DE3031703A1

DE3031703A1 - 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine.

Info

Publication number: DE3031703A1
Application number: DE19803031703
Authority: DE
Inventors: Winton D. Cincinnati Ohio Jones jun.; Francis P. Loveland Ohio Miller
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1979-09-04
Filing date: 1980-08-22
Publication date: 1981-03-12
Also published as: DK149364C; IL60863A; ATA439880A; NO152697B; FR2464259A1; AT375356B; GB2058066B; IE50093B1; GB2058066A; JPS5640676A; NO152697C; PH16660A; SE8006143L; IT8049596A0; BE885039A; IT1145385B; DK149364B; ZA805000B; ES8106150A1; DE3031703C2

Description

Vorliegende Erfindung betrifft 5-(Chlorphenyl)-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amine mit krampflösender und angstlösender Wirkung

Die 5-Phenyl und 5-(substituiert Phenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine sind als allgemeine Klasse bekannt mit der Verwendung als chemische Zwischenprodukte, siehe z.B. die JA-PSS 74-110 69< 74-110 697 und 74-100 080. Ferner sind zahlreiche, mit den erfindungsgemassen Verbindungen verwandte Einzelindividuen bekannt, ebenfalls als chemische Zwischenprodukte! siehe z.B.

1. JA-PS 75 37651j

2. McLean et a.L, J.Chem. Soc. 1937, 556-559;

3. Avramovici, Analele stiint. univ. "Al.I.Cuza· lasi, Sect. 1 (Mat. Fiz. chim.). (N.S.) 1, 315-319 (1955) CA51:1054l;

4. Beyer et al., Justus Liebigs Ann.Chem. 741, 45-54 (1970)5

5. JA-PS 74-110 696;

6. JA-PS 74-110 697j

7. Böse, Quart. J. Indian Chem.Soc. IL, 51-62 (1924);

8. Beyer et al., Chenu Ber. 89, 107-114 (1956);

9. JA-PS 74-88 889j

10. JA-PS 74-100 080j

11. Böse, Quart. J. Ind. Chem. Soc. 2, 95-114 (1925);

12. Böse,et al., J.Indian Chem.Soc. 7, 733-739 (1930); 15. Bulka et al., Z.Chem. 15(12), 482 (I965);

14. Schmidt et al., Tetrahedron Lett. 1975 (1), 33-36;

15. Beyer, Quart. Rep. Sulfur Chem. Ji{3), I77-I89 (1970);

16. Saraswathi et al., Indian J.Chem. 10(12),115-1154 (1972);

17. Hampel, Z. Cham. 9(2), 61-62 (1969)5

18. Pfeiffer et al., Z. Chem. 17(6), 218-220 (1977);

19. Pfeiffer et al., Synthesis 1977(7), 485-486 und

20. Pfeiffer et al., Synthesis 1971(3), I96-I98.

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OBIGINAL INSPECTED

Bestimmte Vertreter sind ferner als flammhemmende Stoffe bekannt (siehe JA-PS 74-54-39).

Ferner sind einige 2-Amino-l,3,4-thiadiazine mit Antivirus-, entzündungshemmender und analgetischer Wirkung bekannt (JA-PS 74-88889). In dieser Veröffentlichung sind auch zahlreiche, den erfindungsgemässen Verbindungen verwandte Einzelverbindungen beschrieben. Einige erwiesen sich wirksam als Vitamin B-Ersatz (Robbins et al., Proc Nati. Acad. Sei. U.S. 24,141-145 (I938) oder als Antituberkulosemittel (Ban., J.Pharm. Soc. Japan J_3,533-537 (1953) und Bllinski et al., Bull.Acad.Polon.Sei., Ser. Sei. Cheau 13.(6), 393-396 (1965)).

Von anderen Verbindungen mit erheblich abweichender Struktur sind ebenfalls pharmakologische Eigenschaften bekannt.

Von 4-Methyl-4H~5,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2-aminen ist eine Wirkung auf das Zentralnervensystem bekannt (siehe US-PS 3 428 631 und Trepanier et al., J. Med. Chem. 10(6), IO85 bis IO87 (1967)). In 3-Stellung substituierte 1,2-Dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-imine sind bekannt als Vulkanisationsbeschleuniger für Kautschuk (US-PS 2 87I 237).

Die 2-Amino-1,3,4-thiadiazole mit 5-Ring besitzen das Zentralnervensystem dämpfende Wirkung ( Maffii et al., Il Farmaco (Pavia) Ed. Sei. 13, I87-217 (1958); GB-PS 8I5 I88; DT-PS 2 212 245 (oder GB-PS 1 380 136); US-PS 3 965 HO, 4 054 665, 3 919 und 3 992 396)sowie antihypertensive Wirkung (siehe US-PS 3 746 716).

Diese l,3,4-Thiadiazol~2-amine mit 5-Ring wurden im Stand der Technik gesondert von den l,3i4-Thiadiazin-2-aminen mit 6-Ring behandelt. Die Herstellung beider Verbindungsarten

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wird jedoch zusammen beschrieben von Rao, Khim. Geterotsikl. Soedin, 1977(3), 291-310 sowie von Klosa, Arch. Pharm. 287, 12-14 (195²O. In der letzgenannten Veröffentlichung werden die Verbindungen als wirksame, jedoch ungetestete Tuberkulostatika bezeichnet. Verbindungen beider Arten sind ferner in der JA-PA 7^-5^39 als feuerhemmende Mittel erwähnt.

Verbindungen der Formel I

CD

worin R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten C₁^- oder -Alkylrest oder den Allylrest und R₁ Wasserstoff oder Chlor bedeuten, und deren pharmazeutisch zulässige Säure· additionssalze sind als krampflösende und angstlösende Mittel brauchbar.

Beispiele für geradkettige oder verzweigte C- (--Alkylreste sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentylrest und dergleichen. Beispiele für geradkettige oder verzweigte C₇-Alkylreste R sind der n-Heptylrest, Isoheptylrest und dergleichen.

Pharmazeutisch zulässige Säureadditonssalze der Verbindungen der Formel I sind solche mit geeigneten anorganischen oder

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organischen Säuren. Geeignete anorganische Säuren sind z.B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren sind z.B. Carbonsäuren
wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure und 2-Phenoxybenzoesäure oder Sulfonsäuren wie z.B. Methansulfonsäure und 2-Hydroxye thansulfonsäure.

Von den Verbindungen der Formel I werden solche, bei denen
R₁ Chlor und insbesondere 4-ständiges Chlor bedeutet, insbesondere solche, worin R einen geradkettigen oder verzweigten C-, (--Alkylrest oder den Allylrest darstellen, bevorzugt. Zu den bevorzugten Verbindungen gehören 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-ethyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-propyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, N-Butyl-5-(2,4-dichlor~
phenyl)-63.-1,3» 4-thiadiazin-2-amin, 5- (2, 4-Dichlorphenyl) -N-pentyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-2-propenyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin und deren Säureadditionssalze.

Beispiele erfindungsgemässer Verbindungen sind 5-(2,4-Dichlorphenyl )-N-pentyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, N-Butyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4-Dichlorphenyl )-N-propyl-βΗ-Ι,J5, 4-thiadiazin-2-amin, 5- (2,5-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4-Dichlorphenyl )-N-ethyl-6H-l,3,4-thiadlazin-2-amin, 5-(2. -Chlorphenyl)-N-methyl-6H-l,;3,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin und 5-(2,4-Dichlorphenyl)-6H-

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1,3,4~thiadiazin-2-amin, 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-2-propenyl-6H-1,2,4-thiadiazin-2-amin, 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-heptyl-6h-1,3*4~ thiadiazin-2-amin und deren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemassen Verbindungen sind brauchbar als krampflösende und angstlösende Mittel und somit als Tranquilizer. Sie können an warmblütige Tiere, Säugetiere, Ratten, Mäuse, Hunde, Katzen,,- Pferde, Sehweine, Rinder und Schafe und Menschen verabreicht werden*

Die pharmakologisehen Eigenschaften der erfindungsgemassen Verbindungen lassen sich in pharmakologisehen Standardteste nachweisen. Beispielsweise wird die krampflösende und angstlösende Wirkung nachgewiesen anhand der Inhibierung klonischer Krämpfe, die durch Injektion von Metrazol bei Mäusen hervorgerufen werden (Metrazol-Antagonismus-Test).

Besondere Vorteile der erfindungsgemassen Verbindungen sind ein günstiges Wirkungsspektrum, geringe Gewöhnungsneigung und daher geringe Gefahr von Mißbrauch und günstiges Auseinanderlaufen von gewünschter Wirkung und unerwünschten Nebeneffekten wie z.B. Sedierung.

Die erfindungsgemassen Verbindungen können oral oder parenteral, allein oder in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht werden. Pharmazeutische Zubereitungen mit konventionellen pharmazeutischen Trägern und den erfindungsgemassen Verbindungen als Wirkstoff können als Dosiseinheiten gegeben werden, z.B. in fester Form als Tabletten, Kapseln oder Pillen, als flüssige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zur oralen und parenteralen Verabreichung. Als Dosiseinheit kann jede

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krampflösend oder angstlösend wirksame Menge gegeben werden. Die zu verabreichende Menge kann innerhalb eines breiten Bereichs liegen, womit etwa J50 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag resultieren, so dass man den gewünschten Effekt erzielt. Eine Dosiseinheit kann etwa 5 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I enthalten, sie kann z.B. ein- bis viermal täglich gegeben werden.

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ein Phenacylhalogenid der Formel

C - CH₂X

mit einem 4-substituierten Thiosemicarbazid der Formel

H₂N-NH-CS-NH-R

umsetzt, wobei X Chlor oder Brom darstellt und R und R, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, z.B. eines niederen Alkanols wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder dergleichen, vorzugsweise in Methanol. Die Reaktionszeit kann etwa 15 min bis etwa 1 Std. und vorzugsweise etwa 30 min betragen, je nach den Reaktionsteilnehmern, dem Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur, die bei etwa 60 bis etwa 80 °C und vorzugsweise bei etwa 65 °C liegt. Das Produkt wird im allgemeinen aufgearbeitet, indem man das Reaktionsgemisch abkühlen lässt und

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dann im Vakuum einengt. Der Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert, z.B. aus einem Gemisch eines niederen Alkanols mit beispielsweise Aceton, Butanon oder Ethylacetat, z.B. also aus Methanol/Aceton oder Methanol/Ethylacetat, wobei man die Verbindung der Formel I als. Hydrohalogenid erhält.

Die als äusgangsmaterialien verwendeten Phenacylhalogenide und 4-substituierten Thiosemicarbazide sind entweder im Handel erhältlich oder naoh dem Fachmann bekannten Standardverfahren leicht herstellbar* Beispielsweise können die Phenacylhalogenide hergestellt werden, indem man das entsprechende Methylchlorphenylketon mit einem Sulfurylhalogenid, z.B. Sulfurylchlorid, beispielsweise in Essigsäure halogeniert, wobei man das entsprechende Phenacylchlorid erhält. Ferner kann man die Phenacylhalogenide herstellen, indem man das entsprechende Chlorbenzol mit einem Halogenacetylhalogenid wie z.B. Chloracetylchlorid in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Aluminiumtrichlorid-Katalysator umsetzt, wobei das Phenacylchlorid entsteht. Die 4-substituierten Thiosemicarbazid können erhalten werden, indem man das entsprechend substituiert Isothiocyanat mit Hydrazin, beispielsweise in Gegenwart von Diethyläther, in konventioneller Weise umsetzt..

Beispiel 1

5- (2, 4-Dichlorphenyl) -N-pentyl-βΗ-Ι, J>, 4-thiadiazin-2-aminmonohydrochlorid

4,84 g (0,05 Mol) 4-N-Pentyl-thiosemicarbazid und 6,70 g (0,03 Mol) (2,4-Dichlorphen^acylchlorid werden in 175 ml

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-AA-

Methanol JO min unter Rühren am Rückfluss erhitzt (65 ⁰C), dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, erwärmt und dann mit Aceton verdünnt. Anschliessend wird auf etwa 200 ml eingeengt. Dabei fallen 6,7 g 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-pentyl-6H-l,2,4-thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid als weisser Feststoff vom F. I71 bis 175 ⁰C aus. Dieser Feststoff wird dann im Hochvakuum bei 78 ⁰C getrocknetο

Beispiel 2

N-Butyl-5-(2,4~diehlorphenyl)-6H-1,3,4-thiadiazin-2~amin~ monohydrochlorid

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden 4,47 g (0,014 Mol) (2,4-Dichlorphen)acylchlorid und 2,66 g (0,014 Mol) 4-N-Butylthiosemicarbazid in I50 ml Methanol umgesetzt. Der resultierende Niederschlag wird aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 3*98 g N-Butyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-6H-l, 5,4-thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid als weisser Feststoff vom F. 180 bis 182 C erhalten werden. Dieser Feststoff wird dann im Hochvakuum bei 78 C getrocknet.

Beispiele 5 bis 7

Nach der Vorschrift von Beispiel 2 werden folgende Verbindungen (aus den angegebenen Reaktionsteilnehmern) hergestellt:

Beispiel J>: 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-propyl-6H-l,3*4-thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid (6,4 g) aus (2,4-Dichlorphen)acylchlorid (6,70 g- 0,03Mol) und 4-n-Propyl-thiosemicarbazid (3*99 g - 0,03 Mol)· F. 184 bis 185 °C.

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Beispiel 4; Beispiel 5; Beispiel 6: Beispiel 7:

5-(2,5-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid aus (2,5«-Dichlor· phen)acylchlorid (5,58 g) und 4-Methyl-fchioSemicarbazid (2,63 g)_; F. 193 bis 194,5 ⁰C.

5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-ethyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-monohydroehlorid (6,5 g) aus (2,4-Dichlorphen)acylchlorid (9,3 g - 0,04 Mol) und 4-Ethyl-thiosemicarbazid (4,77 g - 0,04 Mol) in 2Ό0 ml Methanol). F. 197 bis I98 ⁰C.

5-(2-Chlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2 arain-monoliydroehlorid (2,9 g) aus(2-Chlorphen)°= acylchlorid (4,40 g - 0,023 Mol) und 4-Methylthiosemicarbazid (2,42 g - 0,023 Mol) in 100 ml Methanol); F. 173,5 bis 174,5 °C

5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid (aus (.2,4-D.ichlor phen)acylchlorid (11,17 g - 0,05 Mol) und 4~Meth; thiosemicarbazid (0,05 Mol) in 200 ml Methanol., mit einer weiteren Umkristallisierung aus Metha-Dol/Ethylacetat); F. I95 °C.

Beispiel 8

5- (2,4-Dichlorphenyl)-6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin-hydrochlorid

11,17 g (0,05 Mol) (2,4-Dichlorphen)acylehlorid und 4,36 g (0,05 Mol) Thiosemicarbazid werden in 250 ml Methanol 30 min unter Rühren am Rückfluss (65 ⁰C) gekocht. Die resultierende

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Suspension wird abkühlen gelassen und filtriert, wobei man eine erste Fraktion aus 4,56 g 5-(2,4-Dichlorphenyl)-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-hydroehlorid erhält. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und auf dem Dampfbad eingeengt, wobei 6,2 g der gleichen Verbindung erhalten werden. Die Produkte werden vereinigt und aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, P. 170 bis 172 ⁰C.

Beispiel 9

5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-2~propenyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amln-monohydrochlorid

3,93 g (0,03 Mol) 4-Allyl-thiosemicarbazid und 7,00 g (0,03 Mol) (2,4-Dichlorphen)acylchlorid werden nach der Vorschrift von Beispiel 1 umgesetzt. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Methylacetat erhält man 8 g 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-2-propenyl-6H-l,3,4~thiadiazin-2-amin-hydrochlorid vom F. 188 bis 189 °C.

Beispiel 10

5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-heptyl-6H-l,3,4-thladiazin-2-aminmonohydrochlorid

3,78 g (0,02 Mol) 4-n-Heptyl-thiosemicarbazid und 4,67 g (0,02 Mol) (2,4-Dichlorphen)acylchlorid werden nach der Vorschrift von Beispiel 1 umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Methylacetat erhält man 5,2 g 5-(2,4-Dichlorphenyl)· N-heptyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid vom F. 175 bis 177 °C.

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Beispiel IQA

5- (2, 4-Dichlorphenyl )-N-methyl-6H-l,3, 4-thiadiazin-2-aminmonohydrochlorid

11,17 g (2,4-Dichlorphen)acylchlorid und 5,755 S 4-Methylthiosemicarbazid werden in 200 ml Methanol J50 min unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann eingeengt* Der Rückstand wird zweimal aus Methanol/-Ethylacetat kristallisiert und im Hochvakuum bei 65 °C getrocknet, wobei man das 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methy3:-6H-l,3,4· thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid vom F, 195 °C erhält.

Beispiel 11

Tabletten-Formulierung: pro Tablette

a) 5-(2,4-Diehlorphenyl)-N-methyl-öH-l,3,4-thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid 100,0 mg

b) Weizenstärke 15,0 mg

c) Lactose 35,5 mg

d) Magnesiumstearat 1,5

Ein Teil der Weizenstärke wird zur Herstellung granulierter Stärkepaste verwendet, die zusammen mit der restlichen Weizenstärke und der Lactose granuliert, gesiebt und mit dem Wirkstoff (a) und dem Magnesiumstearat vermischt wird. Das Gemisch wird zu Tabletten von je 150 mg verpresst.

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AS-

Beispiel 12

Eine parenterale Injektionslösung zeigt folgende Zusammensetzung:

a) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,2,4- ;thiadiazin-2-amin-monohydroehlorid 100,0 mg

b) Natriumchlorid q.s.

c) Wasser für Injektionszwecke auf 20 ml

Das Präparat wird hergestellt, indem man den Wirkstoff (a) und zur Bildung einer isotonischen Lösung ausreichende Mengen Natriumchlorid in Wasser für Injektionszwecke löst. Die Lösung kann in eine einzige Ampulle mit 100 mg Wirkstoff zur mehrfachen Verwendung oder in 20 Ampullen mit jeweils äiner Dosiseinheit abgefüllt werden»

Beispiel

Harte Gelatine-Kapseln:

a) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,£,4-thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid 200,0 mg

b) Talkum 35*0 mg

Das Präparat wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb passiert und gut vermischt. Das resultierende Gemisch wird dann in einer Menge von 2^5 Mg P^o Kapsel in harte Gelatinekapseln Nr. 0 abgefüllt,

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Beispiel 14

Pillen: pro Pille

a) 5-(2,4~Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid 200 mg

b) Maisstärke I30 mg

c) flüssige Glucose 20 ml

Die Pillen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff (a) und die Maisstärke vermischt, dann die flüssige Glucose zusetzt und sorgfältig knetet, bis eine plastische Masse entstanden ist, aus der die Pillen abgeschnitten und geformt werden.

Beispiel I5

Die Verbindungen der vorangehenden Beispiele können als krampflösendes Mittel gegeben werden, z.B. zur Behandlung von Status epilepticus, schweren wiederkehrenden Krämpfen, Petit mal, Grand mal oder psychomotorischen Anfällen bei Patienten, bei denen die Verhütung solcher Anfälle erstrebenswert ist. Sie können ferner verabreicht werden als angstlösendes Mittel zur Erleichterung von Angst- und Spannungszuständen, Unruhe und Reizbarkeit verbunden mit psychoneurotischen Reaktionen, psychophysiologischen Reaktionen oder Persönlichkeitsstörungen und zur Erleichterung der Angstzustände bei pathologischer Depression und Entzietoung von Alkohol.

Für: Richardson-Merrell Inc, Wilton, Conn., V.3t.A.

ür.H.iehr.beil Rechtsanwalt

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Claims

BFÜi, WOLFF -*k ΒΠΙ». 62? ί*Υ ^vW WiASN 80 069 D/wl Richardson-Merre11 Inc. Wilton, Conn., V. St. A. 5-(Chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-amine Patentansprüche:

1.

Verbindung der Formel

worin R einen geradkettigen oder verzweigten C-, c~ oder ₇-Alkylrest oder den Allylrest und R. Wasserstoff oder Chlor darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Saureadditionssalze.

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2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R, ein 4-Chloratom bedeutet.

Verbindung nach Anspruch 2, worin R einen geradkettigen oder verzweigten C^^-Alkylrest oder den Allylrest bedeutet.

4. 5-(2,4~Dichlorphenyl)-N-methyl-6H-l,3,4-thiadiazin-2~ amin-monohydrochlorid.

5. Pharmazeutische Zubereitung mit angstlösender oder krampf lösender Wirkung, gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäss Anspruch 1 als Wirkstoff*

6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5 in Form einer Dosiseinheit* enthaltend etwa 5 bis 500 mg einer Verbindung gemäss Anspruch 1 und einen pharmazeutisch zulassigei Träger.

7. Zubereitung nach Anspruch $, enthaltend 5-(2,4-Dichlorphenyl )-N-me thyl-6H-l, J>, 4-thiadiazin-2-amin-monohydrochlorid als Wirkstoff.

8. Zubereitung nach Anspruch 5» enthaltend 5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-2-propenyl-6H-l,3»4-thiadiazin"-2-amin als Wirkstoff.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) ein Phenacylhalogenid der Formel

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worin R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und X Chlor oder Brom darstellt, mit einem 4-substituierten Thiosemicarbazid der Formel

HpN-NH-CS-NH-R

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

umsetzt,
b) ein in Stufe (a) erhaltenes Halogenid mit einer Base

zum entsprechenden freien Amin umsetzt oder
o) ein bei der Umsetzung (a) oder (b) erhaltenes freies Amin mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure zum

entsprechenden Säureadditionssalz umsetzt.

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