DE3012584A1 - 6-substituierte pyranon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
6-substituierte pyranon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Description
T 52 232
Anmelder: LILLY INDUSTRIES LIMITED
Lilly House, Hanover Square,
ff1R OPA, England
ff1R OPA, England
6-Substituierte Pyranon-Verbindungen, Verfahren zu
ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische
ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische
Mittel
Die Erfindung betrifft neue Pyranon-Vorbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Pharmazeutika und sie
enthaltende pharmazeutische Mittel.
Bestimmte Pyran~4-on-Verbindungen sind bereits in der Literatur
beschrieben und Verbindungen dieses Typs sind beispielsweise in "Annalen", 453., 148 (1927), "J. Chem. Soc·", 3663 (1956),
"Arch. Phartn.", 308, 489 (1975), "Angew. Chem. Internat. Edit.11,
4, 527 (1965), und 11J. Org. Chem.", 28, 2266 (1963), und 30,
4263 (1965), beschrieben. Die pharmazeutischen Eigenschaften
dieser Verbindungen sind bisher jedoch noch nicht untersucht worden und in keinem Falle wurde den Verbindungen irgendeine
wertvolle biologische Aktivität zugeschrieben.
Es wurden nun neue Pyran-4-on-Verbindungen gefunden, die allgemein
als Pharmazeutika, insbesondere für die Behandlung von augenblicklichen bzw. akuten Hypersensibilitätszuständen verwendet
werden können.
ORiGfNAL /NSPECTED
0300A2/077B
- Si ■■
Die Erfindung betrifft neue Pyranon-Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin bedeuten:
5 6 5
R COOR , CONHR , Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , worin R Wasserstoff
oder C, o~Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen,
wobei die Phenyl- oder Naphth ylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus
Halogen, C. ,-Alkyl, C1 .-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro,
Trifluormethyl, Carboxyl, C. .-Alkylsulfinyl, C. .-AlkylsulfonyirN(R5)2,
NHCOR5 und SR5,
R2 R6 oder -CH=CH-R6, wenn R1 COOR5, CONHR5, Cyano oder 5-Tetrazolyl
darstellt, oder -CH=CH-R , wenn R R darstellt,
R Wasserstoff, C- ,-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OQ-LR und
4
R Wasserstoff, C1 ,-Alkyl oder Halogen,
R Wasserstoff, C1 ,-Alkyl oder Halogen,
sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, mit der Maßgabe, daß:
i) wenn R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Methyl und
R COOR oder CONHR , worin R5 für Wasserstoff, Methyl
2
oder Äthyl steht, darstellen, R nicht Phenyl bedeutet, ii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin
oder Äthyl steht, darstellen, R nicht Phenyl bedeutet, ii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin
030042/077B
S012584
5 2
R für Methyl steht, darstellen, R nicht 2-Methoxyphenyl
oder 4-Methoxyphenyl bedeutet,
iii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin
5 .. 2
R für Äthyl steht, darstellen, R nicht 3,4-Dimethoxyphenyl
bedeutet, und
iv) wenn R und R beide Wasserstoff und R Phenyl oder
4-Methoxyphenyl darstellen, R nicht Styryl oder 4-Methoxystyryl
tredeutetr
die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen und sich insbesondere
eignen für die Behandlung von augenblicklichen bzw. akuten Hypersensibilitätszuständen, wie z.B. Asthma,
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel^
030042/0775
Gegenstand der Erfindung ist eine neue Pyranon-Verbindung der allgemeinen Formel
"VV4
Il Il
worin bedeuten:
5 6 5
R COOR , CONHR , Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , worin R Wasserstoff
oder C. „-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert
ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C- ,-Alkyl, C1 .-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy,
Nitre, Trifluormethyl, Carboxyl, C. .-Alkylsulfinyl, C1 .-Alkylsulfonyl,
N(R5)2, NHCOR5 und SR5,
R2 R6 oder -CH=CH-R , wenn R1 COOR5, CONHR5, Cyano oder 5- "
Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CH-R , wenn R R darstellt,
R Wasserstoff, C1 ,-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCFLR und
4
R Wasserstoff, C1 ,-Alkyl oder Halogen,
R Wasserstoff, C1 ,-Alkyl oder Halogen,
sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, mit der Maßgabe, daß
. \ 3 4
χ) wenn R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Methyl und
15 5 5
R COOR oder CONHR , worin R für Wasserstoff, Methyl
R COOR oder CONHR , worin R für Wasserstoff, Methyl
2
oder Äthyl steht, darstellen, R nicht Phenyl bedeutet,
oder Äthyl steht, darstellen, R nicht Phenyl bedeutet,
030042/0775
ii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin
5 2
R für Methyl steht, darstellen, R nicht 2-Methoxyphenyl
odjer 4-Methoxyphenyl bedeutet,
iii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin
5 .. 2
R für Äthyl steht, darstellen, R nicht 3,4-Dimethoxy-
phenyl bedeutet, und
iv) wenn R und R beide Wasserstoff und R Phenyl oder
4-Methoxyphenyl darstellen^ R nicht Styryl- oder 4-Methoxystyryl
bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein pharmazeutisches Mittel (Arzneimittel), das dadurch gekennzeichnet ist, daß es, gegebenenfalls
in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff, als Wirkstoff mindestens
eine Verbindung der allgemeinen Formel
3 f
ι i
R \/
worin bedeuten:
5 5 6 5
COOR , CONHR , Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , worin R Wasserstoff
oder C „-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen,
wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt
aus Halogen, C ,-Alkyl, C .-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy,
Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, C1 ,-Alkylsulfinyl, C .-Alkylsulfonyl,
N(R5)0, NHCOR5 und SR5, ■ ·
Ö:0 A 2 / 0 7 7 B
/-■ 301258A
R2 R6 oder -CH=CH-R6,- wenn R1 COGR5, CONHR5, Cyano oder 5-Tetrazolyl
darstellt, oder -CH=CH-R , wenn R R darstellt,
R Wasserstoff, C ,-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH^R , und
4
R Wasserstoff, C ,-Alkyl oder Halogen,
R Wasserstoff, C ,-Alkyl oder Halogen,
und/ocfer mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon
enthält.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (II) als oder in einem Pharmazeutikum,
insbesondere für die Behandlung von augenblicklichen bzw. akuten Hypersensibilitätszuständen.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkylgruppe" umfaßt sowohl geradkettige
als auch verzweigtkettige Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl,
n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl, und eine Alkylgruppe enthält vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatome, wobei die besonders bevor-*
zugten Gruppen Methyl und Äthyl sind.
ι 5 5
Für den Fall, daß R COOR und R Alkyl bedeuten, ist dies so zu verstehen, daß darunter auch substituierte Alkylgruppen fallen und als äquivalent angesehen werden im Hinblick auf die Tatsache, daß es häufig lediglich erforderlich ist, eine Estergruppe daran zu binden, die leicht abgespalten werden kann unter Bildung der freien Säure, und zu Beispielen für solche substituierte Alkylgruppen gehören Acetoxymethyl, MethyIthiomethyl, Methylsulfinyltnethyl und Methvlsulf onylmethyl.
Für den Fall, daß R COOR und R Alkyl bedeuten, ist dies so zu verstehen, daß darunter auch substituierte Alkylgruppen fallen und als äquivalent angesehen werden im Hinblick auf die Tatsache, daß es häufig lediglich erforderlich ist, eine Estergruppe daran zu binden, die leicht abgespalten werden kann unter Bildung der freien Säure, und zu Beispielen für solche substituierte Alkylgruppen gehören Acetoxymethyl, MethyIthiomethyl, Methylsulfinyltnethyl und Methvlsulf onylmethyl.
030042/0776 ORIOfNAL INSPECTED*
3012B84
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor,
Chlor, Brom oder Jod und insbesondere auf Chlar oder Brom.
Ein "substituiertes Phenyl oder Naphth-yi"" kann einen oder
•mehrere Substituenten, beispielsweise 1 bis 3 Substituenten,
vorzugsweise einen eirrzigen Suhstituenten, an dem Kern (Ring)
aufweisen. Der Substituent "C1 .-Alkoxy" hat die Form RO, worin
R eine Alkylgruppe bedeutet, die irgendeinesder oben aufgezählten Beispiele sein kann, insbesondere handelt es sich dabei um Methoxy
oder Äthoxy. Die Gruppe N(R )o steht für Amino oder Mono-
oder Dialkylaniino, wobei eine oder beide R -Gruppen Alkyl, beispielsweise
Methyl oder Äthyl, darstellen. Ein bevorzugtes
5
Beispiel für den Substituenten NHCOR* ist die Acetamidogruppe,
Beispiel für den Substituenten NHCOR* ist die Acetamidogruppe,
in der R Methyl bedeutet. Im Falle von Substituenten, wie z.B. Alkylsul-finyl und Alkylsulfonyl, handelt es sich bei dem Alkyl-
..5
rest vorzugsweise um Methyl oder Äthyl, und R in der Gruppe R S
bedeutet ebenfalls vorzugsweise Methyl oder Äthyl.
Die Gruppe R ist vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und wenn sie substituiert ist, weist sie vorzugsweise
eine oder mehrere Gruppen auf, die ausgewählt werden aus Halogen, Alkyl und Alkoxy.
Die obengenannten allgemeinen Formeln umfassen auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze, der Verbindungen,
beispielsweise diejenigen, in denen R COOH oder 5-Tetra~ zolyl bedeuten, oder Verbindungen, in denen saure oder basische
Gruppen an den Substituenten R gebunden sind. Bei den Säureadditionssalzen
handelt es sich vorzugsweise um die pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten
03 oo*2/07 7S
Säuren, wie z.B. solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z.B.
organischen Carbonsäuren, wie Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure,
Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, o-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure,
oder organischen Sulfonsäuren, wie z.B. MethansulfonsäJ^e,
Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-psulfonsäure
oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Bei den Salzen der Säureverbindungen handelt es sich vorzugsweise um pharmazeutisch
verträgliche, nicht-toxische Salze geeigneter Mineralbasen, z.B.
von Alkalimetallhydroxiden, insbesondere die Kalium- oder Natriumsalze,
oder Erdalkalimetallhydroxiden, insbesondere die Calciumsalze, oder von organischen Basen, wie Aminen. Neben den pharma«
zeutisc!> verträglichen Salzen umfassen die erfindungsgemäßen
neuen Verbindungen auch andere Salze, wie z.B. solche mit Picrinsäure oder Oxalsäure; diese können als Zwischenprodukte bei der
Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung anderer Verbindungen, wie z.B. pharmazeutisch verträglicher Salze, dienen
oder sie eignen sich für die Zwecke der Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung.
In den obengenannten Formeln (i) und (il) sind einige der bevorzugten
Gruppen solche, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:
a) R1 bedeutet COOR5, CONHR5 oder 5-Tetrazolyl,
\ 1 5 5
b) R bedeutet COOR und R bedeutet insbesondere Wasserstoff
oder C -Alkyl,
c) R bedeutet gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
Λθ 0042/0778 ORlQlNALtNSPECTCD
/7
d) R bedeutet gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
e) R bedeutet Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch
einen einzigen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Methyl oder Methoxy,
f) R bedeutet Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy und insbesondere Wasserstoff,
g) R bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
4
h) R bedeutet Halogen.,
h) R bedeutet Halogen.,
i) R" bedeutet -CH=CH-R , worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt,
j) R bedeutet gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
k) R bedeutet Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen einzigen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Methyl
oder Methoxy.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen sind somit solche der allgemeinen
Formel
worin bedeuten:
a) R1 COOR5, CONHR5 oder 5-Tetrazolyl,
R gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
3
R Wasserstoff und
R Wasserstoff und
4
■ R Wasserstoff oder Halogen,
■ R Wasserstoff oder Halogen,
oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
""030042/0776 original inspected
15
b) R COOR , CONHR oder 5-Tetrazolyl, R -CH=CH-R , worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl
darstellt,
3 R Wasserstoff und
4 R Wasserstoff oder Halogen,
oder ein Salz/ insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon,
R -CH=CH-R , worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl
c) R gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
-CH=CH-R6, darstellt,
3 R Wasserstoff und
4 R Wasserstoff oder Halogen,
oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder
d) R1 COOR5,
R gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
R Wasserstoff und
4 R Halogen,
oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Gegenstand der Erfindung sind auch die nachfolgend angegebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (i):
A) Verbindungen der Formel (i), worin R COOR ,R R , R
4 Wasserstoff und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der
allgemeinen Formel
030042/0775 owg.nal inspected
~ -H- - rt v.
/Λ 3012&84
S ■ yV4
worin X Halogen bedeutet, mit einer Base» Die Reaktion- wird vorzugsweise
bei einer Temperatur von 15 bis 100 C durchgeführt undbei
der Base kann es sich beispielsweise um 1,5-Diazabicycio-[4.3.0lnon-5-en
(DBN) in Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Kaliumacetat
in Äthanol· handeln*
Die Zwischenprodukte der Formel (ill), worin R Wasserstoff oder
Alkyl bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
■ !
/\ /R4 (IV)
I 1
mit molekularem Halogen, beispielsweise Brom, vorzugsweise in molaren äquivalenten Mengenverhältnissen und in einem geeigneten
Lösungsmittel, z.B» in Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Schwefelkohlenstoff
oder Essigsäure. Das Hexenoat (IV) kann seinerseits hergestellt werden unter Anwendung einer Basen-katalysierten
Claisen-Kondensation eines Butenons mit beispielsweise Diät hyloxa la t in Äther:
+(COOAt)2
HO COOÄt
■•'0 3 0 04 2 /07? 5
4 Zwischenprodukte der Formel (Hl), worin R J-falogen bedeutet,
können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2// HD/ XC00R5
jiit überschüssigem molekularem Halogen, vorzugsweise mindestens
zwei Moläquivalenten von beispielsweise Brom. Bei der Durchführung
dieser Reaktion hat es sich häufig als zweckmäßig erwiesen, die Isolierung des Zwischenproduktes der Formel (Hl) zu vermeiden
und die Verbindung durch direkte Zugabe der Base zu der Reaktionsmischung zu cyclisieren, z.B. nach der Gleichung
I I
\ . Cu) BUTT· J I
C°5 /\ \
COOR5
B) Verbindungen der Formel (i), worin R COOR , CONHR , Cyano,
Ä o A
A^
5-Tetrazolyl oder R , R R oder -CH=CH-R , R Wasserstoff,
Alkyl oder Halogen und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeu ten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbin
dung der allgemeinen Formel
S I ·
R2/ ^o ά V
. -, 030042/0776
mit einer Säure. Bei -der Säure handelt es sich vorzugsweise um
eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,
und die Reaktion wird am zweckmäßigsten bei einer Temperatur von 0 bis 100 C durchgeführt« Im Falle der Verbindungen, in denen R
4
oder R Halogen bedeutet, kann die Einwirkung eines Halogens, wie
oder R Halogen bedeutet, kann die Einwirkung eines Halogens, wie
3 z.B. Brom, auf die entsprechende Verbindung, in der R oder
4
R Wasserstoff bedeutet, zu einer Freisetzung der Säure, z.B-, von Bromwassei'stoff, führen und es tritt in situ eine Cyclisierung auf. Alternativ kann die Halogenierung auch in Gegenwart einer Base, beispielsweise unter dem Einfluß der kombinierten Wirkung von Trifluormethoxysulfonylchlorid und Triethylamin, durchgeführt werden, v/obei man eine Verbindung der Formel (V) erhält, bei der bei der Behandlung mit einer Säure, wie z.B, Chlorwasserstoff, ein Ringschluß auftritt unter Bildung des gewünschten Produkts.
R Wasserstoff bedeutet, zu einer Freisetzung der Säure, z.B-, von Bromwassei'stoff, führen und es tritt in situ eine Cyclisierung auf. Alternativ kann die Halogenierung auch in Gegenwart einer Base, beispielsweise unter dem Einfluß der kombinierten Wirkung von Trifluormethoxysulfonylchlorid und Triethylamin, durchgeführt werden, v/obei man eine Verbindung der Formel (V) erhält, bei der bei der Behandlung mit einer Säure, wie z.B, Chlorwasserstoff, ein Ringschluß auftritt unter Bildung des gewünschten Produkts.
Diese Reaktion eignet sich insbesondere für die Herstellung von
1 5
Verbindungen, in denen R COOR bedeutet, und in solchen Fällen führt die Auswahl von geeigneten Bedingungen zur Hydrolyse und zur Bildung der freien Säure, in der R COOH bedeutet, oder des
Verbindungen, in denen R COOR bedeutet, und in solchen Fällen führt die Auswahl von geeigneten Bedingungen zur Hydrolyse und zur Bildung der freien Säure, in der R COOH bedeutet, oder des
1 5
Esters, in dem R COOR bedeutet. Die zuerst genannte Reaktion kann beispielsweise herbeigeführt werden durch Erhitzen von 2,4,6-Trioxohexanoat (VIl) unter Rückfluß mit einer wäßrigen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure. Die Estergruppe bleibt gebunden, wenn nicht-wäßrige Bedingungen, wie z.B. konzentrierte Schwefelsäure, bei niedrigen Temperaturen gewählt werden, entsprechend der Gleichung:
Esters, in dem R COOR bedeutet. Die zuerst genannte Reaktion kann beispielsweise herbeigeführt werden durch Erhitzen von 2,4,6-Trioxohexanoat (VIl) unter Rückfluß mit einer wäßrigen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure. Die Estergruppe bleibt gebunden, wenn nicht-wäßrige Bedingungen, wie z.B. konzentrierte Schwefelsäure, bei niedrigen Temperaturen gewählt werden, entsprechend der Gleichung:
030042/0775
3012&84
I II · (ViX)
de. XC00R5
HCl \ H2SO4
Rückfluß ^°°σ
/\/r4 r\/\
Si IS
Χ/ \θΟΗ R^ X0/'
COOR5
2 3
Die Verbindungen der Formel (VIl), worin die Gruppen R , R ,
R und R die in bezug auf die obige Formel (i) angegebenen Bedeutungen haben, stellen neue Verbindungen dar und sie sind
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Triketon-Zwischenprodukte der Formel (VI) werden hergestellt
durch eine Basen-katalysierte Kondensation von l-Aryl-1,3-butandionen,
bei denen es sich um solche eines in der Literatur bekannten Typs handelt, mit einem Ester der Formel R COOR ,
wie z.B. R2-C0~CHR3-C0-CH2R + (COOR5) —■» Verbindung (VIl).
Bei dieser Reaktion wird eine überschüssige Menge der Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydrids, in einem inerten nichtwäßrigen Medium, wie Dimethoxyäthan oder DMF, verwendet zur
Bildung des Dianions des Butandiofis.
Bei den 1-Aryl-1,3-butandionen handelt es sich um bekannte Verbindungen,
von denen Beispiele in "J. Am. Chem. Soc", 56^
2665 (1934), und "J. Am. Chem. Soc", 70, 4023 (1948), angegeben sind. In der zuerst genannten Literaturstelle werden die Verbin-
03 0042/077 5
ORfQ/NAL
düngen hergestellt durch Acylierung des geeigneten Acetophenons
mit einer Kombinotion aus Ester und Base, und in der zuletzt genannten
Literaturstelle werdsisie hergestellt durch Acylierung des
geeigneten Acetophenons mit Anhydriden und-' Bortrif luorid.
C) Verbindungen der Formel (i), worin K COOR oder R , R
Zo £
-OL-CH-R , R Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH9R
4 λ
und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können herge-
stellt v/erden durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel R CHO mit einem Pyranon der allgemeinen Formel
YY crai)
m/X/'v
Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumäthylat in Äthanol, bei einer Temperatur
von O bis 100 C, beispielsweise nach der folgenden Gleichung
durchgeführt:
1 5 "5 — ~*
Wenn R COOR und R Alkyl bedeuten, kann die gleichzeitige Hydrolyse des Esters auftreten unter Bildung der freien Säure, in der R COOH bedeutet.
Wenn R COOR und R Alkyl bedeuten, kann die gleichzeitige Hydrolyse des Esters auftreten unter Bildung der freien Säure, in der R COOH bedeutet.
Das Zwischenprodukt (VIII), worin R R bedeutet, kann hergestellt
werden durch Cyclisieren eines Triketons mit einer Säure
0 3 0 0 4 2/0775
ORIGINAL INSPECTED
nach Verfahren, wie sie in der Literatur, beispielsweise in "J. Am. Chem. Soc", 80, 6360 (1958), beschrieben sind, beispielsweise
nach der Gleichung:
I Ϊ t
r\ y\ χ
R3 S / \ /R
I Y -2^ ! I (vm)
Wenn es sich bei dem Zwischenprodukt (VIII) um eine Verbindung
handelt, in der R eine andere Bedeutung als die von R hat, kann es beispielsweise durch milde saure Cyclisierung des Claisen-Kondensationsprodukts
eines Acetylacetonrnonoketals und Dialkyloxalats hergestellt werden:
Me \f/ C0OR5
1 KOA*^
D) Verbindungen der Formel (i), wor-n R COOR ,R R , R
4
Halogen oder Hydroxy und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Halogen oder Hydroxy und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
ORIQiNAt INSPECTED 030042/0775
mit einer Säure, Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur
von 0 bis I]O C durchgeführt. Die Behandlung mit einer
nicht-nukleophilen Säure, wie z.B. Ameisensäure oder Perchlorsäure,
führt zu Verbindungen der Formel (i), worin R Hydroxy
bedeutet. Die Behandlung mit einem Halogenwasserstoff führt
unter milden Bedingungen zu dem Ester, in dem R Halogen bedeutet, und unter -schärferen Bedingungen führt sie zu der Säure,
beispielsweise nach der Gleichung:
r4
COOR5
Dioxan
HCl
HCl
HCI ·
ßioxan ■'
Rückfluß
60°C
f ck/\
β ·
COOH
Re
COOR^
Das Ausgangsmaterial (IX) kann hergestellt werden durch Einwirkenlassen
eines Oxidationsmittels, wie z.B. Wasserstoffperoxid, auf das entsprechende 5-Benzoylpyranon der allgemeinen Formel
R3
'C00R5
Diese Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
030042/0775
COR5
worin R C, ,-Alkyl bedeutet, mit einem Dialkyloxalat der Formel
(COOR )9, in Gegenwart einer Base, wonach angesäuert wird. Die
Umsetzung des Dialkyloxalats mit der Verbindung der Formel (X)
findet vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem alkoholischen oder ätherischen Lösungsmittel, statt, wobei die Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallalkylats
oder -hydrids, erforderlich ist. Die Behandlung des Produkts mit einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure,
führt zu der gewünschten Verbindung.
Das Zwischenprodukt (X) kann hergestellt werden durch Umsetzung
6 4
eines Ketons der Formel R CO-CH9COCH9-R mit einem Dialkylamiddialkylacetal
der Formel (R)9N-CH(OR)9 oder Umsetzung einer Ver-
bindung der Formel R CO-CH=CHNR0 mit einem Acylierungsmittel der
4 , z 4
Formel R CH0COX. worin X Halogen oder (R CH0CO)0O bedeutet.
2 2 2
E) Verbindungen der Formel (i), worin R COOH, R R , R Hydroxy
6 4
oder -OCH0R und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können hergestellt werden durch Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
oder -OCH0R und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können hergestellt werden durch Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
R8CH2O . / ν R*
Y Y (χΐ)
V1TJ AU
woran sich, wenn R Hydroxy bedeutet, eine Abspaltung der R CH0-Gruppe
anschließt. In diesem Verfahren kunn als Oxidationsmittel
030042/0775
beispielsweise Chromoxid verwendet werden und die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 40 C durchgeführt.
Wenn die Spaltung des Benzyläthers erforderlich ist, können bekannte Reagentien, wie z*B* eine Sauremischung, v/ie Bromwasserstoffsäure/Essigsäure, verwendet werden, entsprechend der
Gleichung:
f ί 4
R6CH2O . /\ X R6CH2O^ / \ >
■
Y Y 5^ ι l
Nh2OH Re/ X0/ X°0H
HBr/Essigsäure
R^ X0/ NC00H
Verbindungen der Formel (Xl) können hergestellt werden durch
Arylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
H0\/\/R4
Il I (XU)
mit einer Verbindung der Formel R ChLX, worin X Halogen, z.B. Brom, bedeutet, in Gegenwart einer Base, wie Natriummethylat
in Methanol, bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 80 C. Die Umwandlung der Hydroxygruppe in R CHJ3- wird erzielt unter
Anwendung eines Standard-Aralkylierungsverfahrens:
030 042/0776
S l' 1
N/114 "\/N/k4 *β™\/ \.
Y —> ι ι —>
χ
N/\h2oh ». ' Χ/ V» *" V
(XII)
Verbindungen der Formel (XIl) sind bekannt und beispielsweise
4
die Verbindung, in der R Wassersto
die Verbindung, in der R Wassersto
Säure in großem Umfange erhältlich.
4
die Verbindung, in der R Wasserstoff bedeutet, ist als Koji-
die Verbindung, in der R Wasserstoff bedeutet, ist als Koji-
F) Verbindungen der Formel (I), worin R GOOR ,R R , R
4
Wasserstoff und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel q
Wasserstoff und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel q
I I (XIII)
R6 / COOR
worin X Halogen bedeutet, mit einer Base. Bei dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel (XIIl) cyclisiert, beispielsweise
mit einer Base, wie DBN in DMSO, vorzugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 50 C. Verbindungen der Formel (XIIl) können hergestellt
werden durch Kondensation eines Vinylhalogenids mit einem Dialkyloxalat entsprechend der Gleichung:
I (COOR5)., y
R</# R^ HO7 \00R5
Es sei bemerkt, daß die nach den obigen Vorfahren hergestellten
030042/0775
1 5
Verbindungen, in denen R COOH oder COOR bedeutet, wie nachfolgend angegeben leicht in Verbindungen mit anderen R Substituenten
überführt werden können·
1 5 5
Verbindungen, in denen R COOR bedeutet, worin R C. „-Alkyl
darstellt, können durch Hydrolyse in Ge-genwart einer Säure, wie z.B. einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder
durch Umsetzung mit einem ßortrihalogenid in einem inerten Lösungsmittel,
mit Lithiumiodid in DMF oder mit Natriumiodid in einer Mischung aus Methylethylketon und Pyridin in die entsprechende
freie Säure, in der R COOH bedeutet, überführt werden. Solche Verfahren sind an sich bekannt. Umgekehrt können Verbindungen,
15 5
in denen R COOR bedeutet, worin R C1 „-Alkyl darstellt, hergestellt
werden aus der freien Säure durch Veresterung der freien Carboxylgruppe mit dem geeigneten Alkohol oder durch Behandlung
mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base. Salze der freien
Säure können natürlich einfach durch Umsetzung mit einem Alkali hergestellt v/erden.
1 5
Verbindungen, in denen R CONHR bedeutet, können hergestellt
Verbindungen, in denen R CONHR bedeutet, können hergestellt
1 5 werden durch Umsetzung einer Verbindung, in der R COOR bedeu-
5
tet, worin R C1 „-Alkyl darstellt, mit Ammoniak oder dem geeig-
tet, worin R C1 „-Alkyl darstellt, mit Ammoniak oder dem geeig-
5
neten Amin der Formel R NH9 oder sie können hergestellt werden
neten Amin der Formel R NH9 oder sie können hergestellt werden
z 5
durch Umsetzung von Ammoniak oder eines Amins der Formel R NH^
mit dem geeigneten Acylchlorid, das seinerseits durch Umsetzung mit Thionylchlorid aus dem freien Carboxylderivat hergestellt
werden kann. Solche Reaktionen sind an sich bekannt.
Verbindungen, in denen R CN bedeutet, können hergestellt werden durch Dehydratation der Amide, in denen R CONhL bedeutet,
030042/0775
wobei ein geeignetes Dehydratisierungsmittel beispielsweise eine
Mischung aus Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff ist.
Verbindungen, in denea R 5-Tetrazolyl bedeutet, können hergestellt
werden durch Umsetzung des oben hergestellten Cyanoderivats mit beispielsweise Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid.
Durch Zugabe einer Base können unter Anwendung von Standardverfahren
Salze aus den 5-Tetrazolylderivaten hergestellt werden.
Es sei auch bemerkt, daß viele der Verbindungen der Formel (i)
in eine andere Verbindung überführt werden können durch Einführung von Gruppen in den R -Kern bzw. -Ring unter Anwendung einfacher
und bekannter chemischer Reaktionen. Wenn ein Nitrosubstituent in der R -Gruppe erwünscht ist, kann die unsubstituierte Verbindung
mit eine3>Mischung aus konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter
Schwefelsäure nach dem konventionellen Verfahren nitriert werden, Der Nitrosubstituent kann anschließend in andere Substituei ten, wie
z.B.Amino oder Acylamino, überführt werden. Die Aminoverbindung
kann diazotiert werden und das erhaltene Diazoniumsalz kann in die verschiedensten anderen Produkte überführt werden, beispielsweise
durch Zersetzung in einem Alkohol unter Bildung der entsprechenden alkoxysubstituierten Verbindung oder durch Umsetzung mit einem
Kupfer(l)halogenid unter Bildung der entsprechenden halogensubstituierten
Verbindung der Formel (i). Hydroxysubstituierte Verbindungen können aus den entsprechenden Methoxyverbindungen
hergestellt werden durch Spaltung beispielsweise mit Bortribromid. Alkylsulfonyl- und Alkylsulfinyl-substituierte Arylderivate können
hergestellt werden durch die Oxidation der entsprechenden Alkylthioverbindung
durch Umsetzung beispielsweise mit m-Chlorpeioxy-
03 0 04 2/0775
benzoesäure.
Wenn R in der Formel (i) R -Cl-LQ bedeutet, so sei bemerkt,-daß
solche Verbindungen unter Anwendung von Standard-Alkylierungsverfahren
leicht aus den entsprechenden Hydroxyderivaten hergestellt werden können.
Obgleich die Verbindungen der Formeln (ill), (IV), (V), (Vl),
(VIl) und (XIIl) beispielsweise in ihrer Enolform dargestellt
worden sind, liegen sie auch als Ketoverbindungen und in den meisten Systemen in Form einer tautomeren Mischung vor.
Die Pyranone der Formeln (i) und (il) und ihre pharmazeutisch
verträglichen Salze haben sich als nützlich erwiesen bei der prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von augenblicklichen
bzw. akuten Hypersensibilitätserkrankungen einschließlich Asthma und bei der Linderung des Status asthmaticus. Sie weisen
auch eine geringe Toxizität auf.
Diese Aktivität wurde nachgewiesen bei Meerschweinchen unter Anwendung des von Mongar und Schild in "Journal of Physiology
(London)", 131, 207 (1956), oder von Brocklehurst in "Journal
of Physiology (London)", 151 ,416 Gl960) beschriebenen "Meerschweinchen-Hacklungentest"
oder des in "Journal of Physiology (London)", VI7_, 251 (1952), beschriebenen "Herxheimertest".
In dem "Meerschweinchen-Hacklungentest" ergaben beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Inhibierung der Ambozeptor-Freisetzung
von mehr als 15 %. In dem "Herxheimer-Test", der auf bei Meerschweinchen künstlich hervorgerufenen allergischen
Bronchospasmen basiert, die einem Asthmaanfall beim Menschen
.030042/0775
sehr ähneln, waren die erfindungsgemäßen Verbindungen aktiv (wirksam) in Dosen innerhalb des Bereiches von 25 bis 200
mg/kg.
Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, obgleich es ein spezielles Merkmal der Verbindungen ist,
daß sie wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden. Die Verbindungen können daher auf oralem und rektalem Wege, topisch
und parenteral, beispielsweise durch In jektion/verabreicht werden,
wobei sie in der Regel in Form eines pharmazeutischen Mittels bzw. einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden.
Solche Mittel bzw. Zubereitungen werden auf eine auf dem Gebiet der Pharmazie bekannte Weise hergestellt und sie enthalten
normalerweise mindestens eine aktive Verbindung und/oder mindestens ein Salz der erfindungsgemäßen Verbindung,gegebenenfalls
in Kombination mit mindestens einem dafür geeigneten pharmazeutisch
verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel bzw. Zubereitungen
wird der Wirkstoff (die aktive Komponente) in der Regel mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt
oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters
haben kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann es sich dabei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material
handeln, das als Vekiculum, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff (die aktive Komponente) dient. Das Mittel bzw. die Zubereitung
kann somit in Form von Tabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen (als Feststoff oder
in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu
030042/0775
10 Gew.-% Wirkstoff enthalten, weichen und harten Gelatinekapseln,
Suppositorien, Injektionssuspensionen und steril abgepackten Pulvern vorliegen.
Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat,
Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat oder
Mineralöl. Die erfindungsgemäßen Mittel bzw. Zusammensetzungen können, wie auf diesem Gebiet üblich, so formuliert werden, daß
sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) nach der Verabreichung an
den Patienten ergeben.
Bevorzugte Mittel bzw. Zubereitungen werden in einer Einheitsdosierungsform
formuliert, wobei jede Dosis 5 bis 500 mg, vorzugsweise 25 bis 200 mg, des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils)
enthält. Der hier verwendete Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosen
für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge des Wirkstoffes (aktiven Materials)
enthält, die so berechnet ist, daß in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger der gewünschte therapeutische
Effekt erzielt wird.
Die aktiven Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam und in diesen Bereich fallen normalerweise
tägliche Dosen von beispielsweise 0,5 bis 300 mg/kg, und bei der Behandlung von erwachsenen Menschen liegen sie vorzugsweise
innerhalb des.Bereiches von 5 bis 100 mg/kg» Es ist
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jedoch klar, daß die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung
von einem Arzt unter Berücksichtigung der relevanten Umstände einschließlich des Zustandes des zu behandelnden Patienten,
der Auswahl der verabreichten Verbindung und des gewählten, Verabreichungsweges bestimmt wird und daß die vorliegende
Erfindung keineswegs auf den gewählten Verabreichungsweg und damit die obengenannten Dosierungsbereiche beschränkt
ist.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Äthyl-6--(4-chlorphenyl)-2f 4-dioxo-hex-5-er>oat
Eine Lösung von 27,1 g 4~(4-Chlorphenyl)-3-buten-2-on und 21,9 g
Diäthyloxalat in 200 ml trockenem Diäthylather wurde über einen
Zeitraum von 15 Minuten zu einer gerührten Suspension von Natriumäthylat
(3,5 g Natrium wurden in absolutem Äthanol gelöst und das überschüssige Äthanol wurde abgedampft) in 400 ml trockenem
Diäthylather zugetropft, die mit einem Eisbad auf 5 bis 10 C gekühlt wurde. Nach 5 Minuten begann ein gelber Feststoff auszufallen.
Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde der Feststoff (das Natriumsalz
des Produkts) abfiltriert und mit 200 ml Äther gewasehen.
Der Feststoff wurde dann 30 Minuten lang in 600 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure stark gerührt und das Produkt wurde filtriert
und mit Wasser gewaschen. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhielt man das Titelprodukt in Form von gelben Nadeln,
F. 117 bis 118°C.
Beispiele 2-4
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem Verfahren
des Beispiels 1 hergestellt:
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Beispiel Nr.
2
3
4
2-Cl
4-CH3
4-SCHn
F. (0C)
69-70 117-118 99-102
Umkri sta Hi sation slösungsmittel
Äthanol X thanol A thanol
Äthvl-5,6-dibrom-2,4-dioxo-o-(4-methoxyphenyl)hexanoat
8,7 g Brom in 15 ml Eisessig wurden über einen Zeitraum von 1
Stunde zu einer gerührten Suspension von 15,0 g Äthyl-2,4-dioxo~
6~(4-methoxyphenyl)-hex-5-enoat in 54 ml Essigsäure, die auf . 15 bis 20 C gekühlt war, zugetropft. Die Mischung wurde rot und
der Reaktant löste sich darin unter Bildung einer klaren Lösung. Nach 30 Minuten begann das Produkt in Form eines gelben Feststoffes
auszufallen.
Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser und 50 ml Petroläther (40 bis 60 C) zugegeben und der Feststoff wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Als Umkristallisationslösungsmittel wurde Petroläther (80 bis 100°C)
verwendet. Die heiße Lösung wurde von einer geringen Menge eines unlöslichen klebrigen Materials dekantiert und ergab das Titelprodukt
in Form von gelben pulverförmigen Kristallen, F. 111°C.
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Äthyl~5f 6-dibrom~2,4-dioxo~6~(4-ji)ftthylthiophenyl)hexanoat
Die obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt und aus Petroläther (80 bis 100 C) umkristallisiert,
F. 123 bis 125°C.
Äthyl-5,6~dibrom-2,4-dioxo-6~(2-methoxyphenyl)hexanoat
Die obige Verbindung wurde durch Bromieren wie in Beispiel 5 hergestellt
unter Verwendung einer Mischung aus Schwefelkohlenstoff und Chloroform als Reaktionslösungsmittel. Die Lösungsmittelkomponente
der Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol/Petroläther (60 bis 80 C) umkristallisiert,.
wobei man das obige Produkt erhielt, F. 113 bis 115 C.
Äthyl~6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat
3,2 g 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en wurden zu einer gerührten
Lösung von 5,6 g Äthyl-5,6-dibrom-2,4-dioxo-6-(4-methoxyphenyl)~
hexanoat in 30 ml Dimethylsulfoxid, die bei einer Temperatur von 15 bis 20 C gehalten wurde, zugetropft. Nach 30 Minuten bei
Raumtemperatur wurden unter Kühlen 50 ml Wasser und 20 ml Petroläther (40 bis 60 C) zugegeben. Der ausfallende gelbe Feststoff
wurde abfiltriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Nach einer zweiten Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther
(60 bis 80 C) erhielt man das Titelprodukt in Form von gelben
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Nadeln, F. 131 bis 133°C (unter Sublimation).
Beispiel 9
Äthyl»-6--(4--mcthylthiopher)yl)--4--oxo-4H-pyran--2--carboxylat
Die obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels hergestellt und aus Petroläther (80 bis 100 C) umkristallisiert,
F. 119 bis 123°C.
Äthyl-6-(2-methoxyphenyl)-4"Oxo-4H-pyran-2-carboxylat
Eine Lösung von 9,5 g Äthyl~5,6-dibrom-2,4-dioxo-o-(2-methoxyphenyl)hexanoat
und 10,0 g Kaliumacetat in 100 ml absolutem Äthanol^vurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann
über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde eingedampft und der dabei erhaltene braune Rückstand
wurde in 150 ml Wasser und 150 ml Diäthyläther gelöst. Die
ätherische Lösung wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man einen dunkelgelb gefärbten Feststoff erhielt. Nach der Umkristallisation
aus Äthanol/Wasser erhielt man das Titelprodukt in Form von blaßgelben Nadeln, F. 78 bis 81 C.
11,4 g Brom in 70 ml Chloroform wurden über einen Zeitraum von
03 0 042/0775
30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 20,0 g Äthyl-6-(2-chlorphenyl)-2/4~dioxohex-5-enoat
in 200 ml Chloroform, die auf 5 bis 10 C abgekühlt wurde, zugetropft. Die Brornfarbe
verschwand schnell. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die
Lösung eingedampft und das rohe Xthyl-6-(2-chlorphenyl)-5/odibrom~2/4~dioxo~hexanoat
wurde in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst.
Zu der bei 15 bis 20 C gehaltenen gerührten Lösung wurden 17,4 g
1,5-DiazabicycloC4.3.0]non-5-en zugegeben. Nach 1 Stunde bei
Raumtemperatur wurden 300 ml Wasser zu der gekühlten Mischung zugegeben und der dabei entstehende braune Niederschlag wurde
abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus Äthanol/Wasser und der anschließenden zweifachen Umkristallisation aus Petroläther
(80 bis 100 C) erhielt man das Titelprodukt in Form von gelben Nadeln, F. 104 bis 106°C.
Xthyl-6-(4-chlorphenyl-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat
Die obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels hergestellt und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, F. 131
bis 1350C.
6-(4-Methvlphenyl)-4-oxo-4H-pvran~2-carbonsäure
Nach dem Verfahren des Beispiels 11 wurde Äthyl~6-(4-methylphenyl)-4-oxo-4H~pyran~2-carbonsäure
aus Äthyl-2,4-dioxo~6-(4-methylphenyl)~hex-5-enoat
hergestellt und aus Äthanol/Wasser
030042/0775
Ό,
umkristallisiert, F. 140 bis 146 C. Dieser Ester wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß hydrolysiert,
wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 237 bos 238 C.
Äthyl-3-brorn~6~(4-chlorphenyl)"4~oxo-4H-pyran~2-carboxylat
Eine Lösung von 7,06 ml Brom in 70 ml Chloroform wurde zu einer gerührten Lösung von 19,2 g Äthyl~6-(4-chlorphenyl)-2,4-dioxohex-5-enoat
in 300 ml Chloroform bei 5 bis 10 C zugetropft. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur
gerührt, dann zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses rohe Tribromid wurde in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst und bei 20
bis 25 C wurden 16,9 g 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en zugegeben.
Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 300 ml Eiswasser verdünnt, wobei ein klebriger brauner
Feststoff ausfiel. Eine Lösung dieses Rohprodukts in Chloroform wurde über eine kurze Silicagelkolonne (lOO g) laufen gelassen
und dann eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Äthylacetat/t'etrolä ther (60 bis GO C) gewaschen, dann aus Athylacetat/?etrolather
(60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei man das Titelprodukb in Form von gelben Nadeln erhielt, F. 146 bis 149 C.
A'thyl~3-brarn-6~(2~chlorphenyl)~4-oxü-4H~pyran-2-cürbo xylcit
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt, F. 104 bis 107°C.
ü :·. α ο A 2 / ο 7 7 5
3-Broin-4~oxo-6-p hen yl-4H-pyran-2-car bonsäure
Äthyl-3-brom-4~oxo-6-phenyl-4H~pyran~2-carboxylat wurden nach
dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt, F. 135 bis 138 C. Dieser Äthylester wurde wie in Beispiel 33 angegeben
hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 247 C (Zers.).
Äthyl-6-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H~pyran~2-carboxylat
5,0 g Bortribromid wurden zu einer gerührten Lösung von 5,48 g Äthyl-6~(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H~pyran-2~carboxylat in 40 ml
Dichlorqiethan, die auf 0 bis 5 C gekühlt war, zugetropft. Nach
2 Stunden bei einer Temperatur unterhalb 5 C wurde unter Kühlen Wasser vorsichtig zu der Reaktionsmischung zugegeben und der
ausgefallene gelbe Feststoff wurde abfiltriert. Nach der Umkristallisation
aus Äthanol und danach aus Äthylacetat erhielt man das Titelprodukt in Form von gelben Kristallen, F. 213 bis 215 C.
Eine Lösung von 20 ml konzentrierter Schwefelsäure und 20 ml konzentrierter (70 /£iger) Salpetersäure wurde zu einer gerührten
Lösung von 48,8 g Äthyl-6-phenyl~4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat
in 200 ml konzentrierter Schwefelsäure, die auf -10 bis -15 C
gekühlt worden war, zugetropft. Nach 30 Minuten wurde die klare
03 0 04 2/0775
Lösung unter Rühren in 800 ml Eiswasser und 200 ml Petroläther
(40 bis 60 C) gegossen. Der ausfallende weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt enthielt
eine Mischung der 2-, 3- und 4-Nitrophenylisomeren.
Nach der UmkristaHi sation aus Äthanol und der anschließenden
zweiten Umkristallisation aus Toluol erhielt man Äthyl~6-(3~ nitrophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat in Form eines weißen
Feststoffes, F. 148 bis 152°C.
Beim Eindampfen der Mutterlaugen aus der vorangegangenen Umkristallisation
aus Äthanol, der nachfolgenden Umkristallisation aus Diäthyläther und einer zweiten Umkristallisation aus Toluol erhielt
man Äthyl-6-(2-nitrophenyl)-4-oxo-4H~pyran-2-carboxylat, F. 140 bis 142°C.
6-(4-Nitrophenyl)-4~oxo-4H-pyran-2-carbonsäure
Durch Eindampfen der Mutterlaugen aus der ersten Umkristallisation
aus Toluol in Beispiel 18 und der nachfolgenden
säulenchromatographischen Trennung und Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther (60 bis 80°C) erhielt man Äthyl-6-(4-nitrophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat,
F. 160 bis 162 C. Der Ester wurde hydrolysiert durch Erhitzen unter Rückfluß mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, wobei man das Titelprodukt
erhielt, F. 248 bis 250°C (Zers.).
3 0042/0775
Sthyl-6-{3-aminophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat
Die obige Verbindung wurde nach dem in dem weiter unten folgenden
Beispiel 59 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man von dem Produkt des Beispiels 18 ausging, und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert,
F. 178 bis T81°C.
Äthyl-6-(3-acetqmidophenyl)-4"OXo-4H-pyran--2-carboxylat
Diese Verbindung wurde nach dem in dem weiter unten folgenden Beispiel 59 beschriebenen Verfahren aus dem Produkt des Beispiels 21
hergestellt und aus Äthcnol/Wasser umkristallisiert, F. 205 bis
2070C-. ^
6-(2~Chlorphenyl)~4-oxo~4H-pyran-2-carbonsäure
Eine Mischung von 3,9 g Äthyl-6~(2-chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat
und 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde
2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Reaktant löste sich beim Erwärmen und es begann ein Feststoff auszufallen. Zu der
gekühlten Mischung wurden 40 ml Wasser zugegeben und der dabei erhaltene lecergelbe Feststoff ergab das Titelprodukt in Form
von grauweißen Nadeln, F. 241 bis 24ό C (Zers.).
Beispiele 24 bis 31
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem Verfahren
03 0 042/0775
-If ζ-
des Beispiels 23 hergestellt:
Beispiel Nr. 24
26 27
29 30
31 ^
4-G1 2-OCH,
4-OCH3 4-OH
4-SCH,
pt(*0G) Umkristallisationslb'sunasmittel
3-NH„
264-265 | Wasser |
257-260 | Il |
250-253 | Essigsäure |
261-265 | Il |
230-236 | Essigsäure/Wasser |
290-291 | Essigsäure/Wasser |
257-258 | Essigsäure/Wasser |
Wasser |
6-(2-Hydroxyphenyl)--4-oxo-4H-pyran--2-carbonsciure
Nach dem Verfahren des Beispiele 17 wurde Äthyl-6-(2-hydroxyphenyl)-4-oxo~4H-pyran~2-carboxylü
t hergestol.lt, F. 213 bis 215 C. Dieser
Athylester wurde wie in Boispi.1 23 hydrolysiert, wobei man das
Titelprodukt erhielt, F. 256 bis 258°C.
^ r.i--6--(2~chlar ρ h:my 1^-4--oxo- HI-ρ y reif!--Γ'- ti rbonsäu ro_
Eine cjt.-rührte Lösurrj von 2,3 g Atiiyl.-3-Lrr.;.,-i'i-(2-chl.orphenyl)
4-oxo—tH-pyran-2-carbuxylu t: und 2,b nil ti:>ι 11 i bromid in 25 ml
l'ichl-Mi iH.'thari v/uriic 4 Stunden knuj untv-r Ηΐ.,Ι.Πϋίί erhitiit. Es
0 3 0 0 4 2/ (J 7 7 5
fiel ein dunkelgelber Feststoff aus. Zu der gekühlten Mischung wurden 25 ml Wasser zugegeben und der gelbe Feststoff wurde abfiltriert.
Nach der Umkristallisation aus Eisessig erhielt man das Titelprodukt in Form von grauweißen Nadeln, F. 205 bis 207 C
(Zers.).
3-Brom-6--(4~chlorphenyl)~4—oxo-4H-pyran-2~carbon säure
Die obige Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 33 hergestellt, F. 203 bis 205°C (Zers.).
6-(3-Octa na mi dop hen yl)--4-oxo--4H-pyra η-^-carbonsäure
Nach dem in dem weiter unten folgenden Beispiel 59 beschriebenen Verfahren wurde Athyl-6~(3-octanamidophenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat
hergestellt unter Verwendung von Octansüureanhydrid als Acylierungsmittel und aus Äthanol/Wc>ser umkristallisiert,
F. 176 C. Dieser Äthylester wurde nach dem Verfahren des Beispiels 23 hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 242 bis
247°C (Zers.).
4-0xo-6~phenyl-5-phenyl·ιnethoxy-4H-pyrar)-2-carbonsäure
Eine gerührte Lösung von 10,2 g 5-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-on,
26,0 g Diphenyl j odoniuntbromid und 4,3 g Natriummethylat in 100 ml Methanol wurde 20 Stunden lang auf 50 C erhitzt.
Die Lösung wurde gekühlt und mit 200 ml Wasser unH ]00 ml
03 0 042/0775
Petrolöther (60 bis 80 C) behandelt und das feste Produkt wurde
aus Äthanol/Wasser utnkristallisiert und danach aus Ä'thylacetat/-Petroläther
(60 bis 80 C) umkristcllisiert, wobei man 3-Hydroxyo-hydroxymethyl-2-phenyl-4H-pyran-4~on
erhielt, F. 151 bis 154 C.
Eine Mischung aus 4,1 g dieser 3-Hydroxyverbindung, wasserfreiem
Kaliumcarbonat und Benzylbromid (3,42 g) in 40 ml trockenem Dimethylformamid wurde 1 Stunde lang auf 60 C erhitzt. Zu der gekühlten
Mischung wurden 100 ml Wasser zugegeben und der dabei erhaltene gelbe Niederschlag aus 6~llydroxymethyl-2-phenyl-3-phenyl~
methoxy-4H-pyran~4-on wurde abfiltriert und aus Äthanol/Wasser
umkristallisiert, F. 108 bis 110 C.
7,30 ml (2,67 M) Jones-Reagens wurden zu einer gerührten Lösung
von A1 5 -^j dieser Hydroxymethylverbindung in 300 ml Aceton, die
auf 5 bis 10 C abgekühlt worden war, zugetropft. Nach dem Stehenlassen
über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert
und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man einen blaß-grünen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlb'sung
gelöst und der sich beim Ansäuern ausscheidende Niederschlag wurde abfiltriert. Nach der Umkristallisation
aus Essigsäure/Wasser erlucli man die Titelverbindung in
Form von grauweißen Kristallen, F, 161 bis 170 C.
6-(4-Methoxyphenyl )~4-oxo~4H~pyra n~2-curboxüniid
Fine Mischung von 27,4 g Ä'thyl-6-(4-r,iethoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2~carboxylct,
50 ml einer 30 JOigen Ammoniaklösung und
300 ml Äthanol wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt.
OCO(U 2/0775
■Hl·
Der beim Abkühlen ausfallende gelbe Feststoff wurde abfiltriert und aus Essigsäure/Xthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt
erhielt, F. 303 bis 308°C (Zers.).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem Verfahren
des Beispiels 37 hergestellt:
CONHR'
Beispiel
Nr.
Nr.
38
39
39
4-OCH, 4-0CH„
CH„
F ( °c) Umkristallisationslösungsmittel
262-264 Äthanol/Wasser
107-108 Äthylacetat/Petroläther (60-80°C)
4-0xo-6-phenyl-4H-pyran-2-carbonitril
Eine Mischung von 4,26 g 4-0xo-ό-phenyl-4H-pyrαn-2-cαrboxαnlid,
10,48 g Triphenylphosphin und 2,8 ml Triethylamin in 40 ml
Tetrachlorkohlenstoff und 80 ml Dichlormethan wurde 4 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktant löste sich langsam auf. Es wurden 50 ml 1 η verdünnte Chlorwasserstoffsäure und
100 ml Chloroform zugegeben. Die organische Schicht wurde abge-
030042/077S
trennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der braune Rückstand wurde
2 mal aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man das
Titelprodukt in Form von grauweißen Kristallen erhielt, F. 146 bis 1490C.
6-(4~Methoxyphenyl)~4-oxo~4H-pyran-2~carbonitril
Die obige Verbindung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 40 hergestellt und aus Äthanol umkristallisiert, F. 148
bis 150°C.
Beispiel 42
-^.
-^.
6-Phenyl~2-tetrqzol~5~yl-4H-pyrqn-4-on
Eine Mischung von 1,10 g 4>-0xo-6-phenyl-4H-pyran-2-carbonitril,
0,45 g Natriuniazid und 0,37 g Ammoniumchlorid in 10 ml trockenem
Dimethylformamid wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Es entstand ein Niederschlag. Es v/urden 20 ml 1 η verdünnte Chlorwasserstoffsäure
zugegeben und der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert. Nach der Umkristallisation aus Essigsäure erhielt man
das Fitelprodukt in Form von weißen Kristallen, F. 251 bis 254 C
(Zers.).
iirCrlrilkl Lh«.*. yi).h ο ri il LJr^ri-QJX.a "°. 1-5-y l—l 1 i-p >-rfi n—1 -on
Die obige Verbindung wurde mich dem Verfahren des Beispiels 42
hergestellt und tiur. Essigu'iuri'/Ucisser u.nLrintn llisinrt, F. 237 bis
240°C (Zers.).
0 'J 0 0 A 2 / Ü 7 7 5
Äthyl~5-chlor-4-oxo-6-phenyl-4H-pyran~2-carboxylat
Eine gerührte Mischung von 16,2 g Benzoylaceton und 16,2 ml
Dimethylformamiddimethylacetal wurde 40 Minuten lang auf einem Ölbad auf 80 C erhitzt. Die flüchtigen Materialien wurden unter
Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Äther kristallisiert, wobei man 2~(Dimethylaminomethylen)-1-phenyl-l,3-butandion erhielt,
F. 81 bis 83°C.
Eine Lösung von 19,0 g dieses Enamins und 23,7 ml Diäthyloxalat in 120 ml Äthanol wurde zu einer durch Auflösen von 3,0 g Natrium
in 60 ml Äthanol hergestelltenNatriumäthylatlösung zugegeben.
Die Lösung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mii>100 ml einer 5 η Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert.
Die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und dann gekühlt und mit 300 ml Wasser verdünnt, wobei man Äthyl~5-benzoyl-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat
in Form von blassen Kristallen erhielt, F. 84 bis 86°C.
2,0 g festes Natriumacetat wurden zu einer gerührten Lösung von
5,4 g dieses Esters in 80 ml Dimethylformamid bei 0 bis 5 C zugegeben,
über einen Zeitraum von 15 Minuten wurden 10 ml einer 30-jSigen
Wasserstoffperoxidlösung zugetropft und die Mischung wurde
eine weitere Stunde lang bei 0 bis 5 C gerührt, dann wurde sie langsam mit 240 ml Wasser verdünnt. Das feste Produkt wurde getrocknet
und aus Äther/Petroläther (40 bis 60 C) umkristallisiert,
wobei man das Epoxid Äthyl-o-benzoyl-5-oxo~2,7~dioxabicyclof.4.1 .0]-hept-3-en-3-carboxylat
erhielt, F. 96 bis 9Ö°C.
030042/0775
Eine Lösung von 1,9 g dieses Epoxids in 30 ml Dioxan und 10 ml
5 η Chlorwasserstoffsäure wurde 1 l/2 Stunden lang auf 55 bis
60 C erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft und der feste Rückstand wurde aus Äther/fcetroläther (40 bis 60 C) umkristallisiert, wobei
man das Titdprodukt erhielt, F. 103 bis 105 C.
Äthyl-5-hydroxy-4-oxo-6-phenyl-4H~pyran~2-carboxylat
Eine Lösung von 3,5 g Äthyl-6~benzoyl~5-oxo~2,7-dioxabicyclo[4.1.0]·
hept-3-en-3~carboxylat in 50 ml 98 bis 100 %iger Ameisensäure
wurde 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung im Überschuß gewaschen, getrocknet und eingedampft und der feste Rückstand wurde 2 mal
in Chloroform/Petroläther (60 bis 80 C) kristallisiert, wobei man
das Titelprodukt erhielt, F. 155 bis 157 C.
Äthy]-6-(4-chlorphenyl)-5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat
Das Epoxid Äthyl-6-(4-chlorbenzoyl)-5~oxo~2,7-dJoxabicyclo[4.1.0]-hept-3~en-3~carboxylat
(F. 100 C) wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 44 beschrieben hergestellt und mit Ameisensäure
wie in Beispiel 45 angegeben umgesetzt, wobei man das Titelprodukt
erhielt, F. 157 bis 159°C.
0 2 'J O / 2 / 0 7 7 5
Äthyl-5-hydroxy-6-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat
Das Epoxid Äthyl-o-(4~methoxybenzoyl)-5-oxo-2,?-ilioxabicyclo^4.1 .0}-hept-3-en-3-carboxylat
(F. 96 C) wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 44 angegeben hergestellt und wie in Beispiel
45 beschrieben mit Ameisensäure umgesetzt, wobei man Äthyi-5-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat
erhielt, F. 163 bis 164°C.
1,2 ml Bortribromid wurden zu einer gerührten Lösung von 1,2 g
dieses Esters in 50 ml Methylenchlorid unter Kühlen zugetropft. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt,
dann vorsichtig mit 25 ml Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wurde a»s Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt
erhielt, F. 228 bis 232°C.
5-Hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure
Eine Lösung von 2,6 g Äthyl-5-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat,
hergestellt wie in Beispiel 47, in 30 ml Dioxan und 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
wurde 2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Das feste Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man
das Titelprodukt erhielt, F. 258 bis 260°C (Zers.).
030042/0775
5-Chlor~4-oxo~6-phenyl-4H-pyran-2-carbonsäur3
Eine Lösung von 2,9 g Äthyl'-6~benzoyl-5-oxo-'2/7-dioxabicyclo[4.1.0]-hept-3-en-3-carboxylat,
hergestellt wie in Beispiel 44, in 30 ml Dioxan und 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 2
Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingedampft und der feste Rückstand wurde in Äthylacetat/-Petroläther
(60 bis 80 C) kristallisiert und dann in Dioxan/Wasser
kristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 216 bis 2180C (Zers.).
6-(4-ChI orp hen yl)-5-hydroxy-4~oxo--4H-pyran-2-carbon säure
Die obige Verbindung wurde nach dem in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren hergestellt, F. 255 bis 256°C (Zers.).
2-[2-(4-Chlorphenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-on
3,7 g 2-Methyl-6-phenyl--4U-pyran-4-on wurden in einer durch Auflösen
von 0,46 g Natrium in 50 ml Äthanol hergestellten Natriumäthylatlosung
gelöst. Eine Lösung von 5,6 g 4-Chloi-bunzaldehyd
in 50 ml Äthanol wurde zugegeben und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. D^r gebildete Feststoff
wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 169 bis 171°C.
030042/0775
Beispiele 52 - 56
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden nach dem in
Beispiel 51 beschriebenen Verfahren hergestellt:
V^
Beispiel Nr. |
R | R' |
52 | 4-NO2 | H |
53 | 3-CF3 | H ' |
54 *"*■ | 4-MeS | H |
55 | 4-MeO | 4-Cl |
. 56 | 4-Cl | 4-MeO |
Beispiel | 57 |
F. C c) Umkristallisationslösunqsmittel
_
246-249(Zers.)mF/Äthanol
149-151 Äthanol/Wasser
167-168 ■ Äthanol/Wasser
187-189 Äthanol
171-172 Äthanol
4-Γ2-(4-0xo~6-phenyl-4H~pyran-2-yl)äthenyl]benzoesäure
3,7 g 2-Methyl~6-phenyl~4H~pyran-4-on und 3,0 g 4-Carboxybsnzaldehyd
wurden zu einer durch Auflösen von 1,0 g Natrium in 75 ml Äthanol hergestellten gerührten Natriumäthylatlösung
zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 25 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Der dabei erhaltene Feststoff wurde aus Essigsäure und dann aus Dimethylformarnid/Wasser umkristallisiert, wobei man
das blaßgelbe Titelprodukt erhielt, F. >· 300 C,
030042/0775
2-[2-(4>-Hydroxyphenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran~4-on
Die Ätherbindung von 2-[2-(4-Methoxyphenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-on
wurde wie in Beispiel 47 angegeben mit Bortribromid gespalten (getrennt), wobei man das Titelprodukt in Form von
orangefarbenen Nadeln erhielt, F. 198 bis 201 C.
2-[2-(4-Acetamidophenyl)äthenyl]~6~phenyl-4H-pyran-4-on
Eine Lösung von 0,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 20 ml Äthanol wurde zu einer gerührten, unter Rückfluß siedenden
Suspension von 8,5 g 2-[2-(4~Nitrophenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran^-4-on
und 4,5 g Eisenpulver in 80 ml Äthanol und 20 ml Wasser zugegeben. Die gerührte Mischung wurde 5 Stunden lang
unter Rückfluß erhitzt, nach 2 Stunden wurden weitere 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die heiße Mischung
wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Chloroform/Petroläther (60 bis 80 C)
kristallisiert, wobei man 2-[2-(4-Aminophenyl)äthenyl]-6-phenyl-4H-pyran-4-on
erhielt, F. 192 bis 194°C.
Eine gerührte Suspension von 2,3 g dieser Verbindung in 0,75 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Toluol wurde 1 Stunde lang unter
Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und der Feststoff wurde in Äthanol kristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt,
F. 271 bis 272°C (Zers.).
0300A2/0775
2-[2-(4-Methylsulfonylphenyl)äthenyl3-6-phenyl-4H-pyran-4-on
Eine Lösung von 2,8 g 2-E2-(4-Methylthiophenyl)äthenyl3-6-phenyl~4H~pyran-4-on
und 3,6 g m-Chlorperoxybenzoesäure in 45 nil äthanolfreiem Chloroform wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Der gebildete weiße Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer Natriumbicarhonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol/Chloroform kristallisiert, wobei man das Titelprodukt
erhielt, F. 239 bis 241°C.
4-0xo-6-v( 2-p hen ylä t hsnyl) -4 H-pyran-2-car bon sä ure
Eine Lösung von 49 g 2-Methyl-2-(2~oxopropyl)-1,3-dioxolan und
55 ml Diäthyloxalat in 50 ml Äthanol wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zu einer durch Auflösen von 9,4 g Natrium in
150 ml Äthanol hergestellten gerührten, gekühlten Natriuniäthylatlösung
zugegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt und dann mit 200 ml 5 η Chlorwasserstoffsäure
angesäuert und anschließend eine weitere Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde mit 800 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat
extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, Kp. 110 bis 120°C/0,2 mm.
Das Destillat (53,8 g) wurde in ÄtherAetrolather (40 bis 60°C)
kristallisiert, wobei man Äthyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyran-2~carb~ oxylat erhielt, F. 35 bis 38°C.
Eine Lösung von 3,6 g dieses Esters in 100 ml Äthanol wurde zu
030042/0775
einer durch Auflösen von 1,0 g Natrium in 100 ml Äthanol hergestellten
Natriumäthylatlösung zugegeben. Es wurden 2,45 ml Benzaldehyd
zugegeben und die gerührte Mischung wurde 1 Stunde lang bei 80 bis 90 C erhitzt, gekühlt, mit 800 ml Wasser verdünnt und
mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde getrocknet und eingedampft und der feste Rückstand wurde aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt
erhielt, F. 227 bis 228°C (Zers.).
6-[2-(4~Methoxyphenyl)äthenyl]-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure
Die obige Verbindung wurde wie in Beispiel 61 angegeben hergestellt,
F. 232 bis 234°C (Zers.).
6-[2~(4~Hydroxyphenyl)äthenyl]-4-oxo-4H-pyrar)-2-cürbonsäure
2,5 ml Bortribromid wurden zu einer gerührten Suspension von 1,4 g
6-[2-(4~Methoxyphenyl)üthenyl]-4-oxo-4H-pyran-2-carbonäj ure in
140 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt.
Zu der gerührten Mischung wurden 30 ml Wasser zugegeben und das Feststoffprodukt wurde in Äthanol/Wasser kristallisiert,
wobei man die Titelverbindung erhielt, F. 256 C (Zers.).
Beispiel 6-i
Die obige Verbindung wurde nach dem in üuir.pieL 1 beschriebener
0 3 0 C A 2 / ü 7 7 5
Verfahren hergestellt, F. 79 bis 81°C.
Äthyl-6-(4-chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat
Die obige Verbindung wurde nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren aus Äthyl-5-brom-6-(4-chlorphenyl)-2,4-dioxo-5-hexenoat
(Beispiel 4) hergestellt und war mit dem Produkt des Beispiels 12 identisch (F., IR, NMR).
At hyl-6-(4~chlorphenyl)-2,4,6-trioxohexanoat
Eine Lösung von 0,6 g 1-(4~Chlorphenyl)-l,3-butandion und 0,83 ml
Diäthyloxalat in 2 ml 1,2--Dimethoxyäthan wurde zu einer gerührten
Suspension von 0,44 g Natriumhydrid (50 /£ige Dispersion in Mineralöl,
gewaschen mit Petroläther (40 bis 60 C)) in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan
unter Stickstoff zugegeben. Die gerührte Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit 10 ml 2 η
Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gebildete braune Feststoff
wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 93 bis 94°C.
Äthyl-6-(4-chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran~2-carboxylat
Eine Lösung von 0,26 g Äthyl-6-(4-chlorphenyl)-2/4,o-trioxo~
hexanoab in 3 ml konzentrierter kalter Schwefelsäure wurde 3 Stunden lang bei 0 bis 5 C gerührt und dann auf 10 g Eis gegossen.
Das Feststoffprodukt wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert,
0300 U/0775
wobei man das Titelprodukt erhielt, das mit dem in Beispiel beschriebenen Produkt identisch war (F., IR und NMR sowie Dünnschichtchromatographie).
6-(4~Chlorphenyl)-4-oxo-4H-pyran~2~carbonsäure
Eine Lösung von 0,30 g Äthyl-6-(4-chlorphenyl)-2,4,6-trioxohexanoat
in 2 ml Dioxan und 2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt.
Der gebildete blaße Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, das mit dem in Beispiel
beschriebenen Produkt identisch war (F., IR und NMR sowie Dünnschichtchromatographie).
Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 66 angegeben hergestellt, F. 105 C.
Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 66 angegeben hergestellt unter Verwendung von Dimethyloxalat
in einer Dimetliylformamidlösung, F. 107 bis 109 C.
2/0775
3-Brom-4-oxo-6-phenyl-4H-pyran-2"carbonsäure
Eine Lösung von 10,25 ml (0,198 Mol) Brom in 50 ml Chloroform
wurde innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 52,0 g Äthyl-o-phenyl-2,4/6-trioxohexanoat
in 400 ml Chloroform bei -10 bis -20 C zugetropft. Die blasse Lösung wurde weitere 3 Stunden lang ohne Kühlung gerührt, mit
Wasser gewaschen und eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei man Äthyl-3-brom-4~oxo-6~phenyl-4H~pyran-2-carboxylat
erhielt, F. 135 C. Dieser Ester v/urde wie in Beispiel 33 angegeben hydrolysiert,
wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 247 C (Zers.)·
3-Brom-6-(4-methylphenyl)"4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure
Nach dem in Beispiel 66 beschriebenen Verfahren wurde Äthyl-6-(4-methylphenyl)-2,4,6-trioxohexanoat,
F. 76 C, hergestellt und wie in Beispiel 71 angegeben bromiert und cyclisiert, wobei man
Äthyl-3-brom~6-(4-methylphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylat erhielt,
F. 144 C. Dieser Ester wurde nach dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt
erhielt, F. 202bis 204°C (Zers.).
-O-P henyl-4H-pyran-2-car bonsäure
Über einen Zeitraum von 10 Minuten wurden 3,95 ml Trifluormethansulfonylchlorid
zu einer gerührten Lösung von 8,1 g Xthyl-6-
030042/0775
phenyl-2,4,6-trioxohexanoat und 6,5 ml Triethylamin in 100 ml
Dichlormethan bei 0 bis 5 C zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 0 bis 5 C gerührt, dann durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas
angesäuert. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen und zu einem braunen Öl
eingedampft, das in Äthanol/Wasser kristallisierte. Das Produkt wurde aus Äthanol/Wasser und Äthylacetat/Petroläther (60 bis 80 C)
UTi'-rristallisiert, wobei man Äthyl-3-chlor-4-oxo-6-phenyl-4~H-pyran-2-carboxylat
erhielt, F. 121 C.
Dieser Äthylester wurde wie in Beispiel 33 angegeben hydrolysiert,
wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 250 C (Zers.).
Methyl-3-brom-4-oxo-6~phenyl-4H~pyran--2~carboxylat
Die obige Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie es in Beispiel 71 angegeben ist hergestellt unter Verwendung von
Dichlormethan als Lösungsmittel, F. 130 C.
3-Brom-4~oxo-6-phünyl-4H-pyran-2»-carbonsäure
587 g Methyl-3-brom-4-oxo-6-phenyl-4H-pyran-2-carboxylat wurden zu einer gerührten Lösung von 3,15 g trockenem Natriumiodid in 8 1
trockenem Methylethylketon zugegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten
lang unter Rückfluß erhitzt, dann wurden 152 ml Pyridin zugegeben und das Erhitzen wurde 3 l/2 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung
wurde abgekühlt, das Feststoffprodukt wurde in 2 1 Wasser
030042/0775
gelöst und die Lösung wurde mit Dichlormethan gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde auf 10 1 verdünnt und mit 760 ml
5 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei das Titelprodukt
ausfiel, F. 247°C (Zers.)·
6-(i-Naphthalenyl)-4-"OXO-4H-pyran~2-carbonsäure
Einer Lösung von 5,3 g 1-(i-Naphthalenyl)~1,3-butandion und 6,75
ml Diäthyloxalat in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde zu einer gerührten
Suspension von 3,6 g Natriunihydrid (50 /6ige Dispersion in
Mineralöl, gewaschen mit Petroläther (40 bis 60 C)) in 40 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Stickstoff zugetropft. Die gerührte
Mischung v/urde 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit 50 ml 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 50 ml
Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft,
wobei man Äthyl-6-(i-naphthalenyl)-2,4,6-trioxohexanoat in Form eines dunklen Öls erhielt.
Dieser rohe Ester wurde in 50 ml Dioxan und 50 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wurde 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann unter Vakuum eingeengt,
wobei man einen braunen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde aus Äthanol und Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei man das
Titelprodukt erhielt, F. 248 bis 249°C (Zers.).
6-(4-Benzyloxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure
Eine Mischung von 3,3 g Äthyl-6-(4~hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-pyran-
U30CU2/077B
2-carboxylat, 3,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,0 ml
Benzylbromid in 30 ml trockenem Dimethylformamid wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde
filtriert und das Filtrat wurde abgekühlt und mit 100 ml 0,4 η
Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Feststoffprodukt wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei man ein Gemisch von
Äthyl- und Benzyl~6-(4-benzyloxyphenyl)~4-oxo~4H--pyran-2-carboxylat
erhielt.
Eine Lösung von 1,1 g dieses Estergemisches und 2,0 g trockenem
Lithiumiodid in 30 ml trockenem Dimethylformamid wurde 6 Stunden lang unter Stickstoff auf 165 bis 170 C erhitzt, abgekühlt und
mit 60 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Das Feststoffprodukt
wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 235°C.
6-(4-Methylsulfonylphenyl)~4-oxo-4H~pyran-2-carbonsäure
Äthyl-6-(4~methylsulfonylphenyl)-4-oxo-4H-pyran~2-carbcxylat
(F. 176 bis 179 C) wurde durch Oxidation von Äthyl-6-(4-methylthiophenyl)-4~oxo-4H-pyran-2-carboxylat
unter Anwendung des in Beispiel 60 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Dieser Äthylester
wurde nach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren hydrolysiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 269 bis 271 C (Zers.).
N-Methyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-4~oxo-4H-pyran-2~carboxamid
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 37 beschriebenen Ver-
030042/0776
fahren aus Ä'thyl-6-(4-Tnethylsulfonylphenyi)--4-oxo~4N-pyran-2--carboxylat
(vgl» Beispiel 78.) hergestellt.:
6-(3-Acetam£dophenyl)--4-oxo-4H--pyron-2--car bonsaure
Die obige Verbindung wurde nach dem in Beispiel 33" angegebenen
Verfahren hergestellt, F* 245 bis .24-80C.
Acetoxymethyl-3-brom-4~oxO"6-phenyi-4H>-pyran--2-carboxylat
2,2 ml Chlormethylacetat wurden zu einer gerührten Lösung von 5f9 Q 3-Brom-4-oxo-o-phenyl>-4H-pyran—2-carbonsäure und 2,9 ml
Triethylamin in 40 nri trockenem DMF zugegeben. Die Lösung wurde
3 Stunden lang auf 70 bis 80 C erhitzt, dann auf Eis/Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit
einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft
and der Rückstand wurde in Äthanol/Wasser kristallisiert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt
und aus Äthylacetat/iPetrolather (60 bis 80 C) umkristallisiert,
wobei man das Titelprodukt in Form von weißen Nadeln erhielt, F. 121°C.
Methylthiomethyl-3-brom-4-oxo-6-phenyl'-4H-pyran-2-carboxylat
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 81 angegebenen Verfahren
hergestellt, F. 148 C.
0 30042/0775
-is-
Methylsulfinylιnethyl·-3-brom-4-oxo-6-pl^enyl~4H-pyrαn~2-cαrboxylαt
Eine Lösung von 0,36 g Methylthiomethyl-3-brom~4-oxo-6-phenyl-4H-pyran-2-carboxylat
und 0,22 g m-Chlorperoxybenzoesäure (Reinheit 80 %) in 5 ml Chloroform wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt, filtriert, mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/-Petroläther
(60 bis 80 C) umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 159 C.
Methylsulfonylmethyl-S-brom^-oxo-o'-phenyl^H-pyran-^-carboxylat
Eine gerührte Lösung von 0,36 g Methylthioinethyl-3~brom-4-oxo-6"-phenyl~4H-pyran~2-carboxylat
und 0,44 g m-Chlorperoxybenzoesa'ure (Reinheit 80 %) in 5 ml Chloroform wurde 1 Stunde lang auf
60 C erhitzt. Die Mischung wurde mit 50 ml Chloroform verdünnt, um den gesamten Feststoff zu lösen und die Lösung wurde mit einer
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Petroläther (60 bis 80 C)
umkristallisiert, wobei man das Titelprodukt erhielt, F. 192 C.
5-Methyl-4-oxo~6-phenyl-4H-pyran-2-carbonsäure
Äthyl-5-methyl-6~phenyl-2,4,6-trioxohexanoat wurde nach dem in Beispiel 66 beschriebenen Verfahren aus 2-Methyl-l-phenyl-l,3-butandion
hergestellt. Das rohe ölige Hexanoat wurde wie in Beispiel 68 angegeben cyclisiert, wobei man das Titelprodukt er-
030042/0775
ο.
hielt, F. 218 C.
Die nachfolgend angegebenen Zubereitungen können unter Verwendung der Verbindung 3--Brom-4-oxo-6~phenyl-4H-pyran-2-carbonsä"ure als
Wirkstoff (aktivem Bestandteil) hergestellt werden und ähnliche Zubereitungen können aus anderen festen Verbindungen hergestellt
werden.
Es wurden Tabletten, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten, wie folgt hergestellt:
Wirkstoff Stärke Lactose
Polyvinylpyrrolidon (als 10 /2ige Lösung in Wasser)
Natriumstärkeglykolat Magnesiumstearat
insgesamt 500 mg
Die Stärke, die Lactose und der Wirkstoff wurden durch ein Sieb passiert und gründlich miteinander gemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung
wurde mit der dabei erhaltenen Mischung gemischt und die Kombination wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von 1,4 mm (B.S. Sieve No. 12 mesh) passiert. Die gebildeten
Körnchen v/urden bei etwa 55 C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm (B.S. Sieve No. 16 mesh)
Körnchen v/urden bei etwa 55 C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 mm (B.S. Sieve No. 16 mesh)
030042/077S
50 | mg |
200 | mg |
200 | mg |
20 | mg |
20 | mg |
10 | mg |
3012581
passiert. Das Magnesiumstearat und das Natriumstärkeglykolat, die
vorher durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm (Bis. Sieve No, 60 mesh} passiert worden waren, wurden dann den
Körnchen zugesetzt, die nach dem Mischen in einer Tablettiervorrichtung zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 500 mg gepreßt
wurden.
Es wurden Kapseln, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten, wie
folgt hergestellt:
Wirkstoff 50 mg
Stärke 42 mg
Lactose 45 mg
Magnesiumstearat 3 mg
insgesamt 140 mg
Die Lactose, die Stärke, das Magnesiumstearat und der Wirkstoff wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,35 mm
(S.S. Sieve No. 44 mesh) passiert und in 140 mg-Mengen in harte
Gelatinekapseln eingefüllt.
Es wurden Suppositorien, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten, wie folgt hergestellt:
030042/0775
Wirkstoff 50 mg
gesättigte Fettsäureglyceride ad 2000 mg
Der obige Wirkstoff-wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von 0,25 mm (B.S. Sieve No. 60 mesh) passiert und in den vorher unter Anwendung der minimalen erforderlichen Wärme
geschmolzenen gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert. Die Mischung wurde dann in eine Suppositorienform mit einer nominellen
Kapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen.
030042/0775
Claims (18)
- T 52 232Anmelder: LILLY INDUSTRIES LIMITEDLilly House, Hanover Square, W1R OPA, EnglandPatentansprüche\ 1. / Pyranon-Verbindung, gekennzeichnet durchdie allgemeine Formelr\/\/r4 (ι)!I Iiworin bedeuten:•χ.15 5 6 5R COOR\ CONHR , Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , worin R Wasserstoff oder C- ,,-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C1 ,-Alkyl, C1 .-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy,I — O I -^rNitro, Trif luorniethyl, Carboxyl, C. ,-Alkylsulfinyl, C .-Alkylsulfonyl, N(R5L, NHCOR5 und SR5,R R oder -CH=CH-R6, wenn R1 COOR5, CONHR5, Cyano oder 5-Tetrazo.lyl darstellt, oder -CH=CH-R , wenn R R darstellt,3 6R Wasserstoff, C .-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH„R und4
R Wasserstoff, C. ,-Alkyl odor Halogen,030042/0775ORIGINAL INSPECTEDsowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, -mit der Maßgabe, daß:3 Ai) wenn R Wasserstoff R Wasserstoff oder Methylund R1 COOR5 oder CONHR5, worin R5 für Wasserstoff, Methyloder Äthyl steht, darstellen, R nicht Phenyl bedeutet,ii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin R2
für Methyl steht, darstellen, R nicht 2-Methoxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet,3 4. 15iii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin Rfür Äthyl steht, darstellen, R nicht 3,4~Dimethoxyphenyl bedeutet, undiv) wenn R und R beide Wasserstoff und R Phenyl oder A-2
Methoxyphenyl darstellen, R nicht Styryl oder 4-Methoxystyryl bedeutet. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemein«bedeutet.allgemeinen Formel (i) R gegebenenfalls substituiertes Phenyl
- 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R5 5
COOR , CONHR oder 5-Tetrazolyl bedeutet. - 4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen einzelnen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Methyl oder Methoxy.r\ Azeichnet, daß R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Halogen
- 5. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
bedeuten.030042/0775 - 6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn-Ί 5 2
zeichnet, daß R COOR , R gegebenenfalls substituiertes Phenyl,3 4R Wasserstoff und R Halogen bedeuten. - 7. Verfahren zur Herstellung einer Pyranon-Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6Y* (Dworin bedeuten:R1 COOR5, CONHR5, Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , worin R Wasserstoff oder C. „-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C1 ,-Alkyl, C. .-Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, C, ,-Alkylsulfinyl, C1 .-Alkylsulfonyl, N(R5)^ NHCOR5 und SR5,R2 R oder -CH=CH-R , wenn R1 COOR5, CONHR5, Cyano oder 5-Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CHR , wenn R1 R6 darstellt,R Wasserstoff, C^-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCH2R6 und4
R Wasserstoff, C^-AlkyJ. oder Halogen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen FormelI R3\ /\>4YYYYT 2 3 4 r/^oöh Vworin R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Säure umgesetzt wird.030042/07753&T25&4 - 8. Verfahren zur Herstellung eirrer Pyranon-Verbindung der allgemeinen Formelworin bedeuten:5 a 5R COOR , CONHR r Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , warin R Wasserstoff oder C1 „-Alkyl und R Phenyl oder Naphthyl darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C, .-Alkyl, C1 .-Alkoxy, ,Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl, C1 .-Alkylsulfinyl, C1 .-Alky Is υ 1-fonyl,""N(R5)2, NHCOR5 und SR5,R2 R6 oder -CH=CH-R6, wenn R1 COOR5, CONHR5, Cyano oder 5-Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CH-R , v/enn R R darstellt,q ZR Wasserstoff, C1 ,-Alkyl, Halogen, Hydroxy oder -OCHJ? und4
R Wasserstoff, C1 ,-Alkyl oder Halogen,sowie ihrer Salze, mit der Maßgabe, daßi) wenn R Wasserstoff, R Wasserstoff oder Methyl und RCOOR5 oder CONHR5, worin R5 für Wasserstoff, Methyl oderÄthyl steht, darstellen, R nicht Phenyl bedeutet, ii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin5 2R fUr Methyl steht, darstellen, R nicht 2-Methoxyphenyl oder 4-Methoxyphenyl bedeutet,030042/0775iii) wenn R und R beide Wasserstoff und R COOR , worin5 .. 2R für Äthyl steht, darstellen, R nicht 3,4-Dimethoxyphenyl bedeutet, undiv) wenn R und R beide Wasserstoff und R Phenyl oder4~Methoxyphenyl darstellen, R nicht Styryl oder 4-Methoxy-styryl bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daßα) eine Verbindung der allgemeinen FormelyV4 du)R2 X OH XC0OR5worin X Halogen bedeutet, mit einer Base umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R R , R4
Wasserstoff und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten,5 woran sich gegebenenfalls die Umwandlung der COOR -Gruppe in einen anderen R -Substituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituenten in eine R -Gruppe anschließt,b) eine Verbindung der allgemeinen FormelV V (VII)OH XCOOR5mit einer Säure umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindungder Formel (i), worin R2 R6 oder -CH=CH-R6, R3 Wasserstoff,4
Alkyl oder Kalogen und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten,030042/077B5 woran sich gegebenenfalls die Umwandlung der COOR -Gruppe ineinen anderen R -Subsiiituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituentea in eine R «Gruppe anschließt,c) ein Aldehyd der allgemeinen Formel R CHO mit einem Pyranon der allgemeinen Formelii I (WH)M/VVumgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (i),worin R COOR oder R , R -CH=CH-R , R Wasserstoff, Alkyl,6 4
Halogen, Hydroxy oder -OCH^R und R Wasserstoff, Alkyl oderHalogen bedeuten, woran sich gegebenenfalls die Umwandlung einer COOR -Gruppe in einen anderen R -Substituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituneten in eine R -Gruppe anschließt, oderd) eine Verbindung der allgemeinen FormelR"ca /'xX (IX)mit einer Säure umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung2 6 "\
der Formel (i), worin R R , R Wasserstoff, Halogen oder4
Hydroxy und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, woran5 sich gegebenenfalls die Umwandlung der COOR -Gruppe in einen030042/077Banderen R -Substituenten oder die Einführung eines oder mehrerer Substituenten in eine R -Gruppe anschließt. - 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (i) hergestellt wird, in der R COOR ,CONHR5, Cyano, 5-Tetrazolyl oder R , R" R oder -CH=CH-R ,1 5 5
wenn R COOR , CONHR- , Cyano oder 5-Tetrazolyl darstellt, oder -CH=CH-R , wenn R R darstellt, wobei R in jedem Falle für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, bedeuten. - 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (i) hergestellt wird, in der R COOR ,5 2CONHR oder 5-Tetrazolyl, R gegebenenfalls substituiertes3 4Phenyl, R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
- 11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (i) hergestellt wird, in der R COOR , CONHR oder 5-Tetrazolyl, R -CH=CH-R , worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
- 12. Verfahren nach Anspiu ch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (i) hergestellt wird, in der R gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R -CH=CH-R , worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R Wasserstoff und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
- 13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine15 Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, in der R COOR , R gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R Wasserstoff und R030042/07763(rt2584Halogen bedeuten.
- 14. Verwendung der Pyranon-Verbindung nach eirrem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch verträgliehen Salzes davon in einem pharmazeutischen Mittel für die Behandlung von augenblicklichen HypersensibiIitatszuständen.
- 15. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktive Komponente) mindestens eine Pyranon-Verbindung nach /Anspruch 1 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff, enthält.
- 16. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktive Komponente) mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 6 und/oder min~ destens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff, enthält.
- \7, Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Einheitsdosis vorliegt.
- 18. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel3 1 4V !ho7030042/07762 3 4 5
worin R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.030042/0775
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