Säure wird anschließend in das Oxim übergeführt; die Carboxylgruppe kann ggf. zuvor in ein Derivat umgewandelt sein. Die Oximbildung erfolgt durch Behandlung der p-Acylphenoxyessigsäure oder ihres fraktionellen Derivats mit Hydroxylamin-hydrochlorid in der Wärme.
Die Säure kann nach üblichen Veresterungsverfahren in schwefelsaurem Medium in Anwesenheit eines Alkohols in einen Ester übergeführt werden.
Der Ester kann seinerseits durch Kochen am Rückfluß in Gegenwart eines aromatischen oder aliphatischen Amins oder eines Derivates hiervon in das entsprechende Amid übergeführt werden.
Das Amid kann ferner auch aus der entsprechenden Säure über die nach an sich bekannten Verfahren hergestellte Zwischenstufe des Säurechlorids hergestellt werden.
Die erhaltene Säure ist ferner gegebenenfalls durch
709828/0925 **"0RlaNAL
Zusatz von Brom zu einer Lösung der Säure in Essigsäure und in Gegenwart von Essigsäureanhydrid in das (o-bromierte Derivat überführbar, das seinerseits in Ester, Amide oder Oxime umgewandelt werden kann.
Die Ester oder Oxime können ihrerseits durch Kochen am Rückfluß in Äthanol mit Hydroxylamin und Soda in die entsprechenden PhenoxymethyIcarbohydroxamsäuren übergeführt werden.
Die Dehydratisierung der Ester von p-Formyl-oxim- -
phenoxyessigsäuren durch Kochen am Rückfluß in Gegen- ·
wart von Essigsäureanhydrid ermöglicht die Herstellung neuer chemischer Verbindungen wie etwa der Ester von p-Cyano-phenoxyessigsäuren. Die entsprechenden Amide sind durch Kochen dieser Ester in dem entsprechenden Amin zugänglich.
Die Ester der p-Cyano-phenoxyessigsäuren sind mit Wasserstoffperoxid in alkalischem Medium in der Wärme in p-Carboxamid-phenoxyessigsäuren überfUhrbar. Diese Säuren können dann ihrerseits wieder verestert und dann in Amide übergeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach den vorstehend erwähnten Verfahren herstellbar sind, zeichnen sich besonders durch ihre pharmakologische Wirksamkeit aus, aufgrund deren sie z. B. als Wirkstoffe in Mitteln gegen Husten geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Herstellungsverfahren werden nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
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Beispiel l; Herstellung von p-Acylphenoxyessigsäuren und ihren Derivaten
1. Herstellung der Säuren
0,6 Mol Natriumhydroxid, 0,3 Mol p-Hydroxy^benzaldehyd oder p-Hydroxy^acetophenon oder dessen höhere Homologe wie p-Hydroxyäthiophenon oder p-Hydroxypropiophenon, p-Broraacetophenon oder p-Hydroxybenzophenon sowie 0,3 Mol Chloressigsäure werden in ein Gefäß mit 600 ml Wasser eingebracht.
Die Lösung wird 8 h am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird mit 12n-Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die ausgefallene Säure wird abfiltriert, in Äther wieder gelöst und mit verdünnter Säure extrahiert. Die Säure wird aus Wasser durch Abkühlen auf Umgebungstemperatur umkristallisiert .
Die mittlere Ausbeute dieser Verfahrensweise liegt bei etwa 65 %.
Diese Verfahrensweise gestattet die Herstellung von p-Formyl-phenoxyessigsäure, p-Acetyl-phenoxyessigsäure, p-Propionyl-phenoxyessigsaure, p-Bromacetylphenoxyessigsäure und p-Benzoylphenoxyessigsäure.
2. Veresterung
10 g einer nach 1. erhaltenen Säure werden in 15O ml Methanol oder Äthanol gelöst. Hierzu werden I50 ml wasser-
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freies Benzol und 1 ml Jon-Schwefelsäure zugesetzt. Nach 2 h Kochen am Rückfluß wird das azeotrope Benzol-Alkohol-Gemisch abdestilliert, bis das ganze Benzol entfernt ist.
Die alkoholische Lösung wird dann im Vakuum eingeengt. Das abgeschiedene öl wird in 200 ml Äthyläther aufgenommen, die A'therlösung mit V/asser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Ätherlösung im Vakuum wird der Ester je nach dem Derivat in Form eines gelben Öles oder kristallin erhalten.
3. Herstellung der Amide
3.1 aus den Estern
8 g eines nach 2. erhaltenen Esters werden in etwa 25 ml eines vorher über Kaliumcarbonat getrockneten Amins gelöst. Diese Lösung wird 3 h am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das entsprechende Amid kristallisiert im allgemeinen durch einfaches Abkühlen oder nach Zusatz einer geringen Menge Wasser aus. Die vollständige Ausfällung geschieht durch langsamen Zusatz von 200 bis 300 ml Wasser. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren in einer Mischung aus Alkohol und V/asser.
3.2 aus den Säurechloriden
Es ist ferner möglich, zunächst in üblicher Weise die Chloride der entsprechenden Säuren herzustellen, die dann unter denselben Bedingungen wie in 3.1 in Gegenwart eines
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- Or-
Amins zum entsprechenden Amid umgesetzt werden.
Hierzu kann beispielsweise wie folgt verfahren werden:
a) Das Morpholinamid der p-Formyl-phenoxyessigsäure (p-Formyl-phenoxyacetyl-1-morpholin) wird erhalten durch die vorstehend unter 3.1 oder 3.2 erwähnte Verfahrensweise. Die Ausbeute beträgt 65 %. Das Amid ist in Alkohol löslich und in Wasser unlöslich. Der Schmelzpunkt des Amids liegt bei 116 0C.
b) Das Amid des p-Chlorphenyl-4-piperazins der p-Formylphenoxyessigsäure wird durch die Verfahrensweise nach 3.2 in einer Ausbeute von 45 % erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 120 0C.
c) Das Amid des p-Chlorphenyl-4-piperazins der p-Acetylphenoxyessigsäure wird durch die Verfahrensweise nach 3.1 in einer Ausbeute von etwa 40 % erhalten. Sein Schmelzpunkt liegt bei II5 0C. Es ist löslich in Alkohol, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser, Petroläther und Hexan.
d) Das Morpholinamid der p-Acetyl-phenoxyessigsäure (p-Acetyl-phenoxyacetyl-1-morpholin) wird nach 3·1 erhalten; es ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser und Petroläther. Sein Schmelzpunkt liegt bei 112 0C, Ausbeute 60 %.
e) Das p-Acetyl-phenoxyacetyl-l-methyl-4-piperidin wird nach 3·1 In einer Ausbeute von etwa 40 % erhalten. Sein Schmelzpunkt liegt bei 6O 0C. Es ist löslich
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•ν
in Alkohol und Äther und unlöslich in Wasser und Petroläther.
f) Das p-Acetyl-phenoxyacetyl-1-hexamethylenimin wird nach J.I in einer Ausbeute von 50 % erhalten. Es ist löslich in Alkohol und Äther und unlöslich in Wasser] der Schmelzpunkt beträgt 78 0C.
g) Das N-(p-Acetyl-phenoxyacetyl)-diathylaminoathylamin wird nach 3.I in einer Ausbeute von 35 % erhalten. Es ist unlöslich in Wasser und Petroläther und löslich in Alkohol und Äther; sein Schmelzpunkt liegt bei
75 °C.
h) Das Piperidinamid der p-Formyl-phenoxyessigsäure wird durch die Verfahrensweise gemäß 3·1 oder 3*2 erhalten. Man erhält ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 96 0C, das in Äther, Alkohol und in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich und in Petroläther und Wasser unlöslich ist. Die Ausbeute beträgt etwa 60 %.
i) Das Piperidinamid der p-Acetyl-phenoxyessigsäure wird nach 3.1 erhalten. Es stellt ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 97 0C dar; die Ausbeute beträgt etwa 60 %, Das Produkt ist in Alkohol und den meisten organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser, Äther und Petroläther unlöslich.
4. Herstellung der Oxime
0,1 Mol eines nach 3. hergestellten Amids wird in ml absolutem Äthanol gelöst. Hierzu werden 7 g
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Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,8 g Soda hinzugefügt, worauf diese Mischung 3 h am Rückfluß zum Sieden erhitzt wird.
Nach Zusatz von 100 ml Wasser und Eindampfen im Vakuum kristallisiert das Oxim in der Wasser-Alkohol-Lösung aus. Nach Filtration wird das Oxim durch Umkristallisieren in einer Alkohol-Wasser-Mischung gereinigt.
Ausführungsbeispiele·
a) Das p-Formyloxim-phenoxyessigsäure-piperidinamid wird unter den vorstehenden Bedingungen erhalten. Das kristallisierte Oxim fällt in einer Ausbeute
von etwa 70 % an. Sein Schmelzpunkt liegt bei 135 0C. Es ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser.
b) Das p-Formyloxim-phenoxyessigsäure-1-morpholinamid wird unter den gleichen Bedingungen erhalten. Es ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser; sein Schmelzpunkt liegt bei 169 0C. Die Ausbeute beträgt 60 fo.
c) Die p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure wird ebenfalls unter den vorstehend genannten Bedingungen bei einem nahezu alkalischen pH-Wert, wie er beim Piperidin vorliegt, durch Einsatz einer äquimolaren Menge an Hydroxylaminhydrochlorid erhalten. Das Produkt fällt mit einer Ausbeute von 55 % an. Es ist löslich in Alkohol und wäßriger Bicarbonatlösung und unlöslich in Wasser.
d) Der p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-äthylester wird
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unter den oben genannten Bedingungen ausgehend von p-Acetyl-phenoxyessigsäure-äthylester in einer Ausbeute von 65 fo erhalten. Er ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser. Der Schmelzpunkt liegt bei 103 °c.
e) Das p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-piperidinamid wird durch Kondensation des entsprechenden Amids mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Alkohol in Gegenwart von Soda durch Kochen am Rückfluß und anschließende Reinigung erhalten. Die Ausbeute beträgt 70 i>. Das Produkt ist in Alkohol löslich und in Wasser unlöslich; sein Schmelzpunkt liegt bei 163 0C.
f) Das p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-l-morpholinamid wird nach der gleichen Verfahrensweise in einer Ausbeute von 70 ^ erhalten. Das Produkt ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 145 0C.
g) Das p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-l-methyl-4-piperidinamid wird in einer Ausbeute von 60 % erhalten. Das Produkt ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser. λ Sein Schmelzpunkt beträgt 166 0C.
h) Das p-Acetyloxim-phenoxyessigsaure-l-p-chlorphenyl-^- piperazinamid wird in einer Ausbeute von 6O % erhalten. Das Produkt ist löslich in Alkohol, sehr wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 194 0C.
i) Das p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-l-hexamethylenimid wird in einer Ausbeute von 60 <?0 erhalten. Es ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser. Sein Schmelz-
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punkt beträgt 134 C.
j) Das p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-N-diäthylaminoäthylamid wird unter den gleichen Bedingungen in einer Ausbeute von etwa 50 fo erhalten. Es ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 130 0C.
5. p-Brornacetyl-phenoxyessigsäure und ihr Oxim
Die p-Acetyl-phenoxyessigsäure läßt sich in ihr Bromderivat überführen.
Die Einführung des Broms in die Methylgruppe erfolgt durch Einwirkung von Brom auf die in Essigsäure gelöste p-Acetyl-phenoxyessigsäure. Das Brom wird zu dieser Lösung in Gegenwart von Essigsäureanhydrid tropfenweise zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird gewaschen und aus kochendem Wasser umkristallisiert.
Das so bromierte Säurederivat kann dann durch die unter 2., J>. und 4. genannten Verfahrensweisen in die Ester, Amide und Oxime übergeführt werden.
Ausführungsbeispiele:
a) Bromacetyl-phenoxyessigsäure wird durch das obengenannte Bromierungsverfahren erhalten. Das Produkt fällt mit einer Ausbeute von etwa 70 f> an. Sein Schmelzpunkt liegt bei 143 0C. Es ist löslich in Alkohol und heißem Wasser und unlöslich in kaltem Wasser.
b) Der p-Bromacetyl-phenoxyessigsäure-äthylester wird
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-H-
durch Veresterung der vorstehend beschriebenen Säure unter Anwendung der Verfahrensweise nach 2. in einer Ausbeute von etwa 90 % erhalten. Das Produkt ist löslich in Alkohol und Benzol und unlöslich in V/asser. Sein Schmelzpunkt beträgt Go 0C.
c) Das p-Bromacetjrl-phenoxyessigsäure-l-piperidinamid wird durch Kondensation des vorstehend beschriebenen Esters mit Piperidin unter den in 3.1 beschriebenen Bedingungen in einer Ausbeute von etwa 50 % erhalten. Das Produkt ist löslich in heißem Alkohol und unlöslich in Wasser. Sein Schmelzpunkt beträgt 96 0C.
d) Das p-Bromacetyloxim-phenoxyessigsäure-l-piperidinamid wird durch Kondensation des vorstehend beschriebenen Produktes mit Hydroxylamin in Gegenwart von Soda in einer Ausbeute von etwa 40 % erhalten. Es ist unlöslich in den üblichen Lösungsmitteln, sein Schmelzpunkt beträgt 220 0C.
6. Herstellung der Hydroxamsäuren und ihrer Derivate
Die erfindungsgemäßen Oxime der p-Acylphenoxyessigsäure bzw. ihrer Derivate können zu den entsprechenden Hydroxamsäuren bzw. deren Derivaten weiterverarbeitet werden.
Die allgemeine Verfahrensweise besteht im Lösen der entsprechenden Ester der· Phenoxyessigsäure bzw. ihrer p-Acyloximderivate in Äthanol, das Hydroxylamin und Soda enthält. Nach Kochen am Rückfluß und Abdampfen des Lösungsmittels wird die Hydroxamsäure in saurem Medium ausgefällt.
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Ausführungsbeispiele:
a) p-Formyloxim-phenoxyaceto-hydroxamsäure ist entweder durch Lösen von 2 Grammatom Natrium, 1 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid und 1 Mol p-Formyloxim-phenoxyessigsäure-äthylester, der beispielsweise nach 4. hergestellt wurde, in 500 ml Alkohol oder aus jü Grammatom Natrium, 2 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid und p-Formylphenoxyessigsäure-äthylester, der nach 2. hergestellt wurde, zugänglich.
Nach Kochen am Rückfluß filtriert man das gebildete Natriumchlorid ab, fügt 200 ml Wasser hinzu und dampft den Alkohol im Vakuum ab. Die verbleibende wässerige Lösung wird auf pH 3 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in Alkohol umkristallisiert,
Das Produkt fällt in einer Ausbeute von etwa 50 % an. Es ist löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser; sein Schmelzpunkt liegt bei 198 0C.
b) p-Acetyloxim-phenoxyaceto-hydroxamsäure wird ebenfalls unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen ausgehend von p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-äthylester oder p-Acetyl-phenoxyessigsäure-äthylester in einer Ausbeute von 55 % erhalten.
7. Herstellung von p-Cyanoalkyl-phenoxyessigsäure und ihren Derivaten
Aus den erfindungsgemäßen p-Formyloxim-phenoxyessigsäureestern lassen sich durch Wasserabspaltung mit Essig-
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säureanhydrid durch Kochen am Rückfluß die entsprechenden p-Cyanophenoxy-essigsäureester herstellen. Die entsprechenden Amide können durch Kochen am Rückfluß der vorstehend genannten Verbindung in Lösung im entsprechenden Amin oder durch Dehydratisierung von p-Formyloximphenoxyessigsäure-1-amidoverbindungen mit Essigsäureanhydrid erhalten werden.
Die p-Cyanophenoxyessigsäure kann ihrerseits wiederum mit Wasserstoffperoxid zu p-Carboxamid-phenoxyessigsäuren in alkalischem Medium in der Wärme umgesetzt werden. Die- λ se Säuren können dann nach den unter 2. und j5· beschriebenen Verfahrensweisen verestert und anschließend in Amide übergeführt werden.
p-Carboxamidoxim-phenoxyacetyl-l-amidoverbindungen sind auch unmittelbar aus p-Carboxamid-phenoxyessigsäure durch Amidierung nach 3· zugänglich.
Ausführungsbeispiele:
a) Der p-Cyanophenoxyessigsäureäthylester wird wie folgt erhalten:
Umwandlung des p-Formyl-phenoxyessigsäureäthylesters in das entsprechende Oxim durch Kondensation mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin in äquimolekularen Mengen durch Kochen am Rückfluß.
Nach dem Umkristallisieren dieser Verbindung werden 15 g hiervon in 100 ml Essigsäureanhydrid am Rückfluß erhitzt. Man hydrolysiert anschließend mit 100 ml
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heißem Wasser. Nach dem Abkühlen wird mit 100 g Natriumbicarbonat alkalisch gemacht, worauf das p-Cyanoderivat ausfällt. Es wird in der geringstmöglichen Menge Alkohol umkristallisiert.
Man erhält auf diese Weise 9,5 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 57 0C.
b) p-Carboxamid-phenoxyessigsäure erhält man durch Einwirkung von 15 ml Wasserstoffperoxid auf 8 g der vorstehend beschriebenen Verbindung, die in 100 ml Wasser mit J3 g Kaliumcarbonat erhitzt wird. Nach Abkühlung wird die Säure durch Zusatz von 12n-Salzsäure bis zu einem pH von j5 ausgefällt. Man erhält 7 g Säure mit einem Schmelzpunkt von 250 0C.
c) Der p-Carboxamid-phenoxyessigsäureäthylester wird durch Kochen am Rückfluß von 8 g der vorstehend beschriebenen Säure in 100 ml absolutem Äthanol und 100 ml Benzol hergestellt. Nach azeotroper Abdestillation des Benzols dampft man unter Vakuum ein, wobei der Ester ausfällt. Er wird in einer geringen Menge 95 folgern Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5 g Ester mit einem Schmelzpunkt von lk~5 0C.
d) Das p-Carboxamid-phenoxyessigsäure-l-piperidinamid wird aus dem vorstehend beschriebenen Ester nach dem Verfahren gemäß 3·1 in einer Ausbeute von etwa 55 % erhalten. Sein Schmelzpunkt liegt bei 168 0C.
e) Das p-Cyano-phenoxyessigsäure-l-piperidinamid erhält
.· man entweder durch Wasserabspaltung aus dem p-Pormyloxim-phenoxyessigsäure-l-piperidinamid mit Essigsäure-
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anhydrid in der Wärme oder durch Behandlung des p-Cyano-phenoxyessigsäureäthylesters nach dem Verfahren gemäß 3.1. Die Ausbeute beträgt 90 %. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 112 0C, ist in Alkohol und Äther löslich und in Wasser unlöslich.
f) Das p-Carboxamidoxim-phenoxyessigsäure-l-piperidinamid erhält man nach dem Verfahren gemäß 4. ausgehend vom genannten Amid mit einer Ausbeute von 40 fo. Sein Schmelzpunkt liegt bei l80 0C; die Verbindung ist in Wasser unlöslich und in Alkohol löslich.
Pharmakologische Untersuchungen
Die erfindungsgemaßen Oxime zeichnen sich durch günstige pharmakologische Wirkung gegen Husten aus.
Die Wirksamkeit gegen Husten sowie die akute Toxizität wurden an Mäusen untersucht. Als Vergleichssubstanz diente Codein. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle angegeben.
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R -
NOH
-CEL-C-R' 2 II O
ο co co
Verbii
R		 idung
RT 		Vergleich
Codein		 Wirksarakei"
DE (mg/kg
J per os)		 t gegen Husten
prozentuale
Verringerung
der Hustenzahl
() = Dosis (mg/kg)		 Akute Toxizität
DL
(mg/kg per os)
CH^ O 30 - DL50 = 750
CH, O - -56 * (75) DL50 =700
H O - -84 Jg (loo) DL50 = 750
CH5 NHOH - -52 # (100) DL 0 > l600
CH^ OH - -54 # (loo) DL 0 > l600
30 - DL50 = 220
σ cn cn
Aus den Ergebnissen geht die günstige Wirkung bei Husten bei gleicher DE^0 wie für Codein sov/ie die demgegenüber signifikant verringerte Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen hervor.
p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure-N-morpholinamid (R = CH-,, R1 =n η) erweist sich dabei aufgrund seines vorteilhaften \—' therapeutischen Index gegenüber Codein als besonders günstig:
p-Acetyloxim-phenoxyessigsäure- .,„
N-morpholinamid * 750 " U)
Codein : |~ = 0,136.
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Claims (3)

206595§ Ansprüche
1. p-Acyloxira-piienoxyessigsäuren und -derivate der allgemeinen. Formel
c (Cy)- o - cho - c - r'
π \J/ 2 ff
HQH 0
R = H, CH^, C2R1-, C5H7, BrCH2 oder und
Rr = OH, OCH,, OC2H5, NHOH, Morpholino, Piperidino, 4-Methylpiperidino, ty-p-Chlorphenylpiperazino, Hexamethylenimino oder Dialkylamino«
2. p-Äcetyloxim-phenoxyessigsäure-morpholinamid der Formel
H,C - C -/PS\ -0-CH0-C-/ J H Y*-'/ 2 Il \ /
NOH x—' 0
3. Verfahren zur Herstellung der p-Acyloxim-phenoxyessigsäuren und -derivate nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß Chloressigsäure mit dem entsprechend p-substituierten Phenol der Formel
R-c -<O; - oh
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a,-
rait R wie in Anspruch 1
durch Kochen am Rückfluß in Gegenwart von. lithiumhydroxid zur entsprechenden p-Äcyl-phenoxyessigsäure umgesetzt wird, die anschließend - ggf. nach Überführen der Carboxylgruppe in ein Derivat wie eine Estergruppe oder ein Amid - mit Hydroxylamin-hydroehlorid am Bückfluß in das Qxin übergeführt wird.
K., Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie p-Äcyloxim-phenoxyessigsäuren bzw. -derivate nach Anspruch 1 als Wirkstoff enthalten.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AT389105B (de) * 1988-02-23 1989-10-25 Gerot Pharmazeutika Neue aromatische aldehyde, ihre herstellung und verwendung
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives

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