DE2847534A1

DE2847534A1 - 7-eckige klammer auf (sulfomethyl) phenyl eckige klammer zu acetamido- cephalosporinderivate

Info

Publication number: DE2847534A1
Application number: DE19782847534
Authority: DE
Inventors: Fortuna Haviv; Abraham Patchornik
Original assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Current assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Priority date: 1977-11-07
Filing date: 1978-11-02
Publication date: 1979-05-10
Also published as: AU4080278A; BE871804A; US4148997A; JPS54151997A; GB2007221A; IL55806A0; GB2007221B; FR2407933A1; NL7810592A; GB2075968B; GB2075968A; ZA785738B; CA1104561A; NZ188636A

Description

Unsere Nr. 22 175

D/wl

Yeda Research and Development Company, Ltd. Rehovotj Israel

7-^ulfomethyl)phenyl/acetamido-cephalosporinderivate

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinverbindungen folgender Formel

Y. Ο

HO₃SH₂C

Z-CH-C-NH

¹ ς —C

COOR₃

die als Antibiotika brauchbar sind.

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Die Erfindung betrifft als Antibiotika brauchbare neue Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft antibiotisch wirksame Verbindungen der Formel I

worin Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z eine Bindung, Sauerstoff oder Schwefel, V/ Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxy-, SCUH- oder COOR₂, -Gruppe, worin R. Wasserstoff oder der 5-lndanylrest ist* unter der Massgabe, dass, wenn Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, W keine Hydroxylgruppe ist, R, Wasserstoff oder die Methoxygruppe, R_ Wasserstoff, den Acetoxy-, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, 5-Methyllj^j^-thiadiazol-S-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, Methyl-tetrazöl-5-ylthio-, l^^-Oxadiazol^-ylthio-, 5 Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthio-, l,3,4-Triazol-2-ylthio-, 5-Methyl-l,3,4-triazol-2-ylthio-j 1,2,j5-Triazol-5-ylthio-, Pyridinium- oder 4-Aminocarbonylpyridiniumrest und R^, Wasserstoff, eine negative Ladung, wenn Rp der Pyridinium- oder 4-Aminocarbonylpyridiniumrest ist, ein Kation eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, Ammonium- oder organisches Ammoniumkation, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoyloxymethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylaminomethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, dessen Aminstickstoff durch einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit

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1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminömethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dessen Aminstickstoff durch einen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-(Alkanoyloxy)-benzylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoy!anteil mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, dessen Aminstickstoff durch einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, darstellen, deren pharmazeutisch zulässige Salze und einzelnen optischen Isomeren.

Die nicht-toxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen wie zum Beispiel die Additionssalze mit Mineralsäuren wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat und die organischen Säureadditionssalze wie Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Pumarat, Malat, Mandelat und Ascorbat fallen ebenfalls in den Rahmen vorliegender Erfindung.

Der Substituent JR-, in Formel I kann,ausser- aus Wasserstoff oder einem Kation, bestehen aus einem Alkanoyloxymethylrest der Formel 0

-CH₂-O-CR₅

worin R^ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einem Alkarioylaminomethyl- oder Alkoxycarbonylaminömethylrest der Formel

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-CH₂N-C-Rq

worin Rg einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₇ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, einem p-(Alkanoyloxy)-benzylrest der Formel

Il

)CRa

worin Ro einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder einem Aminoalkanoyloxymethylrest der Formel

Il

Ν—Rn

-CH₂OC-(CH₂ )_m-C—Rio . R₉

worin m eine Zahl von O bis 5 bedeutet, die Substituenten und R₁₀ Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 KohlenWasserstoff

stoffatomen und die Substituenten R,, und

₁ ρ

oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für die die Symbole Y, R,_, R_x.,

5 6 Ro* R₁-, und R, ρ stehen können, sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,-η-Butyl- und tert.-Butylrest.

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Beispiele für Alky Ires te mit 1 bis 4- Kohlenstoff a tomen, für die die Symbole R₁-, R und Ro stehen können, sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und n-Butylrest.

Beispiele für niedere Alkoxygruppen, für die das Symbol Y stehen kann, sind der Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- und n-Butoxyrest.

In Verbindung mit Formel I v/erden unter den 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, 5-Methyl-l,;5,4-thiadiazol-2-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, l-Methyltetrazol-5-ylthio-, l,p,²l--Oxadiazol-2-ylthio-, 5-Methyl-l,3j4-oxadiazol-2-ylthio-, l,3,4-Triazol-2-ylthio-, 5-Methyl-l,3^-triazol-2-ylthio-, l^^-Triazol-S-ylthio-, pyridinium- und 4-Aminopyriainiurnresten folgende Gruppen verstanden:

JCU. -S-17J C

H CH

S-I₀J-CH₃ -sU .S-I_nJ

₀J-CH_{3 n}

Hh

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat davon der Formel

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COOR₃

einer Verbindung der Formel III

7-CH-COH HO₃S-CH₂ ^J Λ

oder einem funktioneilen Derivat davon verknüpft, wobei R,, R„, R.,, Y, Z und W die für Formel I angegebenen Be-

-Im C— ^

deutungen besitzen.

Funktionelle Derivate der Säuren der Formel III sind zum Beispiel die Säurehalogenide, zum Beispiel das Säurechlorid, die Säureanhydride, einschliesslich gemischte Anhydride mit beispielsweise Alkylphosphorsäuren, niederen aliphatischen Monoestern der Kohlensäure oder Alkyl- oder Ary!sulfonsäuren. Ferner kann man das Säureaaid oder einen aktiven Ester oder Thioester, zum Beispiel den mit p-Nitropherp-1, 2,4-Dinitrophenol oder Thioessigsäure gebildeten Ester verwenden, oder die freie Säure der Formel III mit dem 7-Aminocephalosporansäurederivat der Formel II verknüpfen, nachdem man zunächst die Säure mit NiN'-Dimethylchloroforminiumchlorid umgesetzt hat oder indem man ein Carbodiimid-Reagens wie N, ti'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N*-(2-morpholinoethyl)carbodiimid mitverwendet.

Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungs-

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mittels wie Ethylacetat, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumbicarbonat* Triethylamin oder Ν,Ν-Dimethylanilin. Die Reaktionstemperatur liegt bei etwa -10 bis 100 C, die Reaktionszeit schwankt zwischen etwa 1/2 und 10 Stunden. Die Cephalosporinprodukte werden in konventioneller Weise . isoliert.

Die Salze entsprechend Formel I, worin R ein pharmazeutisch zulässiges Kation bedeutet, werden in bekannter V/eise in situ oder durch Umsetzung der betreffenden Säure mit einer Base wie Natriumbiearbonat oder Triethylamin gebildet.

Die Verbindungen der Formel II, das heisst 7-Aminocephalospransäure und 7-Aminodesacetoxycephalosproansäure und ihre Derivate sind im Handel- erhältlich oder nach bekannten Verfahren aus Penic£ll^{in G}> Cephalosporin C oder Cephamycin C herstellbar. Beispielsweise kann man Verbindungen der Formel II, worin R-, die Methoxygruppe bedeutet, nach der Methode von M. Sletzinger et al., J.AnuChem.Soc, 94, I4o8 (1972) herstellen. Verbindungen der Formel II sind nach den US-PSS 5 948 904 und 4026 887 herstellbar.

Bedeutet der Substituent W in Formel III eine Aminogruppe, so verwendet man geeignete Sehutzgruppen wie zum Beispiel den tert.-Butoxycarbonylrest oder den Carbobenzyloxyrest zum Schutz der Aminofunktion. Diese Sehutzgruppen werden nach der Kupplungsreaktion in bekannter Weise entfernt, siehe zum Beispiel die US-PS J 657 2^2.

Verbindungen der Formel III und Verfahren zu ihrer Herstellung stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Die Ver-

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bindungen der Formel III werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel IV

XCH

worin Y, Z und W die vorstehend beschriebene Bedeutung besitzen, und X ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod darstellt, mit einer Verbindung der Formel V

(M)_nSO₃ V

worin M Wasserstoff, ein Kation wie Natrium, Kalium, Ammonium oder Calcium und η die Zahl 1 oder 2 darstellen, umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa -10 bis 100 C und die Reaktionszeit liegt bei etwa 1/2 bis 10 Stunden. Bevorzugte Bedingungen bei der Herstellung der Verbindungen der Formel III sind die Verwendung eines äquimolaren Gemischs aus Verbindung IV und Verbindung V in wässrigem Medium, wobei das Gemisch 10 Min. bis 1 Std. auf Rückflusstemperatür erhitzt wird und man anschliessend das Lösungsmittel entfernt.

Die funktioneilen Derivate der Verbindungen der Formel III, in denen die Carboxylgruppe in eine Säurehalogenidgruppe überführt ist, können hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel III, worin W keine Carboxylgruppe bedeutet, mit einem Säurehalogenid bildenden Reagens wie Thionylchlorid, Sulfurylchlorid oder Phosphorpentachlorid in inertem Lösungsmittel wie Äther, Methylenchlorid oder Chloroform bei einer Temperatur von 20 bis 60 C und einer Reaktionszeit von 1/2 bis 5 Stunden. Das Acylhalogenid wird

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nach Entfaxiung des Lösungsmittels und überschüssigem Säurehalogenid-bildendeia Reagens erhalten, falls dieses in molarem Überschuss über die Verbindung der Formel III vorlag.

Die Herstellung einer Verbindung der Formel III, worin W
den -COOindanylrest bedeutet, kann erfolgen, indem man die Verbindung der Formel III, worin VI die Carboxylgruppe ist, mit 1 Mol 5-Indanol in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid oder Dimethylformamid in Gegenwart von Ν,Ν¹-Dicyclohexylcarbodiimid bei einem pH-Wert von etwa 2,5 und einer Temperatur von 20 bis j50 C umsetzt. Das Produkt wird isoliert, indem man den entstandenen Ν,Ν¹-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt.

Die Verbindungen der Formel III sind neu und als Zwischenprodukte zur Herstellung der phamazeutisch brauchbaren Cephalosporine der Formel I geeignet.

Verbindungen der Formel IV sind in der US-PS J> 919 206 beschrieben. Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar.

Die Verbindungen der Formel I können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VI

COOR₃

worin Y, Z, W, R,, Rp und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod darstellt, mit einer Verbindung der Formel V umsetzt. Die

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Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel wie V/asser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 0 bis 50 ⁰C während 1/2 bis' 10 Stunden. Die Produkte werden nach konventionellen Methoden isoliert.

Die Pyridinium- und 4-Aminocarbonylpyridiniumderivate der Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden, indem man ein Derivat der Formel I, worin Y, Z, W, R, und R^₅ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R_p die Acetoxygruppe darstellt, mit Pyridin oder einem geeignet substituierten Carbamoylpyridin umsetzt. Die Cephalosporin.-produkte werden dann nach konventionellen Methoden isoliert, siehe H. Nomura et al., J Med. Chem., 17, 1^12 (1974).

Die Verbindungen der Formel I, worin Rp einen Heteroarylthiolrest bedeutet, können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin Rp die Acetoxygruppe bedeutet, das heisst eine Verbindung der Formel VII, mit einem entsprechenden Heteroarylthiol der Formel VIII umsetzt

0 R.

XCH₂

VII

•ZCHCNH——f

W J-N-0

Ri₃SH

VIII

ZCHCNK I

COOR₃

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In diesen Formeln besitzen X, Y, Z, W, R-, und R-. die vorstehend angegebene Bedeutung, während R-, ^-S- den 1,3,4-Thiadiazol.-2-ylthio-, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 1,3,4-Oxadiazol-2-ylthio-, 5-Methyl-l,3,4-triazol-2-ylthio-, 1,3,4-Triazol-2-ylthio-, 5-Methyl-l,3,4-triazol-2-ylthio- oder l,2,3-Triazol-5-ylthiorest darstellt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören Wasser, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel VII in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel VIII derart vermischt, dass die Verbindung der Formel VIII in einem nicht-stöchiometrischen Überschuss zur Verbindung der Formel VII vorhanden ist. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 25 bis 100 °C und die Reaktionszeit liegt zwischen etwa 1/2 und 10 Stunden. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Triethylamin ausgeführt werden. Das Reaktionsprodukt wird nach bekannten, konventionellen Methoden isoliert.

Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I worin- W «Sie Methyl-, Amino-, Hydroxy-, COOH- oder SO-,H-Gruppe bedeuten, fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Die Erfindungsgemässen neuen Verbindungen sind brauchbar als Antibiotika gegen gram-positive und gram-negative Bakterien in vitro und in vivo sowie gegen Pilze. Die Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine verlängerte Wirkungsdauer, verglichen mit zahlreichen bekannten Cephalosporinverbindungen aus. Beispiele für Bakterien^gegen die die erfindungsgemässen Verbindungen wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schottmulleri, Klebsieila pneumoniae, Diplococcus pneumonia und Streptococcus pyogenes.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen können allein oder in Form pharmazeutischer Präparate oral, parenteral oder topisch gegeben v/erden. Sie werden verabreicht an Warmblütler, das heisst Vögel und Säugetiere, zum Beispiel Katzen, Hunde, Rinder und Pferde, ferner an Menschen. Zur oralen Verabreichung gelangen die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen, oder als Elixiere oder Suspensionen. Zur parenteralen Verabreichung verwendet man sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, zum Beispiel Kochsalz oder Glucose zwecks Einstellung der isotonischen Lösung. Zur topischen Anwendung werden die Verbindungen in Cremes oder Salben eingearbeitet.

Beispiel 1
p-Sulfomethylphenylessigsäure

Zu einer siedenden, wässrigen Lösung von 1,47 S (0,0l4l Mol) Natriumbisulfit werden portionsweise 2,6 g (0,0141 Mol) ρ-ChIormethy!phenylessigsäure zugegeben. Die Lösung wird noch 30 Min. am Rückfluss gekocht und dann zur Trockene eingeengt. Dabei erhält man in quantitativer Ausbeute die Titelverbindung.

NMR (DMS-D₆) ppm (S) 3,57 (s,2) 4,50 (s,2) 7,28 (s,4).

Beispiel 2

p-Sulfomethylphenylacetylchlorid

Zu einer Lösung von Thionylchlorid in 20 ml wasserfreiem Ä'ther wird p-Sulfomethylphenylessigsäure zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhört.

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Dann werden 2 Tropfen Dirnethylformamid zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 2 1/2 Std. bei 40 ⁰C gerührt. Nach Filtration und Einengen des Reaktionsgemischs wird die Titelverbindung erhalten. Das Infrarotspektrum des Produkts zeigt eine charakteristische Säurechlorid-Absorption bei 1 8^0 cm" , während die Ausgangssäure eine Carbonylabsorption bei 1 740 cm aufweist.

Ersetzt man in Beispiel 1 die Chlormethylphenylessigsäure durch eine Säure gemäss Tabelle I, so erhält man das ebenfalls in Tabelle I aufgeführte Sulfomethylderivat, das nach der Vorschrift von Beispiel 2 in das Säurechlorid überführt werden kann:

Tabelle I

Säurederivat .»

2-Sulfo-p-chlormethylphenylessigsäure

2-(p-Chlormethylphenyl)-malonsäure

Produkt

2-Sulfo-p-sulfomethylphenylessigsäure

2- (2-Sulfomethylphenyl Malonsäure

p-Chlorme thylphenylglyc ib p-Chlormethylmandelsäure p-Chlormethylphenoxyessigsäure p-Chlormethylphenyl-essigsäure p-Chlormethylthiophenoxyessigsäure

p-Sulfomethylphenylglycin p-Sulfomethy!mandelsäure p-Sulfomethylphenoxy-essigsäure p-Sulfomethylphenyl-essigsäure p-Sulfomethylthiophenoxyessigsäure

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Allgemeines Verfahren zur Herstellung von p-Sulfomsthylphenylacetamidocephalosporin-Derivaten:

Zu einer Lösung des betreffenden Derivats der Formel II (1 Äquivalent) und 3*5 Äquivalenten Natriumbicarbonat in Wasser von 0 bis 5 C, wird eine Lösung des Produkts gemäss Beispiel 2 in Aceton zugegeben. Das Gemisch wird j50 Min. bei 0 bis 5 ⁰C und 1 Std. bei etwa 25 °C gerührt. Dann wird das Aceton abgedampft, der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf 4,5 eingestellt und das Gemisch wird filtriert. Das Piltrat wird bis pH 2 angesäuert, wobei man das gewünschte Produkt als Feststoff erhält, der abfiltriert und getrocknet wird.

Beispiel 3

3-^cetylo

aminq7-5-thia-l-azabicyclo_iA.2.o/oct-2-en-2-carbonsäure

Nach obigem allgemeinem Verfahren erhält man die Titelverbindung in 39 #iger Ausbeute aus 7-Aminocephalosporansäure (Verbindung der Formel II) und p-Sulfomethylphenylacetylchlorid (Verbindung der Formel III);

NMR (DMS-D₆D₂O) ppm (<$) 2,03 (s,3(* 3,3-3*9 (überlagert q, 2 und s,2), K,6 - 5,2 (überlagert m, 2, s,2 und d,l), 6>6 (d,l), 6,6 (d,l), 7*4 (s,4).

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 3 die 7-Aminocephalosporansäure durch die entsprechende Menge eines Cephalosporinderivats gemäss folgender Tabelle II, so erhält man bei der Umsetzung mit der entsprechenden Menge eines Säurechlorids einer Verbindung der Formel III gemäss Tabelle I die betreffenden 7-/^f(SuIfomethyl)phenyl7-acetamidq7cephalosporin-Produkte, die ebenfalls in Tabelle II aufgeführt werden:

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Tabelle II

CD O CD

Säure

p-Sulfomethy!phenylessigsaure

p-Sulfomethy!mandelsäure

2-Sulfo-p-sulfomethylphenyl-essigsaure

p-Sulfcmethylpheny!glycin

7-Aminocephalosporansäurederivat

3-/"(l-Methyltetrazol-5-ylthio)-methyl/-7--arnino-8-oxo-5-thla·-!- azabicyclo^4.2. cyOct-2-en-2 säure-pivalyloxymethylester

3-/(^-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio,)methyl7-7-amino-8-oxo-

Produkt

2-en-2-carbonsäure

3-/T( Acetyloxy )me thy l/-7-amino-8-0X0-5-thia-1-azabicyclo-/4.2.0/bct-2-en-2-carbonsäure

7-Amino-;3-methyl-8-oxo-5-thia· l-azabicyclo/4.2.Q7oct-2-§n-2-carbonsäure

thiomethyl/-8-ρxo-7-///4-^—^„^ me thyl) phenyl/ace tyl/amino7^r-5 - thial-azabicyclo/4.2.q7oct-2-en-2-carbonsäure-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methylester

, _LL^»~—„6. f-7(sulfomethyl)-pheny l/ace ty l/aminq/-3 -//(5 methyl-1,3* 4-thiadiazol-2-yl)-thio7methyl7-8-oxo-5-thia-lazabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure

3-/jAcetyloxy )methyl_w7-8-oxo-7-/Zsulfo^- (sulf omethyl)-

py//TS

azabicyclo/4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure

7-/ZÄmino/4- (sulf omethyl )phenyl7~ acetyl/aminoy-J-methvl-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo/^^.O/oct-2-en-2-carbonsäure

K) CO

cn

CO

Tabelle II (Fortsetzung)

to ο co

Säure

2-(p-Sulfomethylphenyl)· malonsäure

p-Sulfomethy!phenoxyessigsäure

7-Aminocephalosporansäurederivat

^-/L-Methyltetrazol-S-ylthio)-methylJ-Ί-amino-S-oxo-S-thial-azabicycloA.2.0/oet-2-en-2-carbonsäure

^-/Äcetyloxy)methyl/-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^.2.o/-oct-2-en-2-carbonsäure Produkt

7-//Carboxy/4-(sulfomethyl)-phenyl7acety l/aminq/-3-//(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioymethyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure

3-/Äcetyloxy)methyl/-7- Γ//Λ- (sulf omethyl )phencxyy^rtiyiySSth

en-2-carbonsäure

Beispiel 4

-8-0x0-7-

/27^-(sulfomethyl)phenyl/acetyl7aminq^-5-thia-l-azabieyclo-/4.2.Q/oct-2-en-2-Garbonsäure

Nach dem allgemeinen Verfahren wird die Titelverbindung in 23 ^iger Ausbeute aus 3-(l-Methyltetrazolyl-5-thio)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/4.2.o7oct-2-gn-2-carbonsäure (einer Verbindung der Formel II) und p-Sulfomethylphenylacetylchlorid (einer Verbindung der Formel III) erhalten; NMR (DMS0-Dg+D₂0) ppm (<£) 3,6 (breit, s,2), 3,87 (s,2), 4,0 (s,3), 4,2 (breit s,2), 4,75 (s,2), 5,1 (d,l), 5,7 (d,l) 7,2 - 7,4 (m,4). .

Beispiel 5

3- //(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio7methyl7-8-oxo-

cyclo/4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure

Nach der allgemeinen Vorschrift wird die Titelverbindung in 53 $iger Ausbeute aus 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2-thio)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/^-. 2. o7oct-2-en-2-carbonsäure (einer Verbindung der Formel II) und p-Sulfomethylphenylaeetylchlorid (einer Verbindung der Formel III) erhalten; NMR (DMSO-Dg+DgO) 2,70 (s,J), 3,4 - 3,8 (überlagert 8,2 und m,2), 4,75 (s,2), 5,1 (d,l), $,7 (d,l), 7,1 - 7,6 (m,4).

Für: Yeda Research and Development Company, Ltd.

Rehovot, Israe.l

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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Claims

Patentansprüche :

worin Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z eine Bindung, Sauerstoff oder Schwefel, V/ Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxy-, SCL₅H- oder COOR^-Gruppe, worin R^ Wasserstoff oder der 5-Indanylrest ist, unter der Massgabe, dass, wenn Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, W keine Hydroxylgruppe ist, R, Wasserstoff oder die Methoxygruppe, R_? Wasserstoff, den Acetoxy-, l>3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, l-Methyltetrazol-5-ylthio-, l,3,4-0xadiazol-2-ylthio-, 5-Methy1-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio-, !,^,^-Triazol^-ylthio-, 5-Methyl-l,3,4-triazol-2-ylthio-, !,Sj^-Triazol-S-ylthio-, Pyridinium- oder

und
4-Aminocarbonylpyridiniumrest R^, Wasserstoff, eine negative Ladung, falls Rg den Pyridinium- oder 4-Aminocarbonylpyridiniumrest bedeutet, ein Kation eines Alkalioder Erdalkalimetalls, Ammonium- oder organisches Ammoniumkation, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoyloxymethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen

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Alkanoylaminomethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dessen Aminstickstoff durch einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Alkoxycarbonylaminoniethylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dessen Aminstickstoff durch einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen p-(Alkanoyloxy)-benzylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aminoalkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, dessen Aminstickstoff durch einen geradkettigen dder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein kann, darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze und einzelnen optischen Isomeren.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Wasserstoff, die Amino-, COpH- pder S(XH-Gruppe darstellt.
3· Verbindung nach Anspruch 2, worin Z eine Bindung darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 3> worin Y Wasserstoff darstellt.
5· 3 -/JAcetyloxy)-methyl/-8-OXo-J-//'^- (sulf omethyl )phenyl7acetylJ-( am Ιηο.Γ-5-thia-l-azabicyclo/i. 2.0/"oct-2-en-2-car bonsäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
6. 3-/2Tl-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio_/methyl7-8-oxo-7-

ίΓ/3" (^sulf omethyl) -phenyl7acetyl7amino_/ ^r-5-thia-l-azabicyclo/4~.2.07oct-2-en-2-carbonsäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.

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7. 3-zT(5-Methyl-l_J3_ί ⁱ^-thiadiazol-2-yl)thio/methyl7-8-oxo-7-/Γ/^~(sulfomethyl)phenyl/acetyl/aminq/-5-thia-l-azabicyclo/4.2.o/-oc t-2-en-2-carbonsäure.
8. Verbindung der Formel

HO₃SCH₂ W j

worin Y Wasserstoff, Chlor, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z eine Bindung, Sauerstoff oder Schwefel und W Wasserstoff, die Methyl-, Amino-, Hydroxy-, SO H- oder COOR₂I-GrUpPe, worin R₂, Viasserstoff oder der 5-Indanylrest ist, darstellen, unter der Massgabe, dass, wenn Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, W keine Hydroxylgruppe ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin Z eine Bindung darstellt.
10. p-Sulfomethylphenylessigsäure.
11. p-Sulfomethylphenylacetylchlorid.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel ,, Q

CO₂R₃

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mit einem Derivat der Formel

worin X ein Halogenatom darstellt, Y, Z, W, R₁, R₂ und R-, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, M Wasserstoff oder ein Kation und η die Zahl 1 oder 2 darstellen, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer

Temperati

umsetzt.

Temperatur von etwa 0 bis 100 °C etwa 1/2 bis 10 Std.

135· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

XH₂C

mit einer Verbindung der Formel (M) SO,, worin Y, Z und W die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzen, X ein Halogenatom, M Wasserstoff oder ein Kation und η die Zahl 1 oder 2 darstellen, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -10 bis 100 °_{c e}£_Wa ι 2 bis

10 Std. umsetzt.

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