DE2855853C2

DE2855853C2 - N-(1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid dessen Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2855853C2
Application number: DE19782855853
Authority: DE
Inventors: Sumio Omiya Saitama Iwanami; Mutsuo Kawagoe Saitama Takashima; Shinji Okegawa Saitama Usuda
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-12-22
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1986-09-11
Also published as: DE2855853A1

Description

20 COOH

' OCH₃

oder ihr reaktives Derivat mit einem Amin der Formel II

H₃C I

umsetzt oder zuerst das Amin der Formel II mit einem Phosphorhalogenid umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt mit dem Benzoesäurederivat der Formel I umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene 45 Verbindung der Formel III mit einer pharmakologisch zulässigen Säure in ihr nichttoxisches Säureadditionssalz überführt.

3. Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 zur Beruhigung des Zentralnervensystems.

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Die neuen Verbindungen der Formel III dieser Erfindung besitzen eine sehr stark beruhigende Aktivität auf 55 das zentrale Nervensystem (ZNS), hauptsächlich eine sehr stark antipsychotische Aktivität und so wird angenommen, daß sie sehr nützliche Verbindungen zur Verwendung als starke ZNS-Beruhigungsmittel, hauptsächlich als starke Antipsychotika, verwendbar sind.

Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in dem Pyrrolidinring, so daß Stereoisomere auch in Form optischer Isomerer existieren. Die Erfindung bezieht sich auch auf diese 60 Isomere.

Die pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze der Verbindungen dieser Erfindung der Formel 111 beinhalten ihre Säureadditionssalze mit einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, phosphorige Säure oder einer organischen Säure wie Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure.

65 Verschiedene Verbindungen als Verbindungen mit ZNS-dämpfender Aktivität, hauptsächlich antipsychotischer Aktivität, sind bekannt.; Unter diesen Verbindungen ist Chlorproma/.in gut bekannt und handelsüblich, jedoch ist die Aktivität von Chlorpromazin noch unzureichend und es besteht ein Bedarf an der Auffindung von Medikamenten, die wesentlich bessere antipsychotische Aktiv>'ät aufweisen.

Da die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III starke Aktivitäten zur Dämpfung von bedingten Rcizeffeklen und der apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltensentwicklung haben, weisen sie eine sehr starke ZNS-dämpfende Aktivität, insbesondere antipsychotische Aktivität auf. Dies bedeutet, daß die Verbindungen dieser Erfindung der Formel III sehr starke ZNS-Dämpfungsmittel, insbesondere Antipsychotica, sind. Weiterhin besitzen die Verbindungen mit der Formel III auch eine starke vasodilatatorische Wirkung.

In der NL 73 04 557 ist beschrieben, daß die N-(l-substituierten-3-pyrrolidinyl)-benzamide und Thiobenzamide der allgemeinen Formel

(worin R eine Cydoalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenyl-niedere Alkylgruppe darstellt; Ri bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe; R2 bedeutet ein Hafegenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Anünogruppe, eine Nitrograppe, eine Monoalkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Merkaptomethylgruppe, eine Acetamidgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Cyangruppe, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe; X bedeutet ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; und π bedeutet Werte von null bis drei), eine starke antiemetische Aktivität besitzen.

Ebenfalls als Verbindungen mit antipsychotischer Aktivität sind Chlorpromazin, Sulpirid der Formel A bzw. Sultopride der Formel B

CONHCH₂

OCH₃ C₂H₅

NH₂SO₂

CONHCH₂

C₂H₅SO₂

OCH₃ C₂H₅

aus der JP-AS 69 23 496 bekannt Jedoch besitzt die erfindungsgemäße Verbindung der Formel III eine bemerkenswert stärkere antipsychotische Aktivität im Vergleich mit diesen bekannten Verbindungen. Weiterhin sind andere bekannte, strukturell ähnliche Verbindungen im Vergleich zu den Verbindungen dieser Erfindung in der DE-OS 26 13420(oderGB 15 20 584 oder ES 4 51 958) beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise entweder das Benzoesäurederivat der Forme! I

10

20

35 40 45

CH₃

oder ihr reaktives Derivat mit einem Amin der Formel II

50 55 60

(H)

umsetzt oder zuerst das Amin der Formel II mit einem Phosphorhalogenid umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt mit dem Benzoesäurederivat der Formel I umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel III mit einer pharmakologisch zulässigen Säure in ihr nichttoxisches Säureadditionssalz überführt

Als reaktive Derivate der Benzoesäure der Formel I werden ein Säurehalogenid, wie Säurechlorid oder Säurebromid; ein Säuerazid; ein Ester, wie Methylester, Äthylester, p-Nitrophenylester oder p-Chlorphenylester;· ein symmetrisches Säureanhydrid; ein Mischsäureanhydrid, wie ein Alkylcarbonatmischsäureanhydrid, hergestellt durch Umsetzen der Benzoesäure der Formel I mit einem Alkylhalogencarbonat (7, B. Methylchlor-

carbonat, Äthylchlorcarbonat und Äthylbromcarbonat), und ein Mischsäureanhydrid, hergestellt durch Umsetzen der Benzoesäure der Formel I mit e'_fier Säure (ζ. B. Alkylphosphoriger Säure, Alkylphospnorsäure und Schwefelsäure) oder deren reaktiven Derivaten; und einem aktiven Amid, wie z. B. Säureimidazolid oder Säurepyrrolidid, hergestellt durch Umsetzung der Benzoesäure der Formel I mit Ν,Ν'-Carbonyldiimiciazol, Ν,Ν'-Thionyldiimidazol oder Ν,Ν'-Carbonyldipyrrol und einem Säure-2,4-DimethylpyrazoIid, hergestellt durch Umsetzen des Säurehydrazides der Benzoesäure der Formel I mit Acetylaceton, genannt

Die Reaktion zur Herstellung der Verbindung dieser Erfindung wird praktisch durch Kondensieren des Benzoesäurederivates der Formel I oder ihres aktiven Derivates mit einer äquimolaren oder überschüssigen molaren Menge des Amins der Formel II durchgeführt
Wenn das Benzoesäurederivat der Formel I als freie Carbonsäure eingesetzt wird, kann die Carbonsäure mit dem Amin der Formel II bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, Titantetrachlorid, Phosphorhalogenid (z. B. Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Diäthylchlorphosphit, o-Phenylenchlorphosphit oder Äthyldichlorphosphit) umgesetzt werden. Weiterhin kann die erfindungsgemäße Verbindung auch hergestellt werden, indem zuerst das Amin der Formel II mit dem Phosphorhalogenid in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit dem Benzoesäurederivat der Formel I umgesetzt wird. Beispielsweise wird im Falle der Verwendung von Phosphortrichlorid als Phosphorhalogenid das Amin der Formel II zuerst mit etwa 1/2 Mol Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Triäthylamin, Pyridin oder Ν,Ν'-Dimethylanilin umgesetzt, dann wird das erhaltene Reakti-msprodukt mit dem Benzoesäurederivat der Formel I in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise unter Rückfluß, umgesetzt

Wenn ein Säurehalogenid als reaktives Derivat des Benzoesäurederivates der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart einer tertiären Base, wie z. B. Triäthylamin, Pyridin oder N.N'-Dimethyianilin durchgeführt Wenn ein Säureazid als reaktives Derivat der Benzoesäure der Formel I verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines Alkalis, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, durchgeführt. Wenn ein Ester als reaktives Derivat des Benzoesäurederivates der Formel I eingesetzt wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß, ausgeführt Wenn ein symmetrisches Säureanhydrid oder ein Mischsäureanhydrid, wie z. B. ein Alkylcarbonatmischsäureanhydrid, als reaktives Derivat des Esnzoesäurederivates der Formel I eingesetzt wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen in Gegenwart gegebenenfalls einer tertiären Base, z. B. Triäthylamin, Pyridin oder Ν,Ν'-Dimethylanilin, ausgeführt Ebenfalls wird, wenn ein aktives Amid als das reaktive Derivat des Benzoesäurederivates der Formel I eingesetzt wird, die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt Zusätzlich sei bemerkt, daß bei diesen Reaktionen das reaktive Derivat des Benzoesäurederivates der Formel I gegebenenfalls mit dem Amin dsr Formel II umgesetzt werden kann, ohne aus dessen Reaktionsgemisch isoliert zu werden.

Für das bei dem Verfahren verwendete inerte organische Lösungsmittel, welches an der Umsetzung nicht teilnimmt, werden als bevorzugte Beispiele für das inerte organische Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol,

6ö Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan oder Dichloräthan genannt. Diese können in geeigneter Weise je nach der Natur des eingesetzten reaktiven Derivates ausgewählt werden.

Die so hergestellte erfindungsgemäße Verbindung der Formel III kann nach üblichen chemischen Arbeitsmethoden isoliert und gereinigt werden wie z. B. Extraktion, Umkristallisation oder Säulenchromatographie.

Im folgenden Experiment I wird die erfindungsgemäße Verbindung mit Chlorpromazin, welches ein typisches Antipsychotikum dars.ellt, sowie anderen bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen verglichen. Bei dem Experiment I wird die Aktivität der Dämpfung der apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltensweise verglichen.

Experiment I

Gemäß dem Verfahren von Janssen et al. (Arzneim. Forsch., 15, 104 [1965]) wurde jede Ratte (männliche Wistar-Ratten, 200—250 g Körpergewicht) in einen Beobachtungskäfig gesetzt. Eine Testprobe wurde der Ratte subkutan verabreicht Nach 30 Minuten wurde der Ratte noch 1,25 mg/kg Apomorphin intravenös verabreicht. Nach 5 Minuten, 10 Minuten und 20 Minuten wurden dann von jeder Ratte die Symptome der apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltensweise beobachtet. Dann wurde aus der Beziehung des Verhältnisses von Inhibierung und der Menge der benutzten Testprobe ED50 bestimmt. Die erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle 1 wiedergegeben.

Tabelle I

Testprobe

ED» (mg/kg)

Bekannte Verbindung: Chlorpromazin 2,5

Sulpirid >100 Suüopriu IS

N-(l-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor- 0,016

2-methoxy-4-methylaminobenzamid*)

Verbindung der Erfindung: N-(l-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2-methoxy- 0,01

4-methylaminobenzamid (Verbindung gemäß Beispiel 2)

*) Chemical Abstracts, Band 88,1978,120974 j.

Es ist deutlich aus den vorstehenden, in der Tabelle I angegebenen Ergebnissen zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung der Formel III eine bemerkenswert starke Aktivität zur Dämpfung des apomorphininduzierten stereotypen Verhaltens durch subkutane Verabreichung im Vergleich mit Chlorprumazin besitzen, welches ein typisches Antipsychotikum ist, und es ist deutlich zu ersehen, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine stärkere ZNS-dämpfende Aktivität aufweisen, insbesondere antipsychotische Aktivität, als die der bekannten Verbindungen. Es ist aus der Tabelle I zu ersehen, daß die repräsentative Verbindung gemäß Beispiel 2 der Erfindung eine l,6mal stärkere Aktivität zur Dämpfung des apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltens im Vergleich zu der bekannten Verbindung aufweist, wobei zum Vergleich von den dort beschriebenen Verbindungen, die Verbindung mit der hervorragendsten Wirkung Verwendung fand.

Experiment II

In Anlehnung an das im Experiment I genannte Verfahren von Janssen et al. sowie dem Verfahren von Weissmann et al. (J. Pharmacol. Exp. Then, 151, 339 (1966), wurde jede Ratte (männliche Wistar-Ratten, 250—300 g Körpergewicht) in einen Beobachtungskäfig gesetzt Eine Testprobe wurde der Ratte subkutan verabreicht Nach 30 Minuten wurde der Ratte noch 5 mg/kg Methamphetamin intravenös verabreicht. Nach 60 Minuten und 90 Minuten wurden dann von jeder Ratte die Symptome der methamphetamininduzierten Verhaltensweise beobachtet Dann wurde aus der Beziehung des Verhältnisses vom Auftreten der Symptome und der Menge der benutzten Testprobe die ED» bestimmt Die erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle II wiedergegeben.

Tabelle II

Bekannte Verbindung: N-(I -Benzyl-S-pyrrolidinylJ-S-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid

Verbindung der Erfindung: N-(l-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyI)-5-chIor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid

ED₅₀ (mg/kg) 0,032

0,0032

Es ist aus der Tabelle II zu entnehmen, daß die repräsentative Verbindung gemäß Beispiel 2 der Erfindung eine lOmal stärkere Aktivität zur Dämpfung des methamphetamin-induzierten stereotypen Verhaltens im Vergleich zu der vorbekannten Verbindung aus Chemical Abstracts aufweist wobei zum Vergleich der dort beschriebenen Verbindungen die Verbindung mit der hervorragendsten Wirkung Verwendung fand.

15

20

30

35 40

50 55 60

Experiment III

Im Experiment III wurden für die bekannte Verbindung (vgl. Tabelle II) und für die Verbindung gemäß Beispiel 2 dieser Erfindung (vgl. Tabelle II) zusätzlich die LDj₀-Werte ermittelt, da erst dann im Zusammenhang mit der bereits bestimmten ED₅₀ (vgl. Tabelle II) ein therapeutischer Index hergeleitet werden kann, der durch das Verhältnis von LD_M : ED₅₀ zum Ausdruck kommt (vgl. Kuschinsky- Lüllmann, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, 1964, Seite 259).

Akute Toxizität an Mäusen (ICR-Stamm)

Die Testproben wurden an Mäuse (7 Wochen alt — 1 Gruppe umfaßt 10 Mäuse) per os und intravenös verabreicht. Danach wurden die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Die erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III wiedergegeben:

is Tabelle III

Testprobe LD₅₀ (mg/kg) N-(l-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2-methoxy- p.o. 260

4-methylaminobenzamid (bekannte Verbindung) i.v. 18

N-(l-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy- p.o. 1551

4-methylaminobenzamid (Verbindung gemäß Beispiel 2) i.v. 25

Aus den in den vorstehenden Tabellen II und III angegebenen Ergebnissen geht die hervorragende therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung hervor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver oder Sirup oder parenteral durch intramuskuläre Injektion, subkutane Injektion, intravenöse Injektion oder als Suppositorien verabreicht werden. Die klinische Dosis der Verbindungen beträgt 1 bis 200 mg/Tag für Erwachsene bei oraler Vei ibreichung und 1 bis 150 mg/Tag für Erwachsene bei parenteraler Verabreichung. Die Dosierung kann an die Kondition und an das Alter eines Patienten angepaßt werden.

Referenzbeispiel 1

a) Zu 80 ml Äthanollösung, enthaltend 16 g l-Benzyl-2-methyl-3-pyrrolidon, wurden 80 ml wäßrige Lösung, enthaltend 13 g Hydroxylamin-Hydrochlorid hinzugegeben. Nach Zugabe von 18 g Natriumcarbonat zu der Lösung wurde das Gemisch auf 35 bis 40° C für 30 Minuten erwärmt Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf sein halbes Volumen eingeengt. Das Produkt wurde zweimal mit je 80 ml Äther extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver mindertem Druck eingeengt. Es wurden 11 g öliges rohes l-Benzyl-3-hydroxyimino-2-methyIpyrrolidin erhalten.

Massenspektrum (m/ey. 204(M⁺)

b) In 100 ml Methanollösung, enthaltend Ammoniak, wurden 11 g rohes l-Benzyl-S-hydroxyimino^-methylpyrrolidon suspendiert Etwa 2 g Raneynickel wurde zu der Suspension gegeben, und unter einem Wasserstoff atmosphärendruck wurden in etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt, und dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt Der erhaltene Rückstand wurde destilliert. Es wurden 8 g farbloses flüssiges 3-Amino-l-benzyl-2-methylpyrroIidon erhalten.

Siedepunkt (0,4 mm Hg): 102- 103°C

Massenspektrum (m/ey. 190(M⁺)

Beispiel 1

Eine Lösung aus 30 ml Methylenchlorid, 2,15 g S-Chlor^-methoxy-^methylaminobenzoesäure und 1,12 g Triäthylamin wurden auf — 10°C bis —40°C abgekühlt Anschließend wurde tropfenweise 1,2 g Äthylenchlorcarbonat unter Rühren hinzugefügt Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt Dann wurde 2,1 g 3-Amino-1 -benzyl-2-methylpyrrolidin (welches gemäß Referenzbeispiel 1 erhal ten worden war), zu dem Gemisch bei — 10⁰C bis —40⁰C hinzugefügt und 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt Anschließend wurde noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml 1 normaler Natriumhydroxidlösung, Wasser und 20 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde abdestilliert 10 ml Äther wurden zu dem so erhaltenen Rückstand gegeben. Es wurden 3,1 g farblose Kristalle aus N-(I -Berizyl^-methylpyrrolidin-S-yQ-S-chlor^-methoxy^-methylaminobenzamid-Hydrochlorid erhalten. Die Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert Es wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 223 bis 228°C erhalten.

Elementaranalyse für C₂i H₂₆N₃O₂Cl · HCI

Gefunden: 59,13 6,37 10,09

Berechnet: 59,44 6,41 9,90

Referenzbeispiel 2

Zu einer Suspension von 4,88 g Fumarsäure in 26 ml Wasser wurde tropfenweise 8,0 g 3-Amino-l-benzyl- ίο 2-methylpyrrolidin (welches nach Referenzbeispiel l(b) erhalten worden war) bei 20 bis 30°C unter Rühren hinzugefügt. Nach weiterem Durchrühren für eine Stunde unter Eiskühlung wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt. Diese wurden aus 15 ml Wasser umkristallisiert. Die erhaltenen farblosen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt bei i82 bis 183°C. Die Kristalle wurden mit 8%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung in die freie Base überführt. Dann wurde die Base mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde eingeengt. Es wurden 2,0 g 3-Amino-l-benzyl-2-methylpyrrolidin (B) erhalten.

Massenspektrum (m/e): !90 (M⁺)

(Das Produkt wurde als das 2,3-Cisisomere aus den Werten des kernmagnetischen Resonanzspektrums angenommen.)

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,53 g S-Chlor^-methoxy^-methylaminobenzoesäure und 0,71g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid wurde auf — 10⁰C bis —40°C abgekühlt. Unter Durchrühren der Lösung wurde 0,7 g Äthylenchlorcarbonat tropfenweise hinzugefügt und danach bei der gleichen Temperatur 30 Minuten durchgerührt. Dann wurde 1,4 g 3-Amino-l-benzyl-2-methylpyrrolidin (B) (welches nach Referenzbeispiel 2 erhalten worden war) tropfenweise hinzugefügt. Es wurde noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser, mit je 20 m! ! normaler Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel des Extraktes wurde abdestiiliert, und 5 ml Äthylacetat wurden zu dem Rückstand gegeben. Es wurden 2,25 g farblose Kristalle aus N-(l-Benzyl-2-methylpyrrolidin-3-yl)-5-chIor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid erhalten.

Durch Umkristallisieren aus Isopropanol wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153° C erhalten. (Das Produkt wurde als das 2,3-Cisisomere des Pyrrolidinringes aus den Werten des kernmagnetischen Resonanzspektrums angenommen.)

Elementaranalyse für C21H26N3O2CI

Gefunden: 65,17 6,82 10,86 9,32

Berechnet: 65,02 6,76 10,83 9,14

Claims

Patentansprüche:

1. N-(I -Benzyl^-methyl-S-pyrrolidinylJ-S-chlor^-methoxy-^-methylammobenzainid der Formel CONH-

-OCH₃

und dessen pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder das Benzoesäurederivat der Formel I