JPS5912671B2 - イソオキサゾ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の新規な複素環化合物の製造法に関する
ものである。

更に詳細には価値ある薬学的活性をもつことが判つたあ
る種の新規な１・２−ペンゾイソオキサゾール誘導体及
び／またはこれらの活性化合物合成の中間体として有用
なある種の新規な１・２−ベンゾイソオキサゾール誘導
体の製造法に関する。本発明によれば、次の構造式の新
規な１・２一ベンゾイソオキサゾール誘導体が提供され
る。

ただし、Ｒ１はベンゼン環の用いうる１つまたは２つ以
上の位置にある１つまたは２つ以上の置換基を表わし、
水素およびハロゲンの１つまたは２つ以上から選ばれ、
Ｒ２は１・２−ベンゾイソオキサゾール核の５−、６−
、または７ー位の置換基であつて、次の−ＣＨ２ＣＯＯ
Ｈまたは−ＣＨ（Ｒ３）ＣＯＯＨの１つである。すなわ
ち、本発明に従つて、 （ただし、Ｒ１は前記定義と同じであり、ｚはＣＨ２Ｃ
Ｎまたは、−ＣＨ（Ｒ３）ＣＮであり、Ｒ３は（Ｃ１、
４アルキルである）の化合物を加水分解することを特徴
とする上記式（１）の化合物の製造法が提供される。

ここで使う「Ｃ１〜４アルキル」の用語は１〜４個の炭
素原子を含む直鎖または枝分れ鎖のアルキル基を意味し
、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、Ｓｅｃ−ブチル、またはＴｅｒｔ−ブ
チルである。

本発明の目的化合物としては、Ｒ１がハロゲン置換基、
特にｐハロゲン置換基を表わす化合物が好ましい。本発
明の現在好ましい化合物はα−メチル−３ｐ−クロロフ
エニル一１・２−ベンゾイソオキサゾールーJメ[イル酢
酸である。本発明の出発原料は次の構造式 〔ただしＲ４はヒドロキシルまたはハロゲン（好ましく
はクロロまたはブロモ、特にブロモ）であり、ＸとＹは
夫々上記のように定義されるＲ１およびＺであるか、ま
たは独立にＸおよびＹのどちらかまたは両者は望む基Ｒ
１またはＺに変換できる基を表わす〕の化合物を環化し
、その後ＸおよびＹのどちらかまたは両者が望む基Ｒ１
またはｚに変換できる基を表わすときは、上記の基Ｘお
よび（または）Ｙを常法で基Ｒ１および（または）Ｚに
変換することにより得ることが出来る。

一方、ヒドラゾンのようなオキシムの明らかに化学的同
等物を閉環反応に使用できる。便利には式（１１）のオ
キシムまたはヒドラゾンの前駆物質は相当するベンゾフ
エノン誘導体であつて、このものは当該技術で熟知の方
法により合成できる。

このベンゾフエノンをヒドロキシルアミンと反応させて
オキシムを合成でき、または適当なヒドラジンと反応さ
せてヒドラゾンを得ることができる。この反応を次の反
応式で表現できる。

ただしＱはヒドロキシルまたはアミノ基である。

上記変換はＸが水素でないときは新規であり、そこで本
発明の別の面を提供する。同様に、Ｘが水素でないとき
は、式（代）の中間物は新規である。Ｒ４がヒドロキシ
ルである式（自）の中間物は特に価値がある。本発明に
よつてベンゾイソオキサゾールに変えることができるだ
けでなく、また（適当な反応条件を選べば）ペルキー特
許明細書第７９９７９０号または米国特許出願第３５６
２５１号に記載のベンゾオキサゾールの組に変換できる
からである。ベンゾイソオキサゾールよりもベンゾオキ
サゾールを合成することが望ましいとき使う適当な反応
条件は熟知であり、たとえばエルダーフイールド（Ｅｌ
ｄｅｒｆｉｅｌｄ）編集、ジヨンワイリ一１９５７年版
、「複素環化合物」５巻、６章を参照されたい。簡単に
いうと、ベンゾオキサゾールを得るには、ベツクマン転
位を行なわせるため酸性条件（たとえばポリリン酸使用
）を使うべきであり、一方ベンゾイソオキサゾールを得
ることが望まれるときは、塩基性条件（たとえばトリグ
ライム中でＮａ２ｃＯ３使用）を使う必要がある。Ｒ４
がヒドロキシルの場合は、直接オキシムを閉環可能であ
るが、適当なオキシム立体異性体をアシル化し、ついで
必要なら加熱して、環化を行なう。Ｒ４ヒドロキシル基
の水素原子を、ナトリウムのようなＩＡ族金属、Ａ族金
属、またはアンモニウムイオンで置換できる。

Ｒ４がヒドロキシルである式ｎの化合物をベンゾイソオ
キサゾールに環化する場合は、中間物 の配置は、Ｑ基がフエノール性ヒドロキシル基に対しア
ンチであるべきである。

Ｒ４がハロゲンのときは、Ｑ基はＲ４に対しシン配置で
あるべきである。次式 の中間物からベンゾオキサゾールを合成することが望ま
れるときは、Ｑ基はヒドロキシル基に対しアンチである
べきである。

Ｒ４がハロゲンのときは、水酸化カリウムのようなアル
カリと加熱するとベンゾイソオキサゾールを生成し、す
べての場合次式を有する。

ただしＸ．Ｙは上記のように定義される。

そこで、一般的には、本発明の出発物質は次式の化合物
〔ただしＸおよびＹは上記のように定義され、Ｑはヒド
ロキシル、アミノ、アシルオキシ（好ましくは式−０−
Ｃ−Ｒ３の基、ただしＲ３はＣ１〜４アルキルである）
、またはスルホニルオキシ基であり、Ｒ４はハロゲンま
たは式−０Ｍの基であり、Ｍは水素、アンモニウム、ま
たはＩＡまたはＡ族の金属である〕の化合物を塩基性条
件下で閉環し、ついで必要ならば常法によつてＸおよび
（または）Ｙを望むＲ１および（または）Ｚ基に変換す
ることにより得ることができる。

たとえば、Ｙがアルキルであるときは、通常のハロゲン
化剤たとえば塩素、塩化スルフリル、臭素、またはＮ−
ブロモスクシンイミドを使い、好ましくは四塩化炭素の
ような適当な溶剤の存在でアルキル基をハロゲン化でき
、その後ハロゲン原子をシアノ基で置換する。

このニトリルを加水分解すると、相当するカルボン酸を
生成し、これを望むときはエステル化できる。一方、上
記のハロゲン原子をグリニヤール試薬のような有機金属
化合物を経てカルボン酸基で置換できる。この操作は標
準参考書、たとえばグリニヤール反応については、タル
ク・インデツクス８版（１９６８年）の１１７２頁にく
わしく記載されている。式（１）の酸またはエステルは
、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルのようなハロゲン化
アルキルを使つてα−炭素原子をアルキル化できる。式
（１）のエステルをヒドロキシルアミンとの反応によつ
てヒドロキサム酸誘導体に変えることもできる。式（４
）の酸は、適当な塩基たとえばアンモニウム、アルキル
アンモニウム、アラルキルアンモニウム、アルミニウム
、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属の水酸化物で
処理することによつて塩にすることができる。

勿論式（１）の塩は塩酸または硫酸のような酸で処理す
ると容易に遊離酸に変わる。

上記塩、たとえばナトリウム塩は製薬活性である。

式（１）の酸またはその塩は、適当なアルコールと処理
して、または適当なエステル残基のハロゲン化物と処理
して、またはエステル残基が塩基性窒素原子を含むとき
はそのハロゲン化物の塩と処理して、エステルに変えら
れる。

式（１）のエステルは勿論無機塩基または酸のような適
当な加水分解剤で処理することにより、國１）の相当す
る酸に加水分解できる。式（１）の酸またはそのエステ
ルをアンモニアまたは適当な第一級または第二級アミン
と反応させてアミドに変えることもできる。上記の特別
の環化法は本発明の出発原料合成の唯一の方法ではない
ことがわかる。

明らかに化学的に同等の環化方法を使用できる。すなわ
ち式（４）の化合物を生成するように、窒素原子および
（または）酸素原子をベンゾフエノン誘導体と望ましい
関係にもたらすことのできるいずれかの反応または反応
順序を使える。上述のように、式（１）の酸は本発明に
従つて出発原料のニトリルの加水分解により合成される
。

明らかに、Ｒ２がカルボキシメチルである酸の合成が望
まれるときは、シアノメチルが加水分解に必要とされる
基である。同様に、式一ＣＨ（Ｒ３）ＣＯＯＨの酸基を
つくることが望まれるときは、式−ＣＨ（Ｒ３）ＣＮの
基を加水分解する必要がある。

本発明により得られた式（１）の化合物は抗炎症活性を
有し、またある場合には他の薬学活性をもつことがわか
つた。

この薬学活性は、ふつう０．１〜５００η／Ｋｇの投薬
量で動物試験で示された。人間の治療の場合は、投与投
薬量はたとえば０．１〜２５η／Ｋｇであることができ
るが、勿論この範囲外の投薬量を患者の内科的治療の判
断で使用できる。式（１）の薬学活性化合物は腸管また
は非経口経路で投与でき、この目的にはふつう少なくと
も１つの製薬的に許容される担体と組合せた活性成分か
らなる製薬組成物に処方される。上記組成物は、ふつう
は担体と混ぜた、または担体でうすめた、または担体で
カプセル、サシエ、カシエ、または他の入れ物形に包ん
だまたはカプセルにした活性成分からなつている。担体
はビークル、付形剤、被覆剤、または活性成分の媒体と
して働らく固体、半固体、または液体物質であることが
できる。使用できる担体の幾つかの例はラクトース、デ
キストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、でん粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、５液体
パラフイン、ココアバタ一、テオプロマ油、アルギン酸
塩、トラガカント、ゼラチン、メチルセルロース、ポリ
オキシエチレンゾルビタンモノラウレート、メチル一ま
たはプロピル−ヒドロキシ安息香酸エステル、エチルセ
ルロースアセタ一トフタラート、低粘度アセチル酢酸セ
ルロース、パラフインろう、鉱物ろう、植物ろう、植物
ガム、シリコーンゴムたとえば液状ポリジメチルシロキ
サンゴム、可塑化または可塑化してないポリ塩化ビニル
、可塑化ポリエチレンテレフタラート、変性コラーゲン
、橋かけした親水性ポリエーテルゲル、橋かけしたポリ
ビニルアルコール、または橋かけした部分加水分解した
ポリ酢酸ビニルである。有利には上記組成物は、活性成
分１〜１０００ワ（好ましくは２５〜５００Ｔ１１９）
を含む投薬単位で処方される。適した投薬単位形の例は
錠剤、硬質または軟質のゼラチンカブセル、ミクロカプ
セル、座薬、および薬剤が拡散によつて徐々に遊離され
得るたわみ性の穴のない重合体物質中に含まれた活性成
分からなる薬剤分配系である。更に一般的には、ここで
使う「投薬単位形］の用語は、一般に製薬担体と混合お
よび（または）製薬担体で包んだ活性成分を含む物理的
にばらばらになつた単位を意味し、その活性成分量は１
つまたはそれ以上の単位がふつう１回の治療投与に要求
されるような量である。式（１）の活性成分のほかに、
上記組成物は１つまたはそれ以上の薬学活性成分、たと
えばアセチルサルチル酸およびその塩、カフエイン、リ
ン酸コデイン、フエニルブタゾン、パラセタモール、デ
キストロプロポキシフエン、インドメタシンを含むこと
もできる。

上記組成物は勿論特定の投与経路に適合できる。

そこで、経口投与には、錠剤、丸薬、カプセル、溶液、
または懸濁液を使用できる。非経口投与には、殺菌注射
溶液または懸濁液を使用できる。直腸投与には、座薬を
使用できる。局所投与には、クリーム、ローシヨン、ま
たは軟膏を使用できる。勿論、上記組成物のどれも、当
該技術で熟知の方式で遅延または接続の遊離形に処方で
きる。次の実施例は本発明を更に例示する。参考例 １ ５−メチル−３−（４−クロロフエニル）−１・２−ベ
ンゾイソオキサゾール２−ヒドロキシ−５−メチル−４
′−クロロベンゾフエノン（１３．５ｙ１０．０５５モ
ル）を水（１５０ｄ）中の水酸化カリウム（４４ｆ）の
溶液とかきまぜ、ついでヒドロキシルアミン塩酸塩（１
７．４ｔ、０．２５モル）を氷冷下に添加した。

室温で一夜かきまぜた後、水１００ｍ１を加え、混合物
を５Ｎ塩酸で酸性にし灰色がかつた白色の沈殿を得た。
これをｆ過し、乾かした（１４．７ｙ）。生成物をベン
ゼンで再結晶しオキシム（７７）を得た、融点１６３℃
ｏ （これはオキシムの−０Ｈ基とｐ−クロロフエニル
基が互にシンの位置関係にある立体異性体で、そこで次
の段階のための正しい異性体である）。上記オキシム（
５７、０．０１９モル）を水蒸気浴上で無水酢酸（１０
ｍ１）と共に、すべてが溶けるまで加熱し、更に５分加
熱した。

この溶液を減圧で透明油となるまで蒸発し、冷すと結晶
化し白色固体を得た。これを窒素下に２９０〜３００℃
で５分加熱し、酢酸を蒸留した。生成物を減圧蒸留し５
−メチル−３（４−クロロフエニル）−１・２−ベンゾ
イソオキサゾール（２．４７）を得た、沸点１５４〜１
５８℃／０．２ｍｍ０製造的薄層クロマトグラフイ一で
精製後、融点９５℃の灰色がかつた白色固体を得た。２
−ブロモ−５−メチル４′−クロロベンゾフエノンオキ
シムとアルコール性水酸化カリウム溶液とを煮沸するこ
とによつても、上記化合物を合成した。

参考例 ２ ５−ブロモメチル−３−（４−クロロフエニル）１・２
−ベンゾイソオキサゾールＮ−ブロモスクシンイミド（
２６７）を四塩化炭素（２５０ｍ１）中の５−メチル−
３−（４−クロロフエニル）−１・２−ベンゾイソオキ
サゾール（３５ｙ）の***液に加えた。

過酸化ベンゾイル（５００η）を加え、混合物を紫外線
の存在で３時間環流加熱した。固体残留物をろ過し、戸
液を蒸発し５−ブロモメチル−３−（４−クロロフエニ
ル）−１・２−ベンゾイソオキサゾール（融点１４２℃
）を得た。参考例 ３ ３−（４−クロロフエニル）−１・２−ペンゾイソオキ
サゾール一５−イルアセトニトリル乾燥ジメチルホルム
アミド（８００ｄ）中の５−ブロモメチル−３−（４−
クロロフエニル）−１・２−ペンゾイソオキサゾール（
４５？）とシアン化ナトリウム（７４ｔ）の混合物を水
蒸気浴で３時間加熱した。

混合物をろ過し、Ｐ液を蒸発乾固し３−（４−クロロフ
エニル）−１・２−ペンゾイソオキサゾール一５−イル
アセトニトリル（融点１１８℃）を得た。実施例 １ ３−（４−クロロフエニル）−１・２−ベンゾイソオキ
サゾール−５−イル酢酸濃塩酸（１００ｍ２）中の上記
二トリル（１１ｔ）の溶液を水蒸気浴で１時間加熱した
。

溶液を冷し、蒸発乾固し、生成物をクロロホルムに溶か
した。クロロホルム溶液を重炭酸ナトリウム溶液でくり
返し抽出した。集めた抽出液を酸性にし３−（４−クロ
ロフエニル）−１・２−ペンゾイソオキサゾール一５−
イル酢酸（融点１８９℃）を得た。参考例 ４３−（４
−クロロフエニル）−１・２−ベンゾイソオキサゾール
−５−イル酢酸エチルエステルエタノール（２００ｄ）
中の３−（４−クロロフエニル）−１・２−ペンゾイソ
オキサゾール５−イル酢酸（２０Ｖ）の溶液を６時間還
流加熱し、その間溶液に乾燥塩化水素ガスを通した。

溶液を蒸発乾固し、残留物を重炭酸ナトリウム溶液で処
理し、生成物をエーテル抽出した。抽出液を乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）、蒸発後、３−（４−クロロフエニル）−１
・２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル酢酸エチルエ
ステルを得た。参考例 ５ ２−〔３−（４−クロロフエニル）−１・２−ペンゾイ
ソオキサゾール一５−イル〕プロピオン酸エチルエステ
ルエーテル（２００ｍｔ）中の３−（４−クロロフエニ
ル）−１・２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル酢酸
エチル（３９ｆ）の溶液を液体アンモニブ（５００ｍ２
）中のナトリウムアミド（ナトリウム３．２ｆから調製
）のかきまぜた溶液に加えた。

この混合物を１５分かきまぜ、ついでエーテル（１０ｄ
）中のヨウ化メチル（８．５ｍ０の溶液を迅速に加えた
。反応混合物が無色になつたとき、過剰の塩化アンモニ
ウムを添加して反応を止めた。混合物を蒸発乾固し、残
留物をエーテル抽出した。エーテル溶液を蒸発乾固し、
２−〔３−（４−クロロフエニル）−１・２−ベンゾイ
ソオキサゾール−５−イル〕プロピオン酸エチルエステ
ルを得た。参考例 ６２−〔３−（４−クロロフエニル
）−１・２一ペンゾイソオキサゾール一５−イル〕プロ
ピオン酸濃塩酸（１５０ｍ１）中の２−〔３−（４−ク
ロロフエニル）−１・２−ベンゾイソオキサゾール５−
イル〕プロピオン酸エチルエステル（１５ｔ）の溶液を
水蒸気浴で６時間加熱した。

溶液を冷し、生成した結晶を戸別し、再結晶して２一〔
３−（４−クロロフエニル）−１・２−ベンゾイソオキ
サゾール−５−イル〕プロピオン酸（融点１３７〜９℃
）を得た。次の化合物を上記と類似の方法を使い合成し
た。６−メチル−３−（４−クロロフエニル）−１・２
−ベンゾイソオキサゾール。

７ーメチル一３−（２・４−ジクロロフエニル）一１・
２−ベンゾイソオキサゾール。

５−メチル−３−（４−プロモフエニル）−１・２−ベ
ンゾイソオキサゾール。

５−メチル−３−（４−メチルフエニル）−１・２−ベ
ンゾイソオキサゾール。

６−メチル−３−（４−プロモフエニル）−１・２−ベ
ンゾイソオキサゾール。

６−メチル−３−（４−プロモフエニル）−１・２−ベ
ンゾイソオキサゾール。

また次の酢酸、プロピオン酸、そのエステル、相当する
ニトリルを合成した。

３−フエニル一１・２−ベンゾイソオキサゾール−５−
イル酢酸。

３−（４−プロモフエニル）−１・２−ベンゾイソオキ
サゾール−５−イル酢酸。

２−〔３−（４−プロモフエニル）−１・２一ベンゾイ
ソオキサゾール一５−イル〕プロピオン酸。

２−〔３−フエニル一１・２−ベンゾイソオキサゾール
−５−イル〕プロピオン酸。

３−（４−クロロフエニル）−１・２−ベンゾイソオキ
サゾール−６−イル酢酸。

２−〔３−（４−クロロフエニル）−１・２ベンゾイソ
オキサゾール−６−イル〕プロピオン酸。

２−〔３−フエニル一１・２−ベンゾイソオキサゾール
−６−イル〕プロピオン酸。

２〔３−（４−クロロフエニル）−１・２−ベンゾイソ
オキサゾールーJメ[イル〕プロピオン酸。

３−（２・４−ジクロロフエニル）−１・２−ベンゾイ
ソオキサゾールーJメ[イル酢酸。

３−（２・４−ジクロロフエニル）−１・２−ベンゾイ
ソオキサゾールーJメ[イルプロピオン酸。

上記化合物の正しい構造の確証は薄層クロマトグラフイ
一の証拠により得られた。参考例 ７ ５−ブロモエチル−３−（４−クロロフエニル）−１・
２−ベンゾイソオキサゾール３−（４・−クロロフエニ
ル）−５−メチル−１・２−ベンゾイソオキサゾール（
１２．２ｙ）とＮ−ブロモスクシンイミド（９．６７）
を四塩化炭素（２００ｍ１）中で混合し、紫外線（２５
４、２６５、２９７、３１３、３６６ｍｐで発光するハ
ノピア中圧ランプ１２５ワツト）の存在で還流加熱した
。

冷し、混合物を沢過し、戸液を蒸発乾固した。生成固体
を３３％トルエン／６０〜８０石油エーテル（１５０ａ
）から再結晶し白色結晶性化合物として表題の化合物（
１０．０７）、融点１４２℃を得た。ミクロ分析 Ｃｌ
４Ｈ，ＢｒＣｌＮＯとして計算値 Ｃ、５２．１％、Ｈ
、２．８％、Ｎ、４．３％、Ｃｌｌｌｌ．Ｏ％、Ｂｒｌ
２４．８％実測値 Ｃ、５１．９％、Ｈ、３．０％、Ｎ
ｌ４．６翫Ｃｌ、１０．７％、Ｂｒ、２４．７％参考例
８ ３−（４−クロロフエニル）−１・２−ベンゾイソオキ
サゾール−５−イルアセトニトリル５−ブロモメチル−
３−（４−クロロフエニル）１・２−ベンゾイソオキサ
ゾール（６．５ｔ）、シアン化ナトリウム（１．１ｙ）
、乾燥ヨウ化ナトリウム（０．３ｙ）を乾燥ジメチルホ
ルムアミド（５０ｍ０中で常温で２０時間かきまぜた。

混合物を水（５００ｍ１）にあけ、１時間かきまぜ、か
つ色固体をｆ別し、洗い、乾かした（５．１ｔ）。これ
を木炭と共に、５０％トルエン／６０〜８０石油エーテ
ル（１００ｍ０から再結晶し、灰色がかつた白色固体と
して表題の化合物（３．４Ｖ）を得た、融点１１８℃。
ミクロン分析 Ｃｌ５Ｈ９ＣｌＮ２Ｏとして計算値 Ｃ
６７．Ｏ％、Ｈ３．４％、ＮｌＯ．４％、Ｃｌｌ３．２
％実測値 Ｃ６７．２％、Ｈ３．６％、ＮｌＯ．２％、
Ｃｌｌ３，５％実施例 ２ ３−（４−クロロフエニル）−１・２−ベンゾイソオキ
サゾール−５−イル酢酸３−（４−クロロフエニル）−
１・２−ベンゾイソオキサゾール−５−イルアセトニト
リル（４．７ｔ）を濃塩酸（４０ｄ）および氷酢酸（２
０Ｔ！Ｌｌ）と混合し、８０℃で３峙間加熱した。

混合物を水（３００ｍ０にあけ、残留物をｆ別し、水洗
した。この固体を５％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍ
１）とかきまぜ、ついでろ過した。▲液を２Ｎ塩酸で酸
性にし、白色沈殿を得、これをｆ過し、洗い、乾かし表
題の化合物（４．２ｙ）を得た、融点１８９℃ｏミクロ
分析 Ｃｌ５ＨｌＯＣｌＮＯ３として計算値 Ｃ６２．
６％、Ｈ３．５％、Ｎ４．９％、Ｃｌｌ２．３％実測値
Ｃ６２．５％、Ｈ３．７％、Ｎ５．Ｏ％、Ｃｌｌ２．
６％参考例 ９ ４′−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシペンゾフエ
ノン塩化アルミニウム（２６７ｆ７）を少量ずつ３０分
で、乾燥１・１・２・２−テトラクロロエタン（８００
ｍ１）中の４−エチルフエノール（１２２．１ｔ）と４
−クロロペンゾイルクロリド（１４０ｄ）のかきまぜた
溶液に添加した。

混合物をかきまぜ１０５℃で２２時間加熱し、冷し、氷
（６００ｙ）と濃塩酸の混合物を徐々に加えた。激しい
反応が起り、幾分物質が損失した。残りの物質を分離し
、水性部分を２回クロロホルム（２００ｄ）で抽出し、
集めた有機層を暗色油となるまで蒸発し、減圧蒸溜して
２つの主留分、Ｂ（１７，４ｆ）、１５０〜１６０℃／
０．３１１Ｈｇ，．ｃ（１１０．８ｔ）１６０〜１６８
℃／０．３ｍｍＨｇを得た。両者は冷しても液体で留ま
る。ミクロ分析 Ｃｌ５Ｈｌ３ＣｌＯ２として計算値
Ｃ６９．ｌ％、Ｈ５．Ｏ％、Ｃｌｌ３．６％実測値 Ｃ
６９．Ｏ％、Ｈ５．Ｏ％、Ｃｌｌ３．９％参考例 １０
４′−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシベンゾフエ
ノンオキシム４５−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキ
シベンゾフエノン（６５．２ｔ）と水酸化カリウム（１
７０ｔ）を水（７００ｍ１）とエタノール（１５０ｍ１
）中で、冷しながらヒドロキシルアミン塩酸塩（７０．
０ｔ）で処理し、生成混合物を常温で１８時間かきまぜ
た。

この間溶解が起つた。この溶液を５Ｎ塩酸で酸性にし、
エーテル（３ｘ２００ｍ１）で抽出した。集めたエーテ
ル溶液を１０％炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ２００ｄ）
で洗い、蒸発乾固し灰色がかつた白色固体を得た。この
固体を４０％ベンゼン／６０〜８０石油エーテルから再
結晶し、白色固体（２９．９ｔ）、第２析出分（１４．
５ｙ）を得た、融点１１７℃。ミクロ分析 Ｃｌ５Ｈｌ
４ＣｌＮＯ２として計算値 Ｃ６５．３％、Ｈ５．ｌ％
、Ｎ５．ｌ％、Ｃｌｌ２．９％実測値 Ｃ６５．３％、
Ｈ４．９％、Ｎ５．ｌ％、Ｃｌｌ２．９％（参考例１の
ような立体異性体）。

参考例 １１ ３−（４−クロロフエニル）−５−エチル−１・２−ベ
ンゾイソオキサゾール４′−クロロ−５−エチル−２−
ヒドロキシベンゾフエノンオキシム（２２．０ｙ）を熱
無水酢酸（４５ｄ）に溶かし、直ちに冷すとオキシムモ
ノアセタータが結晶化した。

これをＰ過し、乾かした（１９．７Ｖ）、融点１０５℃
。このオキシムモノアセタート（１９．０７）と炭酸ナ
トリウム（１３．３ｆ）をトリグライム中で還流下３０
分加熱した。冷し、混合物を水（１．０１）にあけ、エ
ーテル（３Ｘ２５０Ｔｎ１）抽出した。集めたエーテル
抽出液を水（３Ｘ２５０ｍｔ）で洗い、蒸発乾固して黄
色油を得た。これは室温で結晶化した（１６．４ｆ）。
この固体試料（３．０ｆ７）をメタノール／水から再結
晶し白色固体（１．５ｆ７）を得た、融点４２−４５℃
。ミクロ分析 Ｃｌ５Ｈｌ２ＣｌＮＯとして計算値 Ｃ
６９．９％、Ｈ４．７％、Ｎ５．４％、Ｃｌｌ３．８％
実測値 Ｃ６９．６％、Ｈ４．８％、Ｎ５．４％、Ｃｌ
ｌ３．８％参考例 １２ ５−（１−ブロモエチル）−３−（４−クロロフエニル
）−１・２−ベンゾイソオキサゾール３−（４−クロロ
フエニル）−５−エチル−１・２−ベンゾイソオキサゾ
ール（１２．３ｆ）を参考例７と同様に臭素化して、表
題の化合物（１１．３ｔ）を得た、融点１１１〜１１６
℃。

ミクロ分析 Ｃｌ，ＨｌｌＢｒＣｌＮＯとして計算値
Ｃ５３．５％、Ｈ３．３％、Ｎ４．２％、ＣｌｌＯ．５
％、Ｂｒ２３．７％実測値 Ｃ５３．６％、Ｈ３．５％
、Ｎ４．Ｏ％、ＣｌｌＯ．３％、Ｂｒ２４．Ｏ％参考例
１３ ２−〔３−（４−クロロフエニル）−１・２ペンゾイソ
オキサゾール一５−イル〕プロピオニトリル５−（１−
ブロモエチル）−３−（４−クロロフエニル）−１・２
−ベンゾイソオキサゾール（９．０７）を参考例８と同
様にシアン化ナトリウムで処理し、粘稠黄色油として表
題の化合物（６．４ｔ）を得た。

実施例 ３ ２−〔３−（４−クロロフエニル）−１・２ベンゾイソ
オキサゾール−５−イル〕プロピオン酸２−〔３−（４
−クロロフエニル）−１・２一ベンゾイソオキサゾール
一５−イル〕プロピオニトリル（６．４ｆ）を実施例２
と同様に加水分解して、灰色がかつた白色固体（５．１
ｔ）を得た。

これを木炭と共にトルエンから再結晶し表題の化合物（
３．９ｒ）を得た。融点１３７〜９℃。参考例 １４４
′−クロロ−４−エチル−２−ヒドロキシベンゾフエノ
ン参考例９と同様にして、３−エチルフエノール（１２
２．１ｙ）と４−クロロベンゾイルクロリド（１４０ｄ
）とを反応させて、蒸留で２つの主留分Ａ（１４１．８
７）１５５〜１６０℃／０．０９ｍｍＨｇ、を得た。

両留分は表題の化合物約８０％と異性体のｌ−クロロ−
２−エチル−４−ヒドロキシベンゾフエノン２０％を含
んでおり、この混合物を参考例１５で使つた。参考例
１５ ４′−クロロ−４−エチル−２−ヒドロキシベンゾフエ
ノンオキシム４′−クロロ−４−エチル−２−ヒドロキ
シベンゾフエノン（１３０．４ｆ）を参考例１０と同様
にヒドロキシルアミン塩酸塩（１４０ｙ）で処理し、表
題の化合物、１つの異性体のみ（８．２７）を得た、融
点１５９〜１６１℃。

ミクロ分析 Ｃｌ５Ｈｌ４ＣｌＮＯ２として計算値 Ｃ
６５．３％、Ｈ５．ｌ％、Ｎ５．ｌ％、Ｃｌｌ２．９％
実測値 Ｃ６５．６％、Ｈ５．ｌ％、Ｎ５．４％、Ｃｌ
ｌ２．８％参考例１のような立体異性体。

参考例 １６ ３−（４−クロロフエニル）−６−エチル−・２−ベン
ゾイソオキサゾール４′−クロロ−４−エチル−２−ヒ
ドロキシベンゾフエノン（４４．０７）を参考例１１と
同様に無水酢酸で処理し、オキシムモノアセタート（４
２．７７）を得た。

これを参考例１１のように直ちに表題の化合物（３４．
７７）にかえた。この化合物８．９７をメタノール／水
で再結晶し白色結晶性固体（６．５７）を得た。融点７
８〜９℃ｏミクロ分析 Ｃｌ５Ｈｌ２ＣｌＮＯとして計
算値 Ｃ６９．９％、Ｈ４．７％、Ｎ５．４％、Ｃｌｌ
３．８％実測値 Ｃ６９．６％、Ｈ４．７％、Ｎ５．２
％、Ｃｌｌ３．８％参考例 １７ ６−（１−ブロモエチル）−３−（４−クロロフエニル
）−１・２−ベンゾイソオキサゾール３−（４−クロロ
フエニル）−６−エチル−１・２−ベンゾイソオキサゾ
ール（２５，８７）を参考例７と同様に臭素化し表題の
化合物（２２．２７）を得、これを更に精製することな
く使用した。

参考例 １８２−〔３−（４−クロロフエニル）−１・
２ベンゾイソオキサゾール−６−イル〕プロピオニトリ
ル６−（１−ブロモエチル）−３−（４−クロロフエニ
ル）−１・２−ベンゾイソオキサゾール（１６．８７）
を参考例７と同様にシアン化ナトリウムで処理し、灰色
がかつた白色固体として表題）の化合物（１０．０７）
を得た。

これを更に精製することなく使用した。実施例 ４ ２−〔３−（４−クロロフエニル）−１・２一ベンゾイ
ソオキサゾール一６−イル〕プロピオン酸２−〔３−（
４−クロロフエニル）−１・２−ベンゾイソオキサゾー
ル−６−イル〕プロピオニトリル（１０．０７）を実施
例２と同様に加水分解して、白色固体として表題の化合
物（１．８ｔ）を得た、融点１７６〜９℃。

ミクロ分析 Ｃｌ６Ｈｌ２ＣｌＮＯ３として計算値 Ｃ
６３．７％、Ｈ４．Ｏ％、Ｎ４．６％、Ｃｌｌｌ．８％
実測値 Ｃ６３．４％、Ｈ４．ｌ％、Ｎ４，６％、Ｃｌ
ｌｌ．５％参考例 １９ ４−エチル−４′−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾフ
エノン３−エチルフエノール（２４．４ｔ）を４−フル
オロベンゾイルクロリド（３４．９７）を参考例９のよ
うに反応させて、３つの主留分（１１．４ｙ）１２６〜
１２９℃／０．０７ｍｍＨｇ．Ｃ（７．９７）１２９〜
１３２℃／０．０６ｍｍＨｇ，．Ｄ（５．９ｔ）１３２
〜１５０℃／０．０６ｍｍＨｇを得た。

すべてが要求される異性体約８０％を含んでいた。Ｂ（
４．０７）製造的薄層クロマトグラフイ一で分離し、表
題の化合物（２．６７）を得た、融点４４〜４８℃。参
考例 ２０ ４−エチル−４′−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾフ
エノンオキシム４−エチル−４′−フルオロ−２−ヒド
ロキシベンゾフエノン（２１．０７、純度８０％）を参
考例１０と同様にヒドロキシルアミン塩酸塩（２４．０
ｙ）で処理し、ベンゼンで再結晶後、白色結晶性固体と
して表題の化合物（１０．７７）を得た、融点１３０〜
２℃。

ミクロ分析 Ｃｌ５Ｈｌ４ＦＮＯ２として計算値 Ｃ６
９．５％、Ｈ５．４％、Ｎ５．４％、Ｆ７．３％実測値
Ｃ６９．２％、Ｈ５．５％、Ｎ５．２％、Ｆ７．２％
参考例 ２１ ６−エチル−３−（４−フルオロフエニル）一１・２−
ペンゾイソオキサゾール４−エチル−４ゞ−フルオロ−
２−ヒドロキシベンゾフエノンオキシム（９．６Ｖ）を
参考例１１と同様に無水酢酸で処理して、オキシムモノ
アセタート（７．５ｆ）を得た。

これを参考例１６のように直ちに表題の化合物に変えた
（５．７ｒ）。

これを分析せず次の工程に使用した。参考例 ２２ ６−（１−ブロモエチル）−３−（４−フルオロフエニ
ル）−１・２−ベンゾイソオキサゾール６−エチル−３
−（４−フルオロフエニル）−１・２−ベンゾイソオキ
サゾール（３．５ｒ）を参考例７と同様に臭素化して表
題の化合物（４．１ｔ）を得た。

これを更に精製する事なく使用した。参考例 ２３２−
〔３−（４−フルオロフエニル）−１・２一ベンゾィソ
オキサゾール一６−イル〕プロピオニトリル６−（１−
ブロモエチル）−３−（４−フルオロフエニル）−１・
２−ベンゾイソオキサゾール（４．１ｔ）を参考例８と
同様にシアン化ナトリウムで処理し、かつ色固体として
表題の化合物（３．８ｒ）を得た。

これを更に精製することなく使用した。実施例 ５ ２−〔３−（４−フルオロフエニル）−１・２−ベンゾ
イソオキサゾール−６−イル〕プロピオン酸２−〔３−
（４−フルオロフエニル）−１・２−ペンゾイソオキサ
ゾール一６−イル〕プロピオニトリル（３．８ｒ）を実
施例２と同様に加水分解して、灰色がかつた白色固体と
して表題の化合物（０．４５ｔ）を得た、融点１５１〜
４℃。

参考例 ２４３−（４−クロロフエニル）−５−メチル
−１・２−ペンゾイソオキサゾールｌ−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−４−メチルベンゾフエノンオキシム（０．２
ｆ）と無水炭酸ナトリウム（０．２ｆ）をトリグラィム
（５ｄ）中で３０分還流加熱した。

冷し、混合物を水（５０７１Ｌ１）にあけろ過した。放
置すると戸液から固体が分離し、これをろ過し、洗い、
乾かしＮＭＲでしらべた。ＮＭＲスペクトルは表題の化
合物合成と一致した（約３０％）。薄層クロマトグラフ
イもこのペンゾイソオキサゾールの存在を確かめた。参
考例 ２５ ２−ヒドロキシ−３−メチル−４′−クロロベンゾフエ
ノンクロロベンゼン（７８．７９ｆ１７１．６ｄ；０．
７モル）、ＡｌＣｌ３（１４ｒ、０．１０５モノ（へ）
を混合し、かきまぜクロロベンゼン（２０ｍｔ）中の２
ーヒドロキシ−３−メチル安息香酸塩化物（１２ｔ、０
．０７モル）の溶液で処理した。

混合物をかきまぜ１００℃で一夜加熱した。冷えた混合
物を濃塩酸（１０ｍ０と氷に加え、エーテル抽出し、エ
ーテルを飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、乾かし（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、ｆ過し、ｆ液を蒸留し、（エーテル除去
後）、主留分２−ヒドロキシ−３−メチル−ｌ−クロロ
ペンゾフエノン沸点１４８〜１５２℃／０．５１１（８
．１８ｆ７）を得た。これは黄色微板状に固体した、融
点５５〜５８℃。Ｃｌ４ＨｌｌＣｌＯ２として 実測値 Ｃ６８．２３、Ｈ４．７ｌ、Ｃｌｌ４．６ｌ％
計算値 Ｃ６８．ｌ６、Ｈ４．４９、Ｃｌｌ４．３７％
参考例 ２６２−ヒドロキシ−３−メチル−４１−クロ
ロベンゾフエノンオキシムエタノール（１８ｄ）中の参
考例２５の試料（７．５Ｖ１０．０３モル）をかきまぜ
て、１０℃の水（８５ｄ）中の水酸化カリウム（８５％
）（２０．７４Ｖ１０．３モル）の溶液に加えた。

このコロイド状溶液を固体ヒドロキシルアミン塩酸塩（
８．５４ｔ、０．１２モル）で処理し、一夜かきまぜた
。溶液を５ＮＨＣ１で酸性にし固体を得、これをＰ過し
、水洗し、５％Ｎａ２ｃＯ，溶液（３０．５ｍ１）と４
５分かきまぜて必要としないオキシム立体異性体を除き
、ろ過し、５％Ｎａ２ｃＯ３溶液（１００ｍ０で洗い、
ついでアルカリがなくなるまで水洗した。乾燥固体は融
点１７５〜１７７℃をもつていた。５４％ベンゼン一石
油エーテル（沸点６０〜８０℃）混合物から再結晶しオ
キシム（「結合異性体」）５．４５ｆ１を得た、融点１
７８℃。

Ｃｌ，Ｈｌ２ＣｌＮＯ２として 実測値 Ｃ６４．２５、Ｈ４．７９、Ｃｌｌ３．４ｌ、
Ｎ５．３％計算値 Ｃ６４．２５、Ｈ４．６、Ｃｌｌ３
．５５、Ｎ５．３５％参考例 ２７ ２−ヒドロキシ−３−メチル−４′−クロロベンゾフエ
ノンオキシムアセタート無水酢酸（１２ｍ１）を６０℃
に加温し、参考例２６のオキシム（５．２５７、０．０
２モル）で処理した。

かきまぜた混合物を８０℃に加温してオキシムを溶かし
、溶液を直ちに氷浴で冷した。沈殿固体を戸別し、石油
エーテル（沸点４０〜６０℃）で洗い、上記アセタート
４．８ｙを得た、融点１５４−１５６℃０Ｃ１６Ｈ１４
Ｃ１Ｎ０３として 実測値 Ｃ６３．ｌ８、Ｈ４．８６、Ｃｌｌｌ．５、Ｎ
４．７７計算値 Ｃ６３．２６、Ｈ４．６４、Ｃｌｌｌ
．６７、，Ｎ４．６％参考例 ２８ ３−ｐ−クロロフエニルーJメ[メチル一１・２一ベンゾ
イソオキサゾール参考例２７のオキシムアセタート（４
．３６７、０．０１４モル）をトリエチレングリコール
ジメチルエーテル（４４ｄ）中、炭酸ナトリウム（３．
３７、０．０３１モル）と３５分還流した。

混合物を水（２００ｍ１）にあけ、氷で冷し、ｆ過し、
水で中性まで洗つた。乾燥後、上記ベンゾイソオキサゾ
ール（３．４ｔ）は融点８８〜９０℃を、エタノールで
再結晶し融点９７〜９９℃を有した。Ｃｌ４ＨｌＯＣｌ
ＮＯとして実測値 Ｃ６８．８７、Ｈ４．３７、Ｃｌｌ
４．８２、Ｎ５．８３計算値 Ｃ６８．９９、Ｈ４．ｌ
４、Ｃｌｌ４．５５、Ｎ５．７５％参考例 ２９ ３−ｐ−クロロフエニルーJメ[プロモメチル一１・２−
ベンゾイソオキサゾール参考例２８の上記ベンゾイソオ
キサゾール（２８．９７、０．１モル）をＮ−プロムス
クシンイミド（１９．５９ｙ，．０，１１モル）と共に
、四塩化炭素（３０９ｍ０中で紫外線ランプ（ハノバ型
ＭＰＣ）の照射下にかきまぜて３時間還流した。

混合物を冷し、固体スクシンイミドを沢別し、ＣＣｌ４
で洗つた。Ｐ液を蒸発乾固し、生成物と石油エーテル（
沸点６０〜８０℃）−ＣＣｌ４で再結晶し、上記ブロモ
メチル化合物（２６．５９１）を得た、融点１１７〜１
２０℃（少量の７ーメチル原料を含んでいる）。Ｃｌ４
Ｈ，ＢｒＣｌＮＯとして 実測値 Ｂｒ２５．６８、ＣｌｌＯ．７５、Ｎ４．２４
計算値 Ｂｒ２４．７７、ＣｌｌＯ．９９、Ｎ４．３４
％実施例 ６ ３−ｐ−クロロフエニル一１・２−ベンゾイソオキサゾ
ールーJメ[イル酢酸参考例２９のブロモメチル化合物（
２０ｔ、０．０６２モル）を室温でジメチルホルムアミ
ド（１９０ｍ１）中でシアン化ナトリウム（３．０３ｔ
、０．０６２モル）とヨウ化ナトリウム（０．９３ｒ１
０．００６２モル）と共に２２時間かきまぜた。

溶液を蒸発乾固し固体を得、これを水で処理し、粉砕し
、ｆ過し、ｆ液がハロゲン化物イオンを含まなくなるま
で水洗した。乾燥粗製二トリル（２１．４５Ｖ）は融点
１１０−１２５℃を有し、ＮＭＲは要求される生成物５
０％を含んでいることを示した。

粗製二トリル（２０．６７ｔ、約０．０４モル）を濃塩
酸（２０７ａ）と酢酸（１０３ｄ）中で４時間還流した
。混合物を水（２１）にあけて固体を得、これを炭酸ナ
トリウム溶液で抽出し、これをエーテルで抽出し、炭酸
ナトリウム溶液を酸性にして上記酢酸を得、５０％エタ
ノールで再結晶し表題の酢酸（２．７６（ｉ！）を得た
、融点１９８〜２００℃。Ｃｌ５ＨｌＯＣｌＮＯ３とし
て 実測値 Ｃ６２．８４、Ｈ３．５６、Ｃｌｌ２．５５、
Ｎ５．Ｏ７計算値 Ｃ６２，６２、Ｈ３．５、Ｃｌｌ２
．３２、Ｎ４．８７％参考例 ３０ α−メチル−３−ｐ−クロロフエニル一１・２ベンゾイ
ソオキサゾールーJメ[イル酢酸ｎ−ブチルリチウム（３
１ａ．１．５Ｍ濃度で４６ミリモル）を窒素下かきまぜ
て−３０℃に冷し、−３０〜−５０℃に保ちながらテト
ラヒドロフラン（３８ｍ１）中のジイソプロピルアミン
（６．２５ｄ１４．６５７、４６ミリモル）の溶液で処
理した。

ＴＨＦ（３８ｍｔ）とへキサメチルリン酸アミド（３８
Ｔ！Ｌｌ！）中の実施例６の酢酸溶液（４．５ｆ１１５
．６４ミリモル）を上記ＢｕＬｉ溶液に滴下し、溶液を
−３０〜−４０℃で１．５時間かきまぜた。ついで、こ
れをかきまぜ氷浴で５℃に冷したヨウ化メチル溶液（１
５０ｍ１）に移した。混合物を融けている氷浴中で１．
５時間かきまぜ、少量の濃塩酸で酸性にし、少容量まで
蒸発させ、水（５００ｍ１）で処理した。混合物をクロ
ロホルム抽出し、これを乾かし（ＮＯ２ＳＯ４）、蒸発
して、メチルエステルとの混合物としてα−メチル酢酸
を得た。これを濃塩酸（６０ｄ）と酢酸（３０ｍ２）と
４時間還流し、水でうすめ、クロロホルム抽出し、抽出
液を乾かし（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発してガムを得、これ
を製造的薄層クロマトグラフイ一で精製してｄ−メチル
酢酸（０．８５ｆ）を得た、融点１３６〜１３８℃。Ｃ
ｌ６Ｈｌ２ＣｌＮＯ３として 実測値 Ｃ６３．８８、Ｈ４．２７、Ｃｌｌｌ．４６、
Ｎ４．６５計算値 Ｃ６３．６９、Ｈ４．Ｏｌ、Ｃｌｌ
ｌ．７５、Ｎ４．６４％参考例 ３１ ２−ヒドロキシ−３−エチルベンゾフエノン参考例２５
と同一条件を使つて、ベンゼン（１７２Ｖ１２．２モル
）と２−ヒドロキシ−３エチル安息香酸塩化物（６３．
１５ｆ、０．３４モル）から表題の化合物（４４．６７
ｔ）を合成した。

このものの沸点は１２３〜１２６℃／０．１４１！１１
ｎ２占１．６０８１、νＭａｘ（フイルム）１６３０ｃ
Ｔｎ−１であつた。参考例 ３２ ２−ヒドロキシ−３−エチルベンゾフエノンオキシム参
考例２６の条件を使い、参考例３１のケトン（４５．３
４７、０．２モル）とヒドロキシルアミン塩酸塩（５６
ｔ１０．８モル）からオキシム（４３．８２ｔ）を得た
、融点１４６〜１４８℃、νＮｌａｘ（ヌジヨール）・
、３３４０１１６５０、１６０８、１６００ＣＴ！Ｌ−
１。

参考例 ３３ ２−ヒドロキシ−３−エチルペンゾフエノンオキシムア
セタート参考例２７の条件を使い、無水酢酸を蒸発させ
、生成物と石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で洗つて
、参考例３２のオキシム（３９．７６ｆ１０．１８５モ
ル）からアセタート（４０．４５ｔ）を得た、融点６３
−６５℃、νＭ８Ｘ（ヌジヨール）１７７０ｃＴｎ−１
。

参考例 ３４ ３−フエニルーJメ[エチル一１・２−ベンゾイソオキサ
ゾール参考例２８の条件を使い、トリエチレングリコー
ルジメチルエーテル（４２５ｍ０中で参考例３３のアセ
タート（３９．３４ｔ，．０．１４５モル）と炭酸ナト
リウム（３１．８６ｙ１０．３モル）から３−フエニル
ーJメ[エチル一１・２−ベンゾイソオキサゾール（２７
．３２７）を得た、沸点１２９〜１３０℃／０．３」Ｎ
２ｌ．６Ｏ４５、νＲｒｌａｘ（フイルム）１６２５、
１６０８Ｃｒ１Ｌ−１。

ＮＭＲδ１．４２（３Ｈ）、δ３．０５（２Ｈ）、δ７
．０〜７．３（８Ｈ）。参考例 ３５ ３−フエニルーJヨ黷п|ブロモエチル−１・２ベンゾイ
ソオキサゾール四塩化炭素（３０ｄ）中の参考例３４の
７ーエチル化合物（２．２３１、１０ミリモル）とＮ−
ブロモスクシンイミド（１．９６７、１１ミリモル）と
痕跡の過酸化ベンゾイルまたはｄ−アゾイソブチロニト
リルとをかきまぜ還流し、その間紫外線を２時間照射し
た。

冷やした溶液をｆ過し、四塩化炭素を蒸発させ、油とし
てα−ブロモエチル化合物（３．１８ｔ）を得た。Ｎ２
？１．６２８０、νｍ＆ｘ（フイルム）７８０１１１９
０ｃｍ−１、ＮＭＲδ１．２２（３Ｈ）、δ５．６２（
１Ｈ）、δ７．０〜８．０（８Ｈ）。実施例 ７ ３−フエニル一１・２−ベンゾイソオキサゾールーJメ
[イル酢酸ジメチルホルムアミド（１９０ｍ１）中の参
考例３５のｄ−ブロモエチル化合物（１８．６ｆ１６１
．５５ミリモル）とシアン化ナトリウム（３．０２ｆ、
６１．５５ミリモル）とヨウ化ナトリウム（０．９２７
、６．１５ミリモル）とを室温で２２時間かきまぜた。

溶液を少容量まぜて蒸発し、残留物を水（２００ｍ１）
で処理し、クロロホルム（４Ｘ２００ｄ）で抽出し、こ
のクロロホルム液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾
かし（Ｎａ２ＳＯ４）、ｆ過し、蒸発し粗製α−シアノ
エチル化合物（ニトリル）（２５ｔ）を得た。

Ｎ２込１．５８３８、νＮｌａｘ（フイルム）７５０丁
１。この粗製二トリル（２５ｙ）を酢酸（１２５ｍ１）
と濃塩酸（２５０ｄ）中で４時間かきまぜ還流した。混
合物を水（２５００ｍ１）にあけ、ＣＨＣｌ３で抽出し
、ＣＨＣｌ３液を重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。

後者を酸性にして油を得、この油をクロロホルムで抽出
し、乾かし（Ｎａ２ＳＯ４）、沢過し、蒸発して３−フ
エニル一１・２−ベンゾイソオキサゾールーJメ[イル酢
酸（５．９４１）を油として得た。Ｎ２ル１．５８３０
１νＮｌａＸ（フイルム）２６２０、１７１０、７５０
、７００ａ「１、ＮＭＲδ１．７１（３Ｈ）、４．４２
（１Ｈ）、７．１２〜８．２５（８Ｈ）、９．９５（１
Ｈ）。質量スペクトル、親イオンｍ／Ｅ２６２、他は２
２３（ＣＯ２の脱離）、２２２（ＣＯ２Ｈの脱離）、２
０８（ＣＨ３ＣＯ２の脱離）、１９５（ＣＨ３ＣＣＯＯ
Ｈの脱離）。本発明により得られた化合物を有効成分と
して使用する以下の参考例では、「薬剤］の用語は化合
物α−メチル−３−ｐ−クロロフエニル一１・２−ベン
ゾイソオキサゾールーJメ[イル酢酸を示すのに使う。

勿論この化合物を式（）の他のいずれかの活性化合物と
おきかえることができ、薬剤の量は使う薬剤の活性度に
依存して増減できる。参考例 ３６ 各々薬剤１００ηを含む錠剤を次のようにしてつくつた
。

薬剤、でん粉、ラクトースを黒４４メツシユＢ．Ｓ．Ｓ
．ふるいを通し、十分混合した。

エチルセルロース溶液を上記粉末と混合し、ついで黒１
２メツシユＢ．Ｓ．Ｓ．ふるいを通した。生成粒状物を
５０〜６０℃で乾かし、ｆ）．１６メツシユＢ．Ｓ．Ｓ
，ふるいを通した。予め黒６０メツシユＢ．Ｓ．Ｓ．ふ
るいを通したアルギン酸、ステアリン酸マグネシウム、
タルクを上記粒状物に加え、混合し、錠剤化機で圧縮し
て、各々１７５７！１ｙの重さの錠剤を得た。参考例
３７ 各々薬剤２００〜を含むカプセルを次のようにしてつく
つた。

薬剤 ２００〜 ラクトース ４８ηステアリ
ン酸マグネシウム ２η薬剤、ラクトース、
ステアリン酸マグネシウムを黒４４メッシユＢ．Ｓ．Ｓ
．ふるいを通し、２５０η量で硬質ゼラチンカプセルに
充てんした。

参考例 ３８ 各々５ｍ１溶液あたり薬剤１００ηを含む注射溶液を次
のようにしてつくつた。

薬剤 １００ｍ９ 水酸化ナトリウム（１０％溶液） 必要量注射用
水 ５ｄまで薬剤を水に懸
濁し、薬剤が溶けるまでかきまぜながら水酸化ナトリウ
ム溶液を滴下した。

溶液のＰＨを８．０〜８，５に調節し、バクテリア防止
Ｐ過器を通し沢過によつて上記溶液を殺菌し、予め殺菌
したガラスアンプルにつめ、ついで無菌条件で密封シー
ルした。参考例 ３９ 各々薬剤２５０ワを含む座薬を次のようにしてつくつた
。

薬剤 ２５０Ｔｆ９ テオプロマ油 ２０００ηまで薬剤を黒６
０メツシユＢ．Ｓ．Ｓ．ふるいを通し、必要な最小量の
熱を使つて予め融かしたテオプロマ油に懸濁した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、 Ｒ＾１はベンゼン環の用いうる１つまたは２つ以上の位
   置にある１つまたは２つ以上の置換基を表わし、水素お
   よびハロゲンの１つまたは２つ以上から選ばれ、Ｚは−
   ＣＨ＿２ＣＮまたは−ＣＨ（Ｒ＾３）ＣＮであり、Ｒ＾
   ３はＣ＿１＿〜＿４アルキルである）の化合物を加水分
   解することを特徴とする、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし Ｒ＾１は前記定義と同じであり、 Ｒ＾２は１・２−ベンゾイソオキサゾール核の５−、６
   −、または７−位の置換基であつて、次の−ＣＨ＿２Ｃ
   ＯＯＨまたは−ＣＨ（Ｒ＾３）ＣＯＯＨの１つであり、
   Ｒ＾３は前記定義と同じである）の化合物の製造法。