DE2450053A1

DE2450053A1 - 1,2-benzisoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen

Info

Publication number: DE2450053A1
Application number: DE19742450053
Authority: DE
Inventors: John Christopher Saunders; William Robert Nige Williamson
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1973-10-23
Filing date: 1974-10-22
Publication date: 1975-04-24
Also published as: CA1042005A; US3951999A; DK552674A; JPS57154174A; RO78465A; BG26531A4; JPS636066B2; ATA852374A; SU604491A3; AU510909B2; RO74031A; FR2248041B1; SE7413237L; IE40078L; SU795459A3; FR2248041A1; ZA746594B; CS189671B2; FR2361359A1; CH595360A5

Description

α? 49 654-

Ί _r2-Benziso::azolderivate_i Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen

Zubereitungen

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue 1,2-Bcnzii.soxazolderivate, die eine wertvolle pharniakologische Aktivität besitzen und/oder als Zwischenprodukte für die Herstellung solcher aktiver Verbindungen verwendet v/erden können, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen, die in wirksamen Dosen an Menschen und Tiere verabreicht werden können.

Gegenstand der Erfindung sind neue 1,2-Benzisoxazolderivate der allgemeinen Formel

509817/1171

BAD ORIGINAL

worin bedeuten:

R einen oder mehrere Substituenten in einer mehreren der verfügbaren Positionen in den üonzolring, ausgewählt aus einem (einer) od-jr mehreren der Atome oder Gruppen Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, C₁^-Alkyl, vorzugsweise Methyl, C,,-C^,-Alkoxy, vorzugsweise iuethoxy, IMtro und Trifluormethyl und

R einen Substituenten in der 5-, 6- oder 7--Position des 1,2-Benzisoxazolkerns, ausgewählt ^;.;.us der Gruppe Wasserstoff, C^^-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Carboxy-C^ ^-alkyl, vorzugsweise Carboxymethyl, Cyano-C,,__^-alkyl, vorzugsweise Cyanoiuethyl odor 1-Cyanoäthyl, -CH(R^)-COOH, -OH₅-COOJ?⁵ υηα -CH(H⁵)-COOR⁵, worin R⁵ C^_^-Alkyl ist, mit der daß dann, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet,

R kein Wasserstoffatom ist.

Die Verbindungen, in denen R Halogen-C_/j__/^-alkyl bedeutet, stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von phariaakologisch aktiven Verbindungen dar.

Unter den hier verwendeten Ausdrücken "C^^y und "C,^-Alkoxy" sind geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppen uit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen, d.h. Methyl-, ithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butyl-Gruppen zu verstehen. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Carboxymethyl" ist selbstverständlich die Gruppe -CHpCOpH zu verstehen.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I

>d<

- 3

2
sind solche, in denen R eine Carboxynethylgruppe oder

503817/ 1171

BAD ORIGINAL

eine Gruppe der Formel -CH(R^)COOH bedeutet. Innerhalb dieser bevorzugten Klasse gibt es noch eine stärker bevorzugte Klase, nämlich solche Verbindungen, in

λ
denen R einen Halogensubstituenten, insbesondere einen p-Halogensubstituenten, bedeutet. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist die a-Methyl-3-p-chlorphenyl-1,2-benzisoxazol-7-yl-^essigsäure,

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen 1,2-Benzisoxazolderivate der oben angegebenen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R Hydroxy oder Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Brom), X und Y jeweils R und R , wie oben definiert, oder unabhängig voneinander einzeln oder beide eine Gruppe bedeuten, die in die gewünschte

1 ?
Gruppe R oder R~ umwandelbar ist,

cyclisicrt und anschließend dann, wenn eine oder beide Gruppen X und Y eine in die gewünschte Gruppe R oder

ρ
R umwandelbare Gruppe bedeuten, die Gruppe X und/oder Y auf übliche Weise in die Gruppe R und/oder R überführt .

Alternativ kann ein übliches chemisches Äquivalent des Oxins, beispielsweise ein Hydrazon, für die Ring-

5 0 9 3 1 7 / J i 7 1

BAD ORIGINAL

Schlußreaktion verwendet werden.

Zweckmäßig handelt es sich bei einem Vorläufer für das Oxim der Formel II oder für das Hydrazon um das entsprechende Benzophenonderivat, das nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden kann., Das Benzophenon kann mit Hydroxylamin unter Bildung des Oxims umgesetzt werden oder es kann mit einem geeigneten Hydrazin unter Bildung des Hydrazone umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

III

Hydroxylamin oder ein Hydrazin

IV

worin Q eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet. Die obige Umwandlung ist, wenn X nicht Wasserstoff bedeutet, neu und stellt daher einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. In entsprechender Weise sind dann, wenn X nicht Wasserstoff bedeutet, die Zwischenprodukte der Formel IV neu. Die Zwischenprodukte der Formel IV, worin R Hydroxyl bedeutet, sind besonders wertvoll, da sie sowohl in erfindungsgemäße Benzisoxazole als auch (durch Auswahl geeigneter Reaktionsbedingungen) in die in der belgischen Patentschrift 799

509817/1171

ORIGINAL INSPECTED

oder in der US-Patentanmeldung Nr. 356 25"I beschriebene Klasse "von Benzoxazolen überführbar sind. Die geeigneten Reaktionsbedingungen, die angewendet werden müssen, wenn es erwünscht ist, ein Benzoxazol anstelle eines Benzisoxazols herzustellen, sind an sich bekannt (vgl. z.B. das Kapitel 6 von "Heterocyclic Compounds", Band 5» herausgegeben von Elderfield, veröffentlicht von John Wiley, 1957). Zur Herstellung des Benzoxazols sollten saure Bedingungen (beispielsweise durch Verwendung von Polyphosphorsäure) angewendet werden, um eine Beckmann-Umlagerung zu bewirken, während dann, wenn die Herstellung eines Benzisoxazols erwünscht ist, basische Bedingungen (z.B. durch Verwendung von Na₂CO, in Triglyme) angewendet werden sollten.

/L

Wenn R Hydroxy bedeutet, wird durch Acylierung des geeigneten Oximstereoisomeren und anschließendes Erhitzen erforderlichenfalls die Cyclisierung bewirkt, obgleich es auch möglich ist, das Oxim direkt einer Ringschlußreaktion zu 'Unterwerfen. Das Wasserstoffatom der R -Hydroxylgruppe kann durch ein Metall der Gruppe IA des Periodischen Systems der Elemente, beispielsweise Natrium, ein Metall der Gruppe HA des Periodischen Systems der Elemente oder ein Ammoniumion ersetzt werden.

Wenn die Verbindung der Formel VI, worin R Hydroxy bedeutet, zum Benzisoxazol cyclisiert wird, sollte die Konfiguration des dabei erhaltenen Zwischenproduktes

VI

509817/1171

ORIGINAL INSPECTED

— O

so sein, daß die Gruppe Q in anti-Stellung zu der phenolischen Hydroxygruppe steht. Wenn R Halogen bedeutet, sollte die Gruppe in syn-Stellung dazu stehen.

Wenn aus dem Zwischenprodukt der Formel

ein Benzoxazol hergestellt werden soll, dann sollte die Gruppe Q in anti-Stellung zu der Hydroxylgruppe stehen.

Wenn R Halogen bedeutet, erhält man beim Erhitzen mit einem Alkali, wie Kaliumhydroxyd, das Benzisoxazol, das in allen Fällen die Formel hat

worin X und Y wie oben definiert sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

5098 17/1171

!NSPECTED

Q - M ⁼ \ VI

worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, · Q Hydroxyl, Amino, Acyloxy (vorzugsweise eine Gruppe der Formel -0-C-R^, _wori_n r3 c^^-Alkyl ist) oder

einen SuIfonyloxyrest und R Halogen oder eine Gruppe der Formel -OM, worin M Wasserstoff, Ammonium oder ein Metall der Gruppe IA oder HA des Periodischen Systems der Elemente ist, unter basischen Bedingungen einer Ringschlußreaktion unterwirft und erforderlichenfalls anschließend X und/oder Y auf übliche Weise

1 2

in die gewünschten Gruppen R und/oder R überführt.

Wenn beispielsweise Y Alkyl bedeutet, kann die Alkylgruppe unter Verwendung üblicher Halogenierungsmittel, wie Chlor, Sulfurylchlorid, Brom oder N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Tetrachlorkohlenstoff, halogeniert werden und das Halogenaton kann anschließend durch eine Cyanogruppe ersetzt werden. Durch Hydrolyse des Nitrile erhält man die entsprechende Carbonsäure, die gewünschtenfalls verestert werden kann. Alternativ kann das Halogenatom über eine metallorganische Verbindung, beispielsweise ein Grignard-Reagens, durch eine Carbonsäuregruppe ersetzt werden. Dieses Verfahren ist in Standard-Lehrbüchern vollständig beschrieben, beispielsweise für die Grignard-Reaktion auf Seite 1172 des "Merck-Index", 8. Auflage, veröffentlicht 1968. Die Säuren oder Ester der Formel I können an dem oc-Kohlenstoff-

509817/1171 " ⁸ "

ORIGINAL INSPECTED

atom unter Verwendung eines Alkylhalogenids, wie Methyl- oder Äthyljodid, alkyliert werden. Ein Ester der Formel I kann auch durch Umsetzung mit Hydroxylamin in das Hydroxamidsaurederivat überführt werden.

Eine Säure der Formel I kann durch Behandlung mit einer geeigneten Base, z.B. mit Ammoniumhydroxyd, einem Alkylammonium-, Aralkylammonium-, Aluminium-, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd in ein Salz überführt werden und ein Salz der Formel I kann natürlich leicht durch Behandlung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in die freie Säure überführt werden. Die Salze, z.B. das Natriumsalz, sind pharmazeutisch aktiv. Eine Säure der Formel I oder ein Salz davon kann durch Behandlung mit einem geeigneten Alkohol oder durch Behandlung mit einem Halogenid des geeigneten Esterrestes oder einem Salz dieses Halogenids, wenn der Esterrest ein basisches Stickstoffatom enthält, in einen Ester umgewandelt werden. Ein Ester der Formel I kann durch Behandlung mit einem geeigneten Hydrolysemittel, wie z.B. einer anorganischen Base oder Säure, natürlich zu der entsprechenden Säure der Formel I hydrolysiert werden. Eine Säure der Formel I oder ein Ester davon kann auch durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem geeigneten primären oder sekundären Amin in ein Amid der Formel I überführt werden.

Selbstverständlich ist das vorstehend beschriebene spezifische Cyclisierungsverfahren nicht das einzige Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen; es kann Jede übliche chemisch äquivalente Cyclisierungsreaktion angewendet werden, d.h. es kann jede Reaktion oder Folge von Reaktionen

509817/1 171

ORIGINAL INSPECTED

angewendet werden, mit deren Hilfe es möglich ist, ein Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoffatom in die gewünschte Beziehung zu dem Benzophenonderivat zu bringen unter Bildung einer Verbindung der Formel VII«

Wie oben angegeben, sind die Säuren der Formel I,

d.h. diejenigen Verbindungen, in denen R Carboxymethyl oder -CH(Ir)COOH bedeutet, bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen. Diese Säuren können hergestellt werden durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile der Formel VII, worin Y Cyano-C^^-a.lkyl bedeutet. Wenn es erwünscht ist, die Säure herzustellen,

ρ
in der R Carboxymethyl bedeutet, muß natürlich die Cyanomethylgruppe hydrolysiert werden· Wenn es erwünscht ist, eine Säuregruppe der Formel -CH(R^)COOH herzustellen, muß dementsprechend eine Gruppe der Formel -CH(R^)CN hydrolysiert werden.

Alternativ kann die obige Klasse von Säuren hergestellt

ρ werden aus Derivaten der Formel I, worin R eine C^^-Halogenalkylgruppe bedeutet, unter Anwendung der Grignard-Reaktion· Nach der Umsetzung mit Magnesium und nach der Behandlung mit Kohlendioxyd entsteht eine

2 1

Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe -C-OMgX ·

Il

bedeutet, worin X ein Halogenatom ist. Diese Gruppe kann dann einfach durch Hydrolyse in eine Carbonsäuregruppe überführt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer Säure der Formel

50 9817/1171 -10-

VIII

1 '5

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und R^ Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet, das dadurch .gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel hydrolysiert

IX

worin Z eine Nitril-, Ester-, Carboxylat- oder Hydroxamidsäuregruppe■oder eine Gruppe der Formel

- C

OMgX¹
worin X ein Halogenatom ist, bedeutet.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R einen Carboxy- oder veresterten Carboxyrest bedeutet, haben, wie sich gezeigt hat, eine antiinflammatorische Aktivität und in einigen Fällen auch eine andere pharmakologische Aktivität, während die übrigen neuen Verbindungen der Formel I wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der oben genannten pharmakologisch aktiven Verbindungen darstellen. Die pharmakologisehe

509817/1171 ORIGINAL INSPECTED

- 11 -

ο /, et η η c: „

245005-5

Aktivität wurde nachgewiesenen an Hand von Versuchen, die mit Tieren durchgeführt wurden, in der Regel "bei Dosen von 0,1 bis 500 mg/kg. Für die Behandlung von Menschen kann die verabreichte Dosis beispielsweise zwischen 0,1 und 25 mg/kg liegen, sie kann aber auch auf Anordnung des den Patienten behandelnden Arztes außerhalb dieses Bereiches liegen. Die pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I können auf enteralem oder parente ralem Wege verabreicht werden und zu diesem Zweck werden sie normalerweise zu pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, die den aktiven Bestandteil in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung und sie bestehen normalerweise aus dem aktiven Bestandteil, gemischt oder verdünnt mit einem Träger oder eingeschlossen oder eingekapselt von einem Träger in Form einer Kapsel, eines Briefchens, einer Oblate oder in Form eines anderen Behälters. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Verdünnungsmittel, Hilfsstoff, Beschichtungsmittel oder als Medium für den aktiven Bestandteil dient. Einige Beispiele für verwendbare Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Akaziengummi, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Tragant, Gelatine j Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Methyl- oder Propylhydroxybenzoat, Äthylcelluloseacetatphthalat, Acetylcelluloseacetat mit niedriger Viskosität, Paraffinwachs, Mineralwachs,Myrthenwachs (Candelillawachs), Pflanzengummi, Siliconkautschuke, wie flüssiger Polydimethylsiloxankautschuk, plastifiziertes oder nicht-plastifiziertes Polyvinylchlorid, plastifiziertes Polyathylenterephthalat, modifiziertes Collagen, vernetztes hydrophiles Polyäthergel, vernetzter Polyvinylalkohol oder vernetztes, teilweise

5098 17/1171

- 12 -

hydrolysiertes Polyvinylacetat.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen v/erden vorzugsweise in einer Dosierungseinheit formuliert, die 1 bis 1000 mg (vorzugsweise 25 bis 500 mg) des aktiven Bestandteils enthält. Beispiele für geeignete Dosierungseinheitsformen sind Tabletten, harte oder weiche Gelatinekapseln, Mikrokapseln und Suppositorien sowie Arzneimittelabgabesysteme, die den aktiven Bestandteil in einem flexiblen, nicht-perforiorten polymeren Material enthalten, durch welches das Arzneimittel langsam durch Diffusion abgegeben (freigesetzt) werden kann. Der hier verwendete Ausdruck "Dosierungseinheitsform" steht für eine physikalisch diskrete Einheit, die den aktiven Bestandteil im allgemeinen in Mischung mit und/oder eingeschlossen von einem pharmazeutischen Träger in einer solchen Menge enthält, daß für eine einzelne therapeutische Verabreichung normalerweise eine oder mehrere Einheiten erforderlich sind.

Neben dem aktiven Bestandteil der Formel I können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch noch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile, wie Acetylsalicylsäure und Salze davon, Koffein, Codeinphosphat, Phenylbutazon, Paracetamol, Dextropropoxyphen und Indomethazin, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können natürlich auf die jeweilige Verabreichungsart abgestimmt werden. So können für die orale Verabreichung Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen' oder Suspensionen, fü_r die parenterale Verabreichung sterile Injektionslösungen oder -suspensionen, für die rectale Verabreichung Suppositorien und für die topische Verabreichung Cremes, Lotionen

509817/1171 - 13 -

ORIGINAL INSPECTED

oder Salben verwendet v/erden. Jede der oben genannten Zubereitungen kann natürlich auch auf an sich bekannte Weise zu einem Präparat mit verzögerter oder lang anhaltender Abgabe (Freisetzung) verarbeitet werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Darin sind keine Beispiele für die Herstellung von Säuren nach der Grignard-Reaktion angegeben, es ist Jedoch für den Fachmann ohne weiteres klar, daß die darin angegebenen Halogenalkylzwischenprodukte gewünscht enf alls nach diesem Verfahren in die entsprechenden Säuren überführt werden können.

509817/ 1171

ORIGINAL INSPEQTED

2450063

Beispiel 1

13,5 S (0,0'55 Mol) 2-Hydrox.y-5-methyl-4¹-chlorbenzophenon wurden mit einer Lösung von 4-4 g Kaliumh.ydiOx.7d in 150 ml Wasser gerührt und dann wurden unter Eiskühlung 17»4 g (Oj25 "«Ιοί) HydroxylaminhydrOchlorid zubegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser zugegeoen und die Mischung v.ur.ie mit 5ß-Chlorv;asserstoffsäure angesäuert unter Eilaung eines grauweißen Niederschlages, der abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde (14,7 g)· Nach der Umkristallisation des Produkts aus Eenzol erhielt man 7 g des Oxims, P. 163°C (dabei handelte es sich um das Stereoisomere, in welchem die 0xim-0H-Gruppe und die p-Chlorphenylgruppe in syn-Positionen zueinander vor-•liegen und das deshalb das richtige Isomere für die nächste Stufe darstellte).

5 g (0,019 Mol) des obigen Oxims wurden auf einem Wasserdampfbad mit 10 ml Essigsäureanhydrid erhitzt, bis alles gelöst war, dann wurde das Erhitzen noch 5 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wurde in Vakuum eingedampft und man erhielt ein klares Öl, das beim .Abkühlen kristallisierte unter Bildung eines weißen "Feststoffes. Dieser wurde unter Stickstoff 5 Minuten lang auf 290 bis 300⁰C erhitzt und Essigsäure wurde überdestilliert. Das Produkt wurde im Vakuum destilliert und man erhielt 2,4 g 5-Methyl-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol, Kp. 154· bis 158°C/0,2 mm. Nach der Reinigung durch präparative TLC erhielt man einen grauweißen Feststoff, F. 95°C. Diese Verbindung wurde auch durch Kochen von 2-Brom-5-methyl-4 -chlorbenzophenonoxim mit einer alkoholischen Kaliumhydroxydlösung erhalten.

5 0 9 8 17/1171

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 2

26 g H-Bromsuccinimid wurden zu einer kalten Lösung von 35 g 5-?v!ethyl-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff zugegeben. Es wurden 5OO mg Benzoylperoxyd zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß in Gegenwart von UV-Licht erhitzt. Der feste Rückstand wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft unter Bildung von 5-Brominethyl-3-(4-chlorphenyl)-1 ,2-benzisoxazol, F. 142⁰C.

Beispiel 3
3-(4-Chlorphenj;l2-1_i2-benzisoxazol-5-ylacetonitril·

Eine Mischung aus 45 g 5-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol und 7Λ S Natriumcyanid in 800 ml trockenem Dimethylformamid wurde auf einem Wasserdampf bad 3 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft unter Bildung von 3-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylacetonitril, F. 118⁰C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 11g des obigen Nitrils in 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsä'ure wurde 1 Stunde lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde dann abkühlen gelassen, zur Trockne eingedampft und

50 98 17/1171 - 16 -

ORlGiNALlNSPECTED

24500Ü3

das Produkt wurde in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde wiederholt mit einer Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden angesäuert und man erhielt die ^-(4-Chlorphenyl)-1, 2-benzisoxazol-5-ylessigsäure, F. 189°C.

Beispiel 5

Eine Lösung von 20 g 3-(4—Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylessigsäure in 200 ml Äthanol wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei während dieser Zeit trockener Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet wurde. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung behandelt und das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt ergab nach dem Trocknen über Ea-SO^ und nach dem Eindampfen Äthyl-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylacetat.

Beispiel 6

grogionat

Eine Lösung von 39 g Äthyl-3-(4— chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylacetat in 200 ml Äther wurde zu einer gerührten Lösung von Natriumamid (aus 3,2 g Natrium) in 500 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Diese Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt, dann wurde eine Lösung von 8,5 ml Methyljodid in 10 ml Äther schnell zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung farblos geworden war, wurde die Umsetzung durch Zugabe von überschüssigem

509817/1 171 -17 -

ORiGfNAL /MSPECTED

Ammoniumchlorid gestoppt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand, wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde zur Trockne eingedampft und man erhielt Äthyl-.2-^3-(4-- chlorphenyl)· 1,2-benzisoxazol-5-ylJ propionat.

Beispiel 7

Eine Lösung von 15 g Äthyl-2-f3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylJpropionat in 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 6 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und die sich bildenden Kristalle wurden abfiltriert und umkristallisiert, wobei man die 2-£3-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-yl]propionsäure, F. 137 bis 139°C, erhielt. Unter Anwendung analoger Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Methyl-3-(4~ chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol, 7-Methyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-1,2-benzisoxazol, 5-Methyl-3-(4—bromphenyl)-1,2-benzisoxazol, 5-Methyl-3-(4~ methylphenyl)-1,2-benzisoxazol, 5-Methyl-3-(4~ methoxyphenyl)-1,2-benzisoxazol, 5-Methyl-3-(4— nitrophenyl)-1,2-benzisoxazol, 5-Methyl-3-(^-trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoxazol, 6-Methyl-3-(4--bromphenyl)-1,2-benzisoxazol, 6-Methyl-3-(4-methylphenyl)-1,2-benzisoxazol, 6-Methyl-3-(^/<--methoxyphenyl)-1,2-benzisoxazol, 6-Methyl-3-(^/l— nitro phenyl )-1,2-benzisoxazol, 6-Methyl-3-(/i— trif luormethyl)-1,2-benzisoxazol.

Auf entsprechende Weise wurden auch die folgenden Essigsäuren und Propionsäuren und ihre Ester und

5098 17/1171 - 18 -

ORlGlNALiNSPECTED

entsprecheridenNitrile hergestellt:

3-Phenyl-1,2-benzisoxazol-5-ylessigsäure, 3-(4—Broinphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylessigsäure , 3-(4-Methylphenyl)-1^-benzisoxazol^-ylessigsUure, 3-(4-Methoxyphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylessi^säure, 3-(4~Mtrophenyl)-1,2-benzisoxazol-5-y!essigsäure , 3-(^-Trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylessig säure,

2-f3-(4-Bromphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylJ propionsäure,

2-£3-(4--Methylphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylJ propionsäure,

2-f3-(4~Methoxyphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-yl]propionsäure ,

2-f3-(4— Nitrophenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylJ propionsäure ,
2-f3-(4—Trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylüpropionsäure,

2-£3-Phenyl-1,2-benzisoxazol-5-ylJpropionsäure, 3-(4—Chlorphenyl)-1^-benzisoxazol-e-ylessigsäure, 2-[3-(4-Chlorphenyl)-1^-benzisoxazol-e-ylj propionsäure ,

2-f3-Phenyl-1^-benzisoxazol-ö-yl]propionsäure, 2-f3-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-7-ylJpropionsäure ,

3-(2,^-Dichlorphenyl^>)-1,2-benzisoxazol-?-ylessigsäure 3-(2,4~Dichlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-7-ylpropionsäure.

Die richtigen Strukturen der oben angegebenen Verbindungen wurden durch TLG bestätigt.

509817/1171 - 19 -

ORlGiHAL INSPECTED

Beispiel 8

12,2 g 3-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-1,2-benzisoxazol und 9,6 g N-Bromsuccinimid wurden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gemischt und unter Rückfluß in Gegenwart von UV-Licht erhitzt (es wurde eine Hanovia-Mitteldrucklampe von 125 Watt verwendet, die bei 254-, 265, 297, 313 und 366 mp emittierte). Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Feststoff wurde aus 150 ml einer 33 %igen Toluol/Petroläther(Kp. 60 bis 80°C)-Mischung umkristallisiert und man erhielt 10,0 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffes, F. 142°C.

Mikroanalyse für C^^H

ber. C 52,1 H 2,8 N 4,3 Cl 11,0 Br 24,8 % gef. 51,9 3,0 4,6 10,7 24,7%.

Beispiel 9

6,5 g 5-Bromäthyl-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol, 1,1 g Natriumcyanid und 0,3 g trockenes Natriumiodid wurden 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur in 50 ml trockenem Dimethylformamid gemeinsam gerührt. Die Mischung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen, 1 Stunde lang gerührt und der sich bildende braune Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet (5,1 g). Br wurde unter Verwendung von Aktivkohle aus 100 ml einer 50 %igen Toluol/Petroläther(Kp. 60 bis 80⁰C)-Mischung umkristallisiert und man erhielt 3,4 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines grauweißen ^/

5 0 9 8 1 7 / Ί 1 7 1

- 20 -

24500S3

Feststoffes, F. 118°C.
Mikroanalyse für C₁₅HqCIN₂O:

ber. C 67,0 H 3,4 N 10,4 Cl 13,2 % gef. 67,2 3,6 10,2 13,5 %.

Beispiel 10
3-(4-Chlorphenyl)-1_i2-benzisoxazol-5-ylessigsäure

4,7 g 3-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylacetonitril wurden mit 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Eisessig gemischt und 3 Stunden lang auf 8O⁰C erhitzt. Die Mischung wurde in 300 ml Wasser gegossen und der Rückstand wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieser Feststoff wurde mit 200 ml einer 5 i%igen wässrigen Katriumcarbonatlösung gerührt und die Lösung wurde dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und man erhielt einen weißen Niederschlag, der abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde, und 4,2 g der oben angegebenen Verbindung, F. 189°C, ergab.

Mikroanalyse für C₁J-H₁

ber. C 62,6 H 3,5 N 4,9 Cl 12,3 % gef. 62,5 3,7 5,0 12,6 %.

Beispiel 11

267 g Aluminiumchlorid wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten in Portionen zu einer gerührten Lösung von 122,1 g 4-Äthylphenol und 140 ml 4-Chlor-benzoylchlorid in 800 ml trockenem 1,1,2,2-Tetrachloräthan zugegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden lang unter

509817/1171 - 21 -

ORIGlNAL INSPECTED

Rühren auf 105 C erhitzt und nach dem Abkühlen wurde langsam eine Mischung aus 600 g Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Es trat eine heftige Reaktion auf und es ging etwas Material verloren. Das zurückbleibende Material wurde abgetrennt und die wässrige Fraktion wurde zweimal mit 2Ö0 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden bis zu einem dunklen öl eingedampft, das dann im Vakuum destilliert wurde, wobei man zwei Hauptfraktionen erhielt: B (17,4· g) 150 bis 160⁰C bei 0,3 mmHg; C (110,8 g) 160 bis 168°C bei 0,3 mmHg. Beide blieben beim Abkühlen flüssig.
Mikroanalyse für C^₁-H ClOo:

ber. C 69,1 H 5,0 Cl 13,6 % gef> 69,0 5,0 13,9 %.

Beispiel 12
4^-Chlor-5-äth_t7l-2-hydroxybenzophenonoxim

65,2 g 4 '-Chlor^-äthyl^-hydroxybenzophenon und 17Ο g Kaliumhydroxyd in 7OO ml V/asser und I50 ml Äthanol wurden mit 70,0 g Hydroxylaminhydrochlorid unter Kühlen behandelt und die dabei erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Während dieser Zeit bildete sich eine Lösung. Die Lösung wurde mit 5n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann dreimal mit 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden zweimal mit 200 ml einer 10 %igen wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man einen grauweißen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde aus einer 40 %igen Benzol/Petroläther(Kp. 60 bis 80°C)-Mischung umkristallisiert, wobei man 29,9 g eines weißen kristallinen Feststoffes erhielt, die zweite Fraktion betrug 14,5 g, F. 117°C

5-09817/1 171 - 22 -

Mikroanalyse für G₁₅H₁₄ClNO₂:

ber. C 65,3 H 5,1 N 5,1 Cl 12,9 % gef. 65,3 4,9 ' 5,1 12,9 %. (Stereoisomeres wie in Beispiel 1)

Beispiel 1$

22,0 g'4'-Chlor-5-äthyl-2-hydroxybenzoph.enonoxim wurden in 45 ml heißem Essigsäureanhydrid gelöst und sofort abgekühlt, wobei das Oximmonoacetat auskristallisierte. Dieses wurde abfiltriert und getrocknet (19,7 S, F. 105^oC). 19,0 g des Oximmonoacetats und 15,3 g Natriumcarbonat wurden in Triglyrne unter Rückfluß 30 Minuten lang miteinander erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in 1,0 1 V/asser gegossen, dann dreimal mit 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden drei-aal mit 250 ml Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das bei Raumtemperatur auskristallisierte (16,4 g"). Eine Probe (3,0 g) dieses Feststoffes wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert und man erhielt 1,5 g eines weißen Feststoffes, F. 42 bis 45°C. Mikroanalyse für C₁₁-H₁₂ClNO:

ber. C 69,9 H 4,7 N 5,4 Cl 13,8 % gef. 69,6 4,8 5,4 13,8 %.

Beispiel 14

5-(I -Bromäthyl) -3- (l^chlorpheny^-i^-benzisoxa zo 1

12,3 g 3-(4-Chlorphenyl)-5-äthyl-1,2-benzisoxazol wurden ähnlich wie in Beispiel 8 bromiert und man erhielt

509817/1171

-23 11,3 g der oben angegebenen Verbindung, F. 111 bis

Mikroanalyse für C₁₅H₁₁

ber. C 53,5 H 3,3 N 4,2 Cl 10,5 Br 23,7 % gef. 53,6 3,5 4,0 10,3 24,0 %

Beispiel I5

nitril

9,0 g 5-(1-Bromäthyl)-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 mit Natriuincyanid behandelt und man erhielt 6,4 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines viskosen gelben Öles.

Beispiel 16

-^-jl]propion

6,4 g 2-[*3-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-yl]-propionitril wurden ähnlich wie in Beispiel 10 hydrolysiert unter Bildung von 5,1 g eines grauweißen Feststoffes. Dieser wurde unter Behandlung mit Aktivkohle aus Toluol umkristallisiert und man erhielt 3,9 g der oben angegebenen Verbindung, F. 137 bis 139°C.

Beispiel 17

4^-Chlor-4-äth2l-2-hydr ox jbe nzophe not>

122,1 g 3-Äthylphenol wurden mit 140 ml 4-Chlorbenzoyl 5 0 9 8 17/1171 - 24 -

2 4 5 O O b 3

Chlorid ähnlich wie in Beispiel 11 umgesetzt, wobei man nach dem Destillieren zwei Hauptfraktionen erhielt A (141,8 g) 155 bis. 160⁰C bei 0,09 mmHg, B (15,3 g) 150 bis 170⁰C bei 0,09 mmHg. Beide Fraktionen enthielten etwa 80 % der oben angegebenen Verbindung plus 20 % des Isomeren 4^l-Chlor-2-ätnyl-4-hydroxybenzophenon und die in Beispiel 18 verwendete Mischung.

Beispiel 18

130,4 g 4'-Chlor-4-äthyl-2-hydroxybenzophenon wurden wie in Beispiel 12 mit 140 g Hydroxylaminhydrochlorid behandelt, wobei man die oben angegebene Verbindung, nur ein Isomeres, in einer Menge von 81,2 g erhielt, F. 159 bis 161°C.
Mikroanalyse für C₁₅H₁₄ClNO₂:

ber. C 65,3 ' H 5,1 N 5,1 Cl 12,9 % gef. 65,6 5,1 5,4 12,8 %. (Stereoisomeres wie in Beispiel 1)

Beispiel 19

) 36-äthyl-i ^2-benz is oxa zol

44,0 g 4'-Chlor-4-äthyl-2-hydroxybenzophenon wurden wie in Beispiel 13 mit Essigsäureanhydrid behandelt, wobei man 42,7 g des Oximmonoacetats erhielt. Dieses wurde sofort wie in Beispiel 13 in 34,7 g der oben angegebenen Verbindung'umgewandelt. 8,9 g dieser Verbindung wurden aus Methanol/vVasser umkristallisiert und man erhielt 6,5 g eines weißen kristallinen Feststoffes, F. 78 bis 79°C.

- 25 ORIGINAL INSPECTED ^{9 8 1 7} ' ^{1 1 7 1}

Mikroanalyse für C₁₅H₁₂ ber. C 69,9 H"4,7 N 5,4 Cl 15,8 % gef. 69,6 4,7 5,2 13,8

Beispiel 20

25,8 S 3-(4-Chlorphenyl)-6-äthyl-1,2-benzisoxazol wurden wie in Beispiel 8 bromiert, wobei man 22,2 g der oben angegebenen Verbindung erhielt, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 21

2-f 3-(4-Chlor phenyl )-1_Λ2-^βηζ isoxazol-.6-y l^propionitril

16,8 g 6-(1-Bromäthyl)-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol wurden ähnlich wie in Beispiel 9 mit Natriumcyanid behandelt und man erhielt 10,0 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines grauweißen Feststoffes, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 22

2-f3-(4-Chlorphenyl)-1_x2-benzisoxazol-6-yl7propion- · säure

10,0 g 2-[*3-(4-Chlofphenyl)-1 _t2-benzisoxazol-6-yl]-propionitril wurden wie in Beispiel 10 hydrolysiert, wobei man 1,8 g der oben angegebenen Verbindung in

5 0 9 817/1171 ^0RIGINAL inspected26 -

Form eines weißen Feststoffes erhielt, F. 176 bis 179⁰C

Mikroanalyse für C^H^CINO,,:

ber. C 63,7 H 4,0 K 4,6 Cl 11,8 % gef. 63,4 4,1 4,6 11,5 %.

Beispiel 23

24,4 g 3-Ä.t hy !phenol und 34,9 g 4-Fluorbenzoy !chlor id wurden wie in Beispiel 11 miteinander umgesetzt, wobei drei Hauptfraktionen erhalten wurden: B (11,4 g),126 bis 129°C bei 0,0? mmHg; C (7,9 g)J29 bis 132⁰G bei 0,06 mmHg; D (5,9 g), 132 bis 150⁰G bei 0,06 mmHg, die alle ungefähr 80 % des gewünschten Isomeren enthielten. 4,0 g der Fraktion B wurden durch präparative Dünnschichtchromatographie (TLC) abgetrennt und man erhielt 2,6 g der oben angegebenen Verbindung (Titelverbindung), F.- 44 bis 48⁰C.

Beispiel 24

4-Äthy_l-4_!_-f luor-2-hydroxy_benzo£henonoxim

21,0 g 4-Äthyl~4'-fluor-2-hydroxybenzophenon (Reinheit 80 °/o) wurden wie in Beispiel 12 mit 24,0 g Hydroxylaminhydrochlorid behandelt und nach der Umkristallisation aus Benzol erhielt man 10,7 g d.er oben angegebenen Verbindung in Form eines weiüen kristallinen Feststoffes, F. 130 bis 132⁰C.

Mikroanalyse'für C₁₅H₁₄₂

ber. C 69,5 H 5,4 N 5,4 F 7,3 % gef. 69,2 5,5 5,2 7,2 %.

- 27 509817/1171

68!5iNÄL INSPECTED

Beispiel 25

-^-^-f luorphenyl)-1_A2-Denzisoxazol

9»6 g 4-Äthyl-4'-fluor-2-hyaroxybenzophenonoxim wurden wie in Beispiel 13 mit Essigsäureanhydrid behandelt, wobei man 7,5 g des Oximmonoacetats erhielt. Dieses wurde v/ie in Beispiel 19 sofort in 5,7 g der oben angegebenen Verbindung umgewandelt.

Beispiel 26

3,5 S 6—Äthyl-3-(4—fluorphenyl")-1,2-benzisoxazol wurden wie in Beispiel 8 bromiert, wobei man 4,1 g der oben angegebenen Verbindung (Titelverbindung) erhielt, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 27

nitril

⁴»¹ g 6~(1-Bromäthyl)-3-0-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol wurden ähnlich wie in Beispiel 9 mit Natriumcyanid behandelt, wobei man 3,8 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines braunen Feststoffes erhielt, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

- 28 -

50981 7/1171

Beiüuiei 28

,_'-£3-(^/+-Fluorphenyl)-1_i2-benzisoxazol-6-ylJ_i_'J_'2i__i2Gz säure

3,8 g 2-[3-(^/+-Fluorphenyl)-1 ,^-benzisoxazol-o-./lJ-propionitril wurden wie in Beispiel 10 hydrolysiert unter Bildung von 0,45 g der oben angegebenen Vertii-.-dung in Form eines grauweißen Feststoffes, P. 151 bis

Beispiel 29

0,2 g V-Chlor-2-hydroxy-■'+-methylbenzophenonoxi.il und 0,2 g wasserfreies Natriumcarbonat wurden 50 Ä.inuten lang unter ^ückflu^ in 5 ml Triglyme mit einander erhitzt. Wach dem Abkühlen wurde die Mischung in 50 ml Wasser gegossen und filtriert. Beim Stehenlassen schied sich ein Feststoff aus dem Piltrat ab, der abfiltriert, gewaschen, getrocknet und einer KMi-Analyse unterworfen wurde. Das NMR-3pektrum stimmte mit der Herstellung der Titelverbindung (ungefähr 50 ■&") überein. Auch die TLC bestätigte die Anwesenheit von Benzisoxazol.

Beispiel 3Q

78,79 g (71 »6 ml = 0,7 Mol') Chlorbenzol, 14 g (0,105 Mol) AlCl, wurden miteinander gemischt, gerührt und mit einer Lösung von 12 g (0,07 ..!öl) 2-Hydroxy-3-

- 29 -

5 0 9 8 17/1171 bad original

^450063 - 29 -

methylbenzoesäurechlorid in 20 ml Chlorbenzol behandelt. Die iviischung wurde gerührt und über üacht auf. 100°C erhitzt. Die abgekühlte iviischung wurde zu 10 ml konzentrierter .Schwefelsäure und Eis zugegeben, mit Äther extrahiert und der Äther wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen,über Ka-SO^ getrocknet, filtriert und das Piltrat wurde destilliert, wobei nach der Entfernung des Äthers eine Hauptfraktion (8,18 g) aus 2-Hydroxy-3-Jnethyl-4'-chlorbenzophenon, Kp. 148 bis 152°C/O,5 mro, erhalten wurde, die sich zu gelben Mikroplättchen verfestigte, F. 55 bis 58°C.
Analyse für C₁₄H₁₁ClO₂:

ber. C 68,16 H 4,49 Cl 14,37% gef. 68,23 4,71 14,61 %.

Beispiel 31

7»5 g (0,03 Mol) des Ketons des Beispiels 30 in 18,ml Äthanol wurden unter Rühren zu einer 85 %igen Lösung von 20,74 g (0,3 Mol) Kaliumhydroxyd in 85 ml Wasser bei 10 C zugegeben, diese kolloidale Lösung wurde mit 8,5^- g (0,12 Mol) festem Hydroxylaminhydrochlorid behandelt und über Wacht gerührt. Die Lösung wurde mit 5nHCl angesäuert unter Bildung eines Feststoffes, der filtriert, mit Wasser gewaschen und 45 Minuten lang gerührt, mit 30,5 ml einer 5 %igen NapCO-,-Lösung gewaschen zur Entfernung des unerwünschten Oximstereoisomeren, filtriert, mit 100 ml einer 5 %igen NapCO,-Lösung gewaschen und·dann mit Wasser bis zur-Alkalifreiheit gewaschen wurde. Der getrocknete Feststoff hatte einen F. von I75 bis 177°C. Nach der Umkristallisation aus einer 54 %igen Benzol/Petroläther(Kp. bis 8O⁰C)-Mischung erhielt man 5,45 g des Oxims,

- 30 -

5 0 9 817/1171 original inspected

F. 178 C (gebundenes Isomeres).
Analyse für G₁₄H₁₂ClCO₂:

ber. C 64,25 H 4,6 ' Cl 13,55 N 5,35 % gef. 64,25 4,79 13,41 5,3 %.

Beispiel 32

~Z' -chlorbenzo^henonoxiinacetat

12 ml·Essigsäureanhydrid wurden auf 60⁰C erwärmt und mit 5,25 g (0,02 Mol) des Oxims des Beispiels 31 behandelt. Die gex'ührte Mischung wurde auf 80 C erwär:nt, um das Oxira zu lösen, dann wurde die Lösung sofort in einem Eisbad abgekühlt. Der ausgefallene Peststoff wurde abfiltriert, mit Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) gewaschen und man erhielt 4,8 g des Acetats, P. 154

bis	156°C.	Cl 1	1	I	,67	N 4	,6 %
Analyse für C,	1	1		,5	4	,77 %.
ber.
gef.				zol
BeiE
3-p-
, C 63,26
63,18
spiel 33
-Chlorp_hen;5

I6^H14'
H 4
4
rl-7-i

ClNO.
,64
,86
meth,5

4,36 g (0,014 Mol) des Oximacetats des Beispiels 32 wurden mit 3,3 g (0,031 Mol) Natriumcarbonat in 44 ml Triäthylenglykolaimethyläther 35 -Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in 200 ml V/asser gegossen, in Eis gekühlt, filtriert und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man 3,4 g Benzisoxazol, F. 88 bis 90°C, nach der Umkristallisation aus ÄtOH betrug der F. 97 bis 99°C

- 31 -

5 0 9 817/1171

- 51 -

:450053

Analyse für C^H^q

ber. C b8,99 H 4,14 Cl 14,55 K' 5,75 % gef. 68,87 4,57 14,02 5,85 %.

Beispiel 54

28,9 g (0,1 Mol) des obigen Benzisoxazols des Beispiels 55 wurtten mit 19,59 g (0,11 Mol) fci-Bromsuccinimid in 509 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Belichtung mit einer UV-Lampe (Hanovia, Typ ''/,PC) unter Rühren 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde abgekühlt und das feste Succinirtid wurde abfiltriert und mit CCl^ gewaschen. Das Filti^t wurde zur TrocKne eingedampft una das Produkt wurde aus Petrol ^:i the r (¥-!'· 60 bis 8O°C)/CC1₄ umkristallisiert, wobei man 26,59 g der Brommethylverbindung, F. 117 bis 120°C, erhielt (die eine geringe Alenge der 7-^ethyl-AusgangsverDindung enthielt).
Analyse für C₁₄H₉BrClNO:

ber. Br 24,77 Cl 10,99 N 4,54 % gef. 25,68 10,75 4,24 %.

Beispiel 55

20 g (0,062 λίοΐ) der Brommethylverbindung des Eeispiels 54 wurden bei. Raumtemperatur in I90 ml Dimethylformamid mit 5,05 g (0,062 i'ol) isatriumcyanid und 0,95 g (0,00o.y -iol) KatriumjoiiJ 72 .Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne ein redampft und man erhielt einen feststoff, der mit 7,'asser behandelt,

BAD ORIGINAL _ *_P 5 0 9 8 17/1171 ^^d "

:i ^ 5 O O b 3

aufgekocht, filtriert una mit Wasser gewaschen wurde, bis das Filtrat frei von Halogenidionen war. Das getrocknete rohe Nitril (21,45 g) hatte einen ^. von 110 bis 125°C, das MR-Spektrum zeigte, da^i es 50 % des gewünschten Produkts enthielt. 20,67 g (etwa 0,04 Mol) des rohen Mitrils wurden 4 Stunden lang in 207 ral konzentrierter HCl und 103 ml Essigsäure unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde in 2 1 V/asser gegossen unter Bildung eines Feststoffes, der mit einer Natriumcarbonatlösung extrahiert wurde, diese wurde mit Äther extrahiert und die Hatriumcarbonatlösung*³ wurde angesäuert unter Bildung der Essigsäure, die auü 50 %igem Methanol umkristallisiert wurde, -wobei 2,76 der Essigsäure erhalten wurden, F. 198 bis 200⁰G. Analyse für C₁₅H₁

ber. C 62,62 H 3,5 Cl 12,32 N 4,87 % gef. 62,84 3,56 12,55 5,07 %.

Beispiel 36

essigsäure

31 ml (46 mMol von 1,5 M) n-Butyllithium wurden unter Stickstoff und unter Rühren auf -30°C abgekühlt und mit einer Lösung von 6,25 ml (4,65 S = ^6 ml/.ol) Diisopropylamin in 38 ml Tetrahydrofuran behandelt, wobei die Temperatur bei -30 bis -50⁰C gehalten wurde. Eine Lösung von 4,5 g (15,64 miviol) der Essigsäure des Beispiels 35 in 38 ml THF und 38 ml Hexamethylphosphoramid wurde zu der Bu-Li-Lösung zugetropft und die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei -30 bis -40⁰C gerührt. Dann wurde sie in 150 ml einer Methyljodidlösung, die gerührt und in einem Eis bad auf 5°0 abgekühlt worden war, überführt. Die Mischung wurde in einem schmelzenden

50 9 8 17/1171 original inspected

- 33 -

•^450053

Eisbad 1,5 Stunden lang gerührt, mit etwas konzentrierter HCl angesäuert, auf ein geringes Volumen eingedampft und mit 500 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, das über Na₂SO^ getrocknet worden war, und eingedampft, wobei die ex-· Methylessigsäure in Form einer .\iischung mit ihrem JVlethylester zurückblieb. Diese wurde mit 60 ml konzentrierter HCl und 30 ml Essigsäure 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform, das über Na₂SO^ getrocknet worden war, extrahiert, eingedampft, wobei ein Harz zurückblieb, das durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde unter Bildung von 0,85 g der oL-[vlethylessigsäure , F.

136 bis	138	⁰C.	J_{1 ?}c ι	NO₅:	. Cl 1	3non	1	,46	N 4	,64	%
Analyse	für	⁰Ie¹	H 4	,01	1		1		4	,65	%.
ber. C	63	,69	4	,27
gef.	63	,88
Beispiel 2-Hy_drox	37

44,67 g dieser Verbindung wurden hergestellt aus 172 g (2,2 Mol) Benzol und 63,15 g (0,34 Mol) 2-Hydroxy-3-äthylbenzoesäurechlorid unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 30. Der Kp. der Verbindung betrug 123 bis 126°C/0,14 mm, n^² = 1,6081, V (Film) 1630 cm"¹

Beispiel 38

Unter Anwendung der Bedingungen des Beispiels 31 erga ben 45,34 g (0,2 Mol) des Ketons des Beispiels 37 und

5 0 9 8 17/1171 original inspect

^^ί 5005 3

56 g (0,8 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid 4-3,62 g des Oxims, F. 146 bis 148⁰G, V fNujol), 3340, 1650,

s% IUcLjC

1608, 1600 cm.

Beispiel 39

39,76 g (0,185 Mol) des Oxims des Beispiels 38 ergaben

bei Anwendung der Bedingungen des obigen Beispiels

und anschließendem Eindampfen des Essigsäureanhyarias

und beim Waschen des Produkts mit Petroläther (Kp.

bis 60⁰C) 40,45 g des Acetats, F. 63 bis 65°C, i>

s* Π13Χ

(Nujol) 1770 cm"¹.

Beispiel 40

Bei Anwendung der Bedingungen des Beispiels 33 ergaben 39,34 g (0,145 Mol) des Acetats des Beispiels 39 mit 31,86 g (0,3 Mol) Natriumcarbonat in 425 ml Triäthylenglykoldimethyläther 27,32 g 3-Phenyl-7-äthyl-1,2-benzisoxazol, Kp. 129 bis 13O°C/O,3 mm, n^° = 1,6045, V_max(Film) 1625, 1608; MME-Spektrum: <5 1,42 (3H), S 3,05 (2H), ^ 7,0 bis 7,3 (8H).

Beispiel 41
3-Phen^l-7-fi₁-bromäth,yl-1_J_2-benzisoxazol

2,23 g (10 mMol) der 7-Äthyl-Verbindung des Beispiels 40 in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden mit 1,96 g

509817/1171 -35-

INSPECTED

(11 mMol) N-Bromsuccinimid und einer Spur Benzoylperoxyd oder cc-Azoisobutyronitril 2 Stunden lang unter Bestrahlung mit UV-Licht gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert und der Tetrachlorkohlenstoff wurde abfiltriert, wobei 3,18 g der σ--Bromäthylverbindung in Form eines Öls zurückblieben, njp =» 1,6280, V _max(Film) 780, 1190 cm"¹, NMR-Spektrum: ^ 1,22 (3. H), ä 5,62 (1 H), έ 7,0 bis 8,0 (8 H).

Beispiel 42

18,6 g (61,55 mMol) der ct-Bromäthylverbindung des Beispiels 41 in 190 ml Dimethylformamid wurden mit 3,02 g (61,55 mMol) Natriumcyanid und 0,92 g (6,15 mMol) Natriumiodid 22 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf ein geringes Volumen eingeengt, der Rückstand wurde mit 200-ml Wasser behandelt, viermal mit 200 ml Chloroform extrahiert, das CHCIx wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Na₂SO^ getrocknet, filtriert und eingedampft unter Bildung von 25 g des rohen ou-Cyanoäthylnitrils, njp. = 1,5838, V ^_x(FiIm) 750 cm"¹. 25 g des rohen Nitrile wurden in 125 ml Essigsäure und 250 ml konzentrierter HCl 4 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung v/urde in 2500 ml Wasser gegossen, mit CHCIv extrahiert, dann mit einer Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Letztere wurde angesäuert unter Bildung eines üls, das mit Chloroform extrahiert, über Na₅SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft wurde unter Bildung von 5,94 g 3-Fhenyl-1,2-benzisoxazol-7-ylessigsäure in Form eines üls, n^¹ <* - 1,5830, %_ax(?ilm) 2620, 1710, 750, 700 cm"¹, NMR-' Spektrum: 6 1,7'1 (3 H), 4,42 (1 H), 7,12 bis 8,25 (8 H),

5098 17/1171 - 36 -

9,95 (1 H). Massenspektrum: Stammion m/e 267, andere Ionen bei 223 (Verlust an CO₂), 222 (Verlust an CO₂H 208. (Verlust an CH₅CO₂), 195 (Verlust an CH*C . CO₂H

Beispiel 4-3

32-£4-chlor phenyl ^be

Zu einer Lösung von 0,7 S Hydrazin und 0,36 ml Wasser wurde eine Lösung von 2,6 g 4-'-Chlor-5-äthyl-2-hydroxybenzophenon in 4 ml Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluii erhitzt, dann zur Trockne eingedampft unter Bildung des rohen

22 5 Hydrazons in Form eines 01s, η '^y = 1,624-5. Ein Teil dieses Öls (0,27 s) wurde zu einer Lösung von 1,25 ml 90 %iger Schwefelsäure und 0,1 g Natriumnitrit unter Kühlen und Rühren bei einer Temperatur unterhalb 15°C zugegeben. Es trat ein Aufschäumen auf und das Rühren wurde unterhalb 15°C fortgesetzt, bis dieses aufhörte (etwa 30 Minuten). Die Mischung wurde zu Eis/Ammoniumhydroxyd zugegeben und mit Chloroform extrahiert, die TLC zeigte, daß 5-Äthyl-ct-(4—chlorphenyl") benzoxazol gebildet worden war.

Beispiel 44-(a) 2-(^-

4-95 g Polyphosphorsäure (Gewicht pro ml 2,1 g) wurden auf einem Wasserdampfbad auf 85°C erwärmt und unter Rühren wurden in Portionen 25 g (0,09 Mol) 4'-Chlor-75-äthyl-2-hydroxybenzophenonoxim zugegeben (die Temperatur stieg auf 102⁰C an). Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad gerührt. Die Mischung wurde in 500 ml Wasser gegossen und 30 Minuten

5 0 9 8 17/1171 _ ₃₇ _

ORIGINAL INSPECTED

lang gerührt und gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert (einige größere Klumpen des Feststoffes wurden zerbrochen) und mit 200 ml Wasser gewaschen. Der . Feststoff wurde getrocknet und man erhielt 24 g Rohprodukt. Dieses wurde unter Behandlung mit Kohle aus 250 ml Äthanol umkristallisiert und man erhielt 17,14 g (74- %) eines weißen Feststoffes, F. 111°C, bei dem es sich um die oben angegebene Verbindung (Titelverbindung) handelte; GLC-Reinheit 99 %, die Verbindung wurde durch KIvIR, GLC und TLC überprüft. Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und durch NMR und durch TLC charakterisiert:

(b) 2-(p-Fluorphenyl)-5-äthylbenzoxazol; .

(c) 2-(2,4- Dichlorphenyl)-5-äthylbenzoxazol; und

(d) 2-(p-Chlorphenyl)-6-ät"hyl benzoxazol.

Beispiel 45

200 g (0,776 Mol) des Oxazols des Beispiels 44- (a) wurden in 2400 ml Tetrachlorkohlenstoff gerührt und es wurden 152 g (0,854 Mol) N-Bromsuccinimid zugegeben und die gerührte Mischung wurde zum Sieden erhitzt. Die UV-Lampe (Hanovia, Typ MPC, 125 Watt", die im Innern eines lyrex-Reaktionsgefäßes befestigt war) wurde eingeschaltet. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch Gaschromatographj-e überwacht und war nach 6 Stunden . beendet. Die Lösung wurde über Nacht abkühlen gelassen und dann filtriert, um das Succiniiuid zu entfernen, und das Filtrat wurde fast bis zur Trockne eingedampft und dann mit 0,5 bis 1 1 η-Hexan gerührt, filtriert, mit 1/4 bis 1/2 1 Hexan gewaschen und bei 40⁰C im Hochvakuum getrocknet, wobei man 240,2 g (92 %) der Ot--Bromverbindung, F. 110 bis 112⁰C (schwache Erweichung

509817/1171 - 38 -

ORIGINAL INSPECTED

bei 1O7°C), erhielt, das NMR-opektrum stimmte mit der erwarteten Struktur überein. Auf entsprechende V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und durch NMR charakterisiert:

(b) 2-(p-Fluorphenyl)-5-&■-bromäthylbenzoxazol

(c) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-5- cL-bromäthylbenzoxazol und

(d) 2-(p-Chlorphenyl)-6- cL-bromäthylbenzoxazol.

Beispiel 46
(a) 2-£2-£-

166,4- g (0,49 Mol) der et--Broinverbindung des Beispiels 45 (a) wurden in 1584 ml Dimethylformamid, das 0,32 % HpO enthielt und durch Destillation über wasserfreiem KoCOz getrocknet worden war, gerührt, bis sie gelöst waren, dann wurde mit 7>^ ß (0,049 Mol) gepulvertem geschmolzenem Natriumiodid und mit 24,22 g (0,4';} Mol) teilweise gepulvertem Natriumcyanid unter Kühlen behandelt und die Temperatur bei 15 bis 20⁰C gehalten. Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen und dann bis fast zur Trockne eingedampft, mit Wasser behandelt, filtriert, mit Wasser gewaschen (etwa 5 bis '/ 1), bis die Waschwässer nur eine schwache Trübung mit einer AgNOv-Lösung ergaben. Dann wurde bei 50°C im Hochvakuum getrocknet und man erhielt die Titelverbindung in einer hohen Ausbeute, F. 142⁰C. Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(b) 2-(2-p-Fluorpheny1-5-benzoxazolyl)propionitril

(c) 2-£"2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-benzoxazolyl] propionitril und

(d) 2-(2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)propionitril.

- 39 -

509817/1171

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 47

(a) 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazol.yl)propionsäure

S (0,49 Mol) des Nitrils des Beispiels 46 (a) wurden in 1390 ail konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gerührt und auf 80 + 5°C erhitzt. Die Mischung (die zu einer Lösung wurde) wurde 2 Stunden lang gerührt und auf diese Temperatur erhitzt. Dann wurde sie in etwa 7 1 Wasser gegossen und die Mischung wurde in Eis auf etwa 10°C abgekühlt..Der Niederschlag, der sich zu Beginn gebildet hatte, wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, dann bis zur Gewichtskonstanz bei 4-5 C im Hochvakuum getrocknet. Bei dem Produkt handelte es sich um die Titelverbindung in roher Form (F. 165 bis 171^OC). Nach der Umkristallisation aus Butylacetat erhielt man die reine 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure, F. 190 G. Auf entsprechende Weise wurden aus den Nitrilen der Beispiele 46 (b) und (c) die folgenden Verbindungen hergestellt:

(b) 2~(2-p-Fluorpheny1-5-beηζoxaζοIyI)propionsäure (F. 163°C)

(c) 2-/"2-(2,4-Dichl or phenyl)-5-be nzoxazo Iy lj prop ionsäure (F. 152^OC) und

(d) 2-(2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)propionsäure (F. 196°C).

In den folgenaen Beispielen für erf indungsgemäiie pharmazeutische Zubereitungen steht dex* Ausdruck "Wirkstoff" für die Verbindung oL-Methyl-3-p-chlorphenyl-1,2-benzisoxazol-7-ylessigsäure. Diese Verbindung kann natürlich durch irgendeine andere aktive Verbindung der oben angegebenen Formel (I) ersetzt werden und die Menge des Wirkstoffs kann je nach Grad der Aktivität des verwendeten Wirkstoffs erhöht oder verringert wer-

ORIGINAL INSPECTED

5 0 9 8 17/1171

- 40 -

Beispiel 48

Es wurden Tabletten hergestellt, die jeweils 100 mg Wirkstoff enthielten:

Wirkstoff	100	mg
Kartoffelstärke	38	mg
Lactose	25	mg
Äthylcellulose (als 20 %ige Lösung in technischem Alkohol)	2	mg
Alginsäure	7	mg
Magnesiumstearat	1	mg
Talk	2	mg

insgesamt 175 aig

Der Wirkstoff, die Stärke und die Lactose wurden durch ein BSS-Sieb Nr. 44 (44 mesh) passiert und gründlich miteinander gemischt. Die Äthylcelluloselösung wurde mit den dabei erhaltenen Pulvern gemischt, die dann durch ein BSS-Sieb Kr. 12 passiert wurde. Die gebildeten Körnchen wurden bei 50 bis 60⁰C getrocknet und durch ein BSS-Sieb Kr. 16 passiert. Die Alginsäure, das Magnesiumstearat und der Talk, die vorher durch ein BSS-Sieb Nr. 60 passiert worden waren, wurden den Körnchen zugesetzt, gemischt und in einer Tablettenherstellungsvorrichtung zu Tabletten-mit einem Gewicht von jeweils 175 mg gepreßt.

Beispiel 49

Es wurden Kapseln hergestellt, die jeweils 200 mg Wirkstoff enthielten:

Wirkstoff	200 mg
Lactose	48 rag
Magnesiumstearat	2 mg

- 41

509817/1 171

ORiGlNAL INSPECTED

Der Wirkstoff, die Lactose und das Magnesiumstearat wurden durch, ein BSS-Sieb Wr. 44 passiert und in Men gen von 250 mg in harte Gelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel 50

Es wurden Injektionslösungen hergestellt, die pro 5 Lösung 100 mg Wirkstoff enthielten:

Wirkstoff 100 mg

Natriumhydroxyd (als

10 %i.ge Lösung) ausreichende Menge Wasser für die

Injektion ad 5

Der Wirkstoff wurde in dem Wasser suspendiert und die Natriumhydroxydlösung wurde unter Rühren zugetropft, bis der Wirkstoff gelöst war. Der pH-Werk der Lösung wurde auf einen Wert zwischen 8,0 und 8,5 eingestellt, die Lösung wurde durch Filtrieren durch ein bakteriendichtes Filter sterilisiert und in vorher sterilisierte Glasampullen eingefüllt, die dann unter aseptischen Bedingungen hermetisch verschlossen wurden.

Beispiel 51

Ss wurden Suppositorien hergestellt, die jeweils 250 mg Wirkstoff enthielten:

Wirkstoff 250 mg

Theobromaöl ad 2000 mg

Der Wirkstoff wurde durch ein B3S-Sieb Nr. 60 passiert und in dem Theobromaöl suspendiert, das vorher unter Anwendung des erforderlichen Wärmeminimums geschmolzen worden war. Die Mischung wurde dann in eine Suppositorienform mit einer nominellen Kapazität von 2 g gegossen und abkühlen- gelassen. _{0RlG!NAL lN}SPECTED

.5098 17/1171 - 42 -

Claims

- 42 Patentansprüche

einen oder mehrere Substituenten, die sich in einer oder mehreren der verfügbaren Positionen an dem Benzolring befinden, ausgewählt aus einem (einer) oder mehreren der Atome oder Gruppen Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, C^_^-Alkyl, vorzugsweise Methyl, C^^-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Nitro und Trifluormethyl> und

einen Substituenten in der 5-» 6- oder 7-Position des Benz(Ls)oxazol-Kerns, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, C^^-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Carboxy-C.*^- äLkyl, vorzugsweise Carboxymethyl, Cyano-C^^-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, -CH(R⁵)-COOH, -CHp-COOR⁵ und -CH(R⁵)-COOH⁵, worin

c.

R⁵ -C₁ ,.-Alkyl ist, mit der Maßgabe, daß dann,

^\ 2

wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, R kein Wasserstoff atom ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man unter basischen Bedingungen eine Verbindung der allgemeinen Formel

- 4-3 -

5 0 9 8 17/1171 ORlGfmal INSPECTED

VI

worin Q einen Hydroxyl-, Amino-, Acyloxy- oder SuI-fonyloxyrest, R Halogen oder eine Gruppe der Formel -OM, worin M Wasserstoff, Ammonium oder ein Metall der Gruppe IA oder IIA des Periodischen Systems der

1 2 Elemente ist, und X und Y jeweils R und R , wie oben · definiert, sind oder unabhängig voneinander einzeln oder beide eine Gruppe bedeuten, die in die gewünschte

12
Gruppe R oder R umwandelbar ist,

oder.unter sauren Bedingungen eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin Q eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, d.h. ein Oxim oder HydrazonjCyclisiert^und anschließend die Gruppe X und/oder Y auf übliche V/eise in die

12'
Gruppe R und/oder R überführt, wenn einer oder beide

Reste X und Y eine in die gewünschte Gruppe R oder

ρ
R umwandelbare Gruppe bedeuten.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1,2-Benzisoxazolderivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen _Formel ORIGINAL INSPECTED

.509817/1171 .

VI

worin Q, R und X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, unter basischen Bedingungen eyeIisiert und anschließend X und/oder Y auf übliche Weise in die Gruppe R und/oder R überführt, wenn entweder eine oder beide Gruppen X und Y eine in die gewünschte

1 2
Gruppe R oder R umwandelbare Gruppe bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q die Acylgruppe -OCOR^, worin R? C^^-Alkyl ist, insbesondere die Acetyloxygruppe, bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Hydroxylgruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxylgruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Porael

XI

oder ein Acylderivat davon, worin R einen Halogensubstituenten und R Hydroxy oder Halogen bedeuten und Y wie in Anspruch 1 definiert int, cyclisiert.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch

5 0 9 8 1 7 / Ί 1 7 1

ORIGINAL INSPECTED

gekennzeichnet, daß man als Reaktionsprodukte

ρ eine Verbindung erhält, in der R Carboxymethyl oder -CHMeCOgH bedeutet.

8· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine C^^-Alkylgruppe bedeutet und daß diese Gruppe nach der Cyclisierung in die Gruppe -CH(R^)COOH, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder in eine Carboxymethylgruppe überführt wird.

9· Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die oc~Methyl-3-p-chlorphenyl-1^-benzisoxazol-y-yl-essigsäure hergestellt -wird.

10 . Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Säure der allgemeinen Formel 1

CHR CO H

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, die -CHR^CO-H-Gruppe sich in der 5-, 6- oder 7-Position des Benzisoxazolkerns befindet, wobei R^ Wasserstoff oder C^_^-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

.1

IX'

50 98 177 11 7 1

- 46 ORIGINAL INSPECTED

worin sich die Gruppe -CHR^Z in der 5-, 6- oder 7-Position des·Benzisoxazolkerns befindet und Z eine Nitril-, Ester-, Carboxylat- oder Hydroxamidsäuregruppe oder eine Gruppe der Formel bedeutet

worin X' ein Halogenatom ist, hydrolysiert.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Nitrilgruppe ist.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

daß Z eine Gruppe der Formel y^^

^ OMgX¹

1
worin X ein Halogenatom ist, bedeutet.

13 . Verfahren nach Anspruch 10 bis 12_y dadurch gekennzeichnet, daß R ein Halogensubstituent ist.

14 . Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis I3 , dadurch gekennzeichnet, daß Br Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

15 . Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 5- oder 6-substituierten Benzoxazole der allgemeinen Formel ^^^

S—ίΓ^)

- 47 509817/1171

INSPECTED

ο O O b 3

b 3

Ί ?

worin R und R- die in Anspruch Λ angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man unter sauren Bedingungen ein Oxim oder Hydrazon der allgemeinen Formel cyclisiert ■ . ^:

worin χ und y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und, Q eine Hydroxyl·-oder Aminogruppe bedeutet, und anschließend gev/ünochtenfalls X und/oder Y in die ge-

1 2
wünschten Gruppen R und R überführt.

16« Verfahren nach Anspruch"^ zur Herstellung" einer ^; 5- oder 6-substituierten Benzoxazolsäure der allgemeinen Formel

CHCO H

XII

worin X einen p-Halogensubstituenten und R Wasserstoff oder CL V-Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man unter sauren Bedingungen ein Oxim der allgemeinen Formel cyclisiert

Y XIII

worin Y- C^^-Alkyl, Halogen-C^_^-alkyl, alkyl oder Carboxy-C^^-Alkyl bedeutet, und Y in die

■ 5 0 9 8 17/ Ί 1 7 1

- 48 ORIGINAL INSPECTED

Gruppe -CHB CO^H überführt, wenn Y keine • alkyl gruppe bedeutet.

17 · Verfahren nach Anspruch 16 , dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor bedeutet.

18 . Verfahren zur Herstellung eines Oxims oder eines Hydrazons der allgemeinen Formel

VI

worin X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, Jedoch kein Wasserstoffatom bedeutet, Q Hydroxyl oder Amino bedeutet, Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutuncren hat und R Halogen oder Hydroxyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benaophenon der allgemeinen Formel

mit Hydroxylamin oder einem Hydrazin umsetzt.

19· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Halogensubstituent ist.

20. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Oxiias der allgemeinen Formel

• - 49 -

5098 17/ 1 171 ORlGiNALiNSPECTED

flö

XIV

N- OH

worin R" C_-1 __^-Alkyl, Carboxy-C,* _^~alky 1, alkyl oder Cyano-C.^-alkyl bedeutet, das entsprechende Benzophenon mit Hydroxylamin umsetzt.

?1. Verfahren nach Anspruch ,20, dadurch gekennzeichnet,

ρ
daß R C^^-Alkyl, Carboxy-C.^-alkyl oder Cyano-C^ ^- alkyl bedeutet.

22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, ρ

daß R C^^-Alkyl oder Cyano-C^^-alkyl bedeutet.

23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,

daß X Chlor bedeutet und R in der ^-Position des

Pheny!ringes steht.

ORIGINAL INSPECTED

509817/1171

^4500-3

24·. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

IX

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, R^ Wasserstoff oder Cj^-Alkyl und Z eine Nitril-, Ester-, Carboxylat- oder Hydroxaifiidsäuregruppe oder eine Gruppe der Formel bedeutet

worin X ein Halogenatom ist.

25· Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeich-

net, daß in der allgemeinen Formel R ein p-Halogensubstituent und Έ? Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

26. Verbindung nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel Z eine Nitrilgruppe bedeutet.

509817/ Ί171

- 51 -ORIGiSMAL INSPECTED

27» Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

VI

worin X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß X kein Wasserstoffatom sein kann, Q einen Hydroxyl-, Anino-, Acylo:>:y- oder »Sulfonyloxyrest und R ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -OM bedeuten, worin M Wasserstoff,

ein

Ammonium oder/ Metall der Gruppe IA oder HA des Periodischen Systems der Elemente ist.

28.. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

^XI11

worin X ein Halogensubstituent und Y CL^-Alkyl, Cyano-C^_^-alkyl, Halogen-C^__^-alkyl oder Carboxyalkyl bedeuten.

29 . Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel X Chlor oder Brom und Y C^_^-Alkyl, Cyano-C^^-alkyl oder Carboxy-C^. „-alkyl bedeuten.

- 52 -

5 0 9 8 1 ? / Ί Ί 7 1 ORiQfNAL INSPECTED

30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß Y in der 5-Position des Phenylringes gebunden ist und X einen p-Chlorsubstituenten bedeutet.

51. 1,2-Benzisoxazolderivat, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

worin bedeuten:

R einen oder mehrere Substituenten, die sich in einer oder mehreren der verfügbaren Positionen an dem Benzol-Ring befinden, ausgewählt aus einem (einer) oder mehreren der Atome oder Gruppen Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, C^^-Alkyl, vorzugsweise Methyl, C^_^-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Nitro und Trifluormethyl^ und

R einen Substituenten in der 5-, 6- oder 7-Position des 1,2-Benzisoxazolkerns, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, C^^-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Carboxy-C^__^-alkyl, vorzugsweise Carboxymethyl, Cyano-C^^-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, -CH(R⁵)-COOH, -CH₂-COOR⁵ und -CH(R⁵)-COOR⁵, worin R⁵ -C^^-Alkyl ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn " R ein Wasserstoffatom bedeutet, R kein Wasserstoffatom ist.

5 0 9 8 17/1171 ' , - 53 -

INSPECTED

2450063

32. Verbindung nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Halogenatom in der Formel I um Chlor oder Brom handelt.

33. Verbindung nach Anspruch 31 oder 32, dadurch

p gekennzeichnet, daß in der Formel I R Carboxy-Cj _y[-alkyl,

-CH(R^)COOH, -CHo-COOR⁵ oder -CH(R^)-COOR⁵ bedeutet, R-^ die in Anspruch 31 angegebene Bedeutung hat.

Verbindung nach Anspruch 33» dadurch gekennzeich net, daß R² -CH₂COOH oder -CH(Me)COOH bedeutet.

35. Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 34-, dadurch gekennzeichnet, daß R einen p-Halogensubstituenten bedeutet.

36· a-Methyl-3-p-chlorphenyl-1,2-benzisoxazol-7-yl-■e ssigsäure.

37· Salz einer Säure gemäß einem der Ansprüche 31 bis 36.

38· Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 31 bis 37 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür enthält.

39· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Verbindung a-Methyl-3-p-chlorphenyl-i,2-benzisoxazol-7-yl-essigsäure enthält.

5 0 9 8 1.77 1171