DE2444321A1 - 7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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Description
6tl MANKFURiAM MAIN-HOCHSf
AOiUMlSIlMSStW
Unsere Nr. 19 160 F/La
Yeda Research and Development Company, Ltd.
Rehovot / Israel
Rehovot / Israel
T-CHalogenmethylaryD-acetamido-cephalosporinderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
Vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate mit antibiotischer Wirksamkeit, Verfahren zu
ihrer Herstellung sowie Arzneimittel.
Aus der NL-PA 69 16 151 wurden Verbindungen nachfolgender
allgemeiner Formel bekannt, wobei die Substituenten
2 3
R und R gewünschtenfalls durch eine Halogenalkyl-
gruppe substituiert sein können:
It R2— Q-alkylene-C-NH
COOR
509813/1100
worin R eine gegebenenfalls substituierte Thienyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-,
ThiadiazoIyI-, Thiätriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-,
Pyridyl-, Diazinyl-, Benzothiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzooxazolyl- oder Benzotrxazolylgruppe; R eine
gegebenenfalls substituierte Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiätriazolyl-,
Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-,
Ii
Triazolopyridyl-, Diazinyl- oder Purinylgruppe; R
ein Wasserstoffatom oder den Rest eines Alkohols und Q eine Bindung oder Schwefel bedeuten können.
Alle dieser bekannten Verbindungen sind in der 3-Stellung des Cephalosporinringes mit einer Methylenthiogruppe
substituiert. Durch diese Vorveröffentlichung wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen weder vorbeschrieben
noch nahegelegt.
Die antibiotisch wirksamen Verbindungen gemäß der
Erfindung besitzen die allgemeine Formel I
COOR
worin Aryl eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe; X ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom; Y ein Wasserstoff-,
Chlor- oder Bromatom, eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe
mit 1 bis k Kohe^lnstoffatomen oder die Gruppe
-CH2X, worin X ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom darstellt,
bedeuten, wobei, wenn Aryl eine 2-Thienylgruppe
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ist, Y ein Wasserstoffatom bedeutet;[ Z eine Bindung,
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, wobei, wenn Aryl eine 2-Thienylgruppe ist, Z eine Bindung
darstellt; W ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine der Gruppen -NH2, -OH, -COOH oder -SO,H
bedeutet, wobei, wenn Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, W keine OH-Gruppe darstellt; R ein Wasserstoffatom
oder ein pharmazeutisch brauchbares, nichttoxisches Kation oder eine Anionenladung; und R ein
Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe bedeuten.
Von der Erfindung werden auch die nicht-toxischen Anlagerungssalze der Verbindungen umfaßt, in denen
W die Gruppe -NHp darstellt, wie z.B. Mineralsäureanlagerungssalze wie die Hydrochloride, Hydrobromide,
Hydrojodide, Sulfate, Sulfamate und Phosphate sowie
Säureanlagerungssalze organischer Säuren, wie z.B.
die Maleate, Acetate, Ziträte, Oxalate, Succinate,
Benzoate, Tatrate, Fumarate, Malate, Mandelate sowie
Ascorbate.
In die Erfindung sind ferner die nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze der Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in der W eine Gruppe -COOH oder -SO,H bedeutet, und Verbindungen, bei denen R ein
Wasserstoffatom bedeutet, einbezogen. Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Salze dieser Säurederivate
sind primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie z.B. Cyclohexyland η, Äthylamin und Pyridin.
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Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Kationen, welche als Gruppe R in den Verbindungen der allgemeinen
Formel I vorliegen können, sind Alkalimetallionen, wie z.B. das Natrium-, Kalium-, Kalzium- sowie Ammoniumion,
sowie Kationen organischer Amine, wie z.B. niedere Alkylammoniumgruppen, wie die Triäthylammonium- und
N-Äthylpiperidingruppe.
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppen, welche der Substituent Y der allgemeinen
Formel I darstellen kann, sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropy1-, n-Butyl- und tert.-Butylgruppe.
Beispiele für niedere Alkoxygruppen, welche der
Substituent Y darstellen kann, sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- sowie Butoxygruppe.
Wenn die Arylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Phenylgruppe bedeutet, kann jeder der
Substituenten -CH2X und Y für sich mit einer der
Stellungen 2 bis 6 am Phenylring verbunden sein. Die bevorzugten Stellungen der Verknüpfung der Gruppe
-CH2X sind die ortho- und para-Stellungen an der Phenylgruppe
.
Wenn die Arylgruppe bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Thienylgruppe ist, ist sie an den
Rest -CH- in 2-Stellung der Thienylgruppe gebunden. t
Der Substituent -CH3X ist in ή- oder 5-Stellung an die
Thienylgruppe gebunden.
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β {Γ mm,
244432t
Aus dem zuvor gesagten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Halogenmethyl-phenylgruppe
substituierte Derivate von Cephalosporin der allgemeinen Formel II
Z-CH-C-NH
W
W
CH2X
-CH2R1
0OR
oder mit einer Halogenmethy1-thieny!gruppe substituierte
Derivate von Cephalosporin der allgemeinen Formel III
(Ml)
H2R1
COOR
sind.
In den allgemeinen Formel II und III besitzen die Substituenten Y, CH3X, Z, W, R und R die zuvor für
die allgemeine Formel I genannten Bedeutungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure oder deren
Derivate der allgemeinen Formel IV
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(IV)
CH2R1
COOR:
worin R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch
ist. ι brauchbares, nicht-toxisches Kation und R die zuvor
genannte Bedeutung besitzt"., mit einer Säure der allgemeinen Formel V oder einem funktioneilen Äquivalent
derselben
JCH2C-
:— CH-COOH W
worin Aryl, Y, CHpX, Z und W die zuvor genannten Bedeutungen
besitzen, erhalten werden.
Wenn der Substituent W in der allgemeinen Formel V eine Äminogruppe darstellt, werden zum Schutz derselben
geeignete Schutzgruppen, wie z.B. tert.-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxygruppen verwendet. Derartige Schutzgruppen
werden nach erfolgter Umsetzung nach an sich bekannten Verfahren, z. B. gemäß der US-PS 3 657 232
entfernt.
Beispiele für funktioneile Äquivalente der Säuren der Formel V sind die Säurehalogenide, wie z.B. die Säurechloride,
Säureanhydride, einschließlich der gemischten
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244432t
Anhydride, z.B. mit Alkylphosphorsäuren, die niederen aliphatischen Monoester von Carbonsäuren
oder die Alkyl- oder Ary!sulfonsäuren. Ferner können
die Säureazide oder ein aktiver Ester oder Thioester z.B. mit p-Nitrophenol oder 2,i|-Dinitrophenol sowie
Thioessigsäure benutzt werden, oder die freie Säure gemäß de^^Pormel V kann mit dem 7-Aminocephalosporansäurederivat
der Formel IV umgesetzt werden, nachdem
ml
man zuerst die Säure mit NjN'-Dimethylchlorformirtimchlorid
oder unter Verwendung eines Carbodiimid-Reagens^wie' z.B.
Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, NjN^Dicyclohexylcarbodiimid
oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimidJ
umgesetzt hat.
Die Umsetzung der 7-Aminocephalosporansäure oder dessen
Derivates wird in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel
sind Xthylacetat, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid.
Da hydrophile Lösungsmittel benutzt werden, sind auch Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser für
die Umsetzung geeignet. Die Umsetzung wird in der Regel in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalibicarbonate
durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -10° bis 100°C, und die Reaktionszeit zwischen etwa
einer halben Stunde bis 10 Stunden schwanken. Die Cephalosporinprodukte werden nach herkömmlichen Verfahren
isoliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden, indem man ein modifiziertes Polystyrol,
welches Nitrophenol- oder Hydroxysuccinimid-
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enthält
gruppen, mit einer Säure der allgemeinen Formel V vereint und die derart gebildete, aktivierte Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV nach dem Verfahren der CA-PS 892 58O vermischt, wobei anstelle der dort umgesetzten Penicillansäurederivate eine Verbindung der allgemeinen Formel IV eingesetzt wird.
gruppen, mit einer Säure der allgemeinen Formel V vereint und die derart gebildete, aktivierte Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV nach dem Verfahren der CA-PS 892 58O vermischt, wobei anstelle der dort umgesetzten Penicillansäurederivate eine Verbindung der allgemeinen Formel IV eingesetzt wird.
Die Salzformen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein pharmazeutisch brauchbares Kation darstellt,
werden in an sich bekannter Weise hergestellt; sie können in situ oder durch Umsetzung der entsprechenden
Säure mit einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat oder
Triäthylamin, hergestellt werden.
Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen I, bei denen W eine der Gruppen CH--, -NH2, -OH, -COOH oder
-SO,H darstellen, fallen ebenfalls unter die allgemeine Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, d.h. die
7-Aminocephalosporansäure und 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und deren Salze sind im Handel erhältlich
oder können aus Cephalosporin C nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die halogenmethylierten
aromatischen Säuren der allgemeinen Formel V werden durch direkte Halogenmethylierung der Säure der allgemeinen
Formel VI
Y-f-Aryl-f-Z-CH-COOH Vl
W
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worin Aryl, X, Z und W die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, hergestellt. Wenn der Substituent W der
Verbindungen der Formel VI eine Arainogruppe darstellt, wird diese vor der Halogenmethylierung mit einer geeigneten
Schutzgruppe, wie z. B. einer Acylgruppe wie eine Acetyl-oder Trifluoracetylgruppe, geschützt. Nach Abschluß
der Halogenmethylierung kann die Schutzgruppe durch saure Hydrolyse nach bekannten Verfahren entfernt
werden. Die kalogenmethylierten Derivate der Verbindungen
VI werden nach verschiedenen Methoden erhalten. Beispielsweise können die Verbindungen der
allgemeinen Formel V durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Paraformaldehyd in Gegenwart
einer Lewis-Säure, wie z.B. von ZnCIp, AlCl,, SnCl1J
oder C1SO,H, in einem Lösungsmittel wie Petroläther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol bei einer
Temperatur von -10° bis 1000C hergestellt werden, wobei
Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch einperlen gelassen wird.
Die Umsetzung einer Säure VI mit 31* bis 38-Jiigem
Formalin in konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen von -10° bis 1000C, bei der Chlorwasserstoff- oder
Bromwasserstoffgas durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen wird, führt auch zu Verbindungen V.
Die Verbindungen V können auch erhalten werden, indem man eine Säure VI mit Trioxan in Essigsäure oder Phosphorsäure
bei Temperaturen von -10° bis 1000C, wobei Chlorwasserstoff-
oder Bromwasserstoffgas durch das Reaktionsgemisch perlen gelassen wird, umsetzt. Zur Herstellung
der Verbindungen V.kann aber auch die Umsetzung einer Säure VI in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie zuvor beschrieben,
mit Chlormethyläther bei Temperaturen von
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. 24U321
o o es kann eine
-10 bis 100 C durchgeführt werden, oder / ;Umsetzung
der Säure in Essigsäure oder konzentrierter Schwefelsäure mit Dichlormethyläther kann in Gegenwart von
Zinkchlorid durchgeführt werden.
Die Verbindungen V, worin W die Gruppe -COQH, und Aryl
die Phenylgruppe ist, werden vorzugsweise dadurch erhalten, daß man den entsprechenden Diäthylester VI
mit 40-Jiigem Formalin in Gegenwart von wasserfreiem
Zinkchlorid in Benzol bei etwa 500C behandelt, wobei
Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch einperlen gelassen wird;und sodann
eine saure Hydrolyse durchgeführt wird.
Verbindungen V, bei denen W die Gruppe -SO-H ist,
können durch die zuvor beschriebenen Halogenmethylierunger unter Verwendung einer Säure VI, bei der W die Gruppe
-SO_H oder deren Methylester ist, erhalten werden, wobei
im letzteren Falle die resultierende chlormethylierte Verbindung durch saure ]
Säure übergeführt wird.
Säure übergeführt wird.
Verbindung durch saure Hydrolyse in die freie SO..H-
Bei der Halogenmethylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin W eine Gruppe -OH ist, kann
es von Vorteil sein, die OH-Gruppe vor der Halogenmethylierung, wie in Pharmazie Bd. 5, Seite 10 (1950)
beschrieben, zu schützen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind leicht zugänglich oder können nach allgemein bekannten Verfahren
hergestellt werden.
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24U321
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund
ihrer Wirksamkeit gegenüber grammpositiven und grammnegativen Bakterien in vitro/in vivo und gegenüber
Fungi als Antibiotika brauchbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere deshalb brauchbar,
weil sie ein länger anhaltende Wirkungsdauer als viele der wohl bekannten Cephalosporinverbindungen aufweisen.
Darüber hinaus weisen, wie allgemein bekannt ist, Cephalosporinverbindungen einen unangenehmen Geschmack
auf, während die erfindungsgemäßen Verbindungen einen
merklich verbesserten Geschmack besitzen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in einer Weise verabreicht werden, die der Verabreichungsweise
von vielen bekannten Cephalosporinverbindungen, wie z.B. Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin gleicht.
Sie können allein oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen entweder oral, parenteral oder topisch
an Warmblutler, d.h. Vögel und Säugetiere, wie z.B. Katzen, Hunde, Rinder und Pferde sowie Menschen verabreicht
werden. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen
sowie in Form von Elixieren oder Suspensionen verwendet werden. Zur parenteralen Verabreichung können
sie am besten in Form in einer sterilen wässrigen Lösung verwendet werden, welche andere gelöste Stoffe, wie z.B.
Kochsalz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten können. Zur topischen Verabreichung
können die Verbindungen in Crenes oder Salben einverleibt werden.
Beispiele von Bakterien, gegenüber denen die erfindungsgemäßen
Verbindungen wirksam sind, sind Staphylococcus,
aureus, Salmonella schottmuelleri,Klebsieila pneumoniae, Diplococcus pneumonia und Streptococcus pyogenes.
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Die von der allgemeinen Formel II umfaßten erfindungsgemäßen Verbindungen sind halogenmethylierte Phenylacetamido-,
halogenmethylierte Phenoxyacetamido-
und halogenmethylierte Phenylthioacetamido-cephalosporinderivate, deren Phenylring weiter durch gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor- oder Bromatomen oder durch die
Gruppe-CH2X substituiert sein kann, worin X ein Chlor-,. Brom- oder Pluoratom bedeutet. Wenn Y in den Verbindungen II ein Wasserstoffatom bedeutet, kann der Phenylring auch durch eine Hydroxy- oderfTrifluormethylgruppe
und halogenmethylierte Phenylthioacetamido-cephalosporinderivate, deren Phenylring weiter durch gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor- oder Bromatomen oder durch die
Gruppe-CH2X substituiert sein kann, worin X ein Chlor-,. Brom- oder Pluoratom bedeutet. Wenn Y in den Verbindungen II ein Wasserstoffatom bedeutet, kann der Phenylring auch durch eine Hydroxy- oderfTrifluormethylgruppe
substituiert sein.
Die von der allgemeinen Formel III umfaßten erfindungsger
mäßen Verbindungen sind halogenmethylierte 2-Thienylacetamido-cephalosporinderivate.
Die Verbindungen III können auch ferner am Thienylring mit den Substituenten
substituiert sein, welche durch Y dargestellt werden.
Eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen besitzen die allgemeine Formel VII
(VIl)
CH2R1
COOR
worin W ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Amino-
oder Hydroxylgruppe darstellen, und X, Y, Z, R und R die zuvor bei der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen besitzen.
oder Hydroxylgruppe darstellen, und X, Y, Z, R und R die zuvor bei der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen besitzen.
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24U321
Eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel VII,
in der Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen, und X, W1, R und R1
die zuvor bei der allgemeinen Formel VII genannten Bedeutungen besitzen.
Eine insbesondere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen
Verbindungen ist diejenige der allgemeinen Formel VII, worin Y ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen, Z eine Bindung, und X,
1 1
W , R und R die zuvor bei der allgemeinen Formel VII genannten Bedeutungen besitzen.
W , R und R die zuvor bei der allgemeinen Formel VII genannten Bedeutungen besitzen.
Eine andere bevorzugte Gruppe erfindunggemäßer Verbindungen besitzt die allgemeine Formel VIII,
XH2C—H— I ΰ c (Viii)
CH2R1 COOR
worin W ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
und X, R und R die zuvor bei der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen besitzen.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung
der Erfindung.
p-Chlorine thy 1-pheny lace ty Ich lorid
(A) In ein Gemisch von 102 g Phenylessigsäure, 67,5 g 509813/1100
24U321
Paraformaldehyd und 67,5 g Zinkchlorid in 1000 ml Petroläther wurde während einer Stunde bei einer
Temperatur von -10° - O0C unter Rühren Chlorwasserst
off gas einperlen gelassen. Das Rühren wurde etwa eine Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt, wonach
das Gemisch etwa 2 Stunden unter Einperlen_J.assen von
unter Rückfluß
Chlorwasserstoffgas/erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde jeweils mit 1000 ml Methylenchlorid und Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt,und die wässrige Phase wurde 2mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint und 4mal mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Die neutrale organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen, wobei ein neutrales Nebenprodukt erhalten wurde, welches in Beispiel Ί näher identifiziert ist. Die basische wässrige Phase wurde abgetrennt und mit kalter konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert und 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridfraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das erhaltenen Ölige saure Produkt wurde an Silikagel chromatographiert, wobei Benzol und ein Gemisch von Benzol und Aceton als Elutionsmittel verwendet wurden; es wurde p-Chlormethyl-phenylessigsäure erhalten, welche nach Umkristallisieren aus heißem Chloroform einen Schmelzpunkt von 1*17 bis llJ9°C aufwies.
Chlorwasserstoffgas/erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde jeweils mit 1000 ml Methylenchlorid und Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt,und die wässrige Phase wurde 2mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint und 4mal mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Die neutrale organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen, wobei ein neutrales Nebenprodukt erhalten wurde, welches in Beispiel Ί näher identifiziert ist. Die basische wässrige Phase wurde abgetrennt und mit kalter konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert und 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridfraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das erhaltenen Ölige saure Produkt wurde an Silikagel chromatographiert, wobei Benzol und ein Gemisch von Benzol und Aceton als Elutionsmittel verwendet wurden; es wurde p-Chlormethyl-phenylessigsäure erhalten, welche nach Umkristallisieren aus heißem Chloroform einen Schmelzpunkt von 1*17 bis llJ9°C aufwies.
(B) Ein Gemisch von 1 g p-Chlormethyl-phenylessigsäure und 6 ml Thionylchlorid wurde bei Raumtemperatur 25
Stunden gerührt, wonach überschüssiges Thionylchlorid unter Vakuum abgezogen wurde; hierbei wurde p-Chlormethyl-phenylessigsäurechlorid
mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 50°C erhalten.
509813/11€0
509813/11€0
24U321
3f-[(Acetyloxy)-methyl]-7-U2-C1i-(chlormethyl)phenyl3w
acetyl]- amino} -e-oxo-S-thia-l-azabicy clot1!, 2 ,0}oct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 1 g 7-Aminocephalosporansäure und 1 g p-Chlormethyl-phenylacetylchlorid in ^5 ml Xthylacetat
würde etwa 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde.
Es fiel ein gelb-braunes amorphes Produkt an, welches an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches von
Benzol und Aceton als Elutionsmittel chromatographiert wurde, wobei die gewünschte Verbindung mit einem
Schmelzpunkt von 16Ί bis 165°C (Zers.) erhalten wurde.
7-{£-2-[M-(Chlormethyl)phenyl3~acetyl3äminol-3-methy1-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[l|,2,03oct-2-en-2-carbonsäure
Nach dem Verfahren des Beispiels 2, wobei jedoch anstelle von 7-Aminocephalosporansäure 1 g 7-Aminodeacetoxy-cephalosporansäure
eingesetzt wurde, wurde die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 1M6°C erhalten.
o-Hydroxymethyl-phenylessigsäurelacton
Das neutrale Nebenprodukt, welches in Beispiel 1 erhalten wurde, wurde durch Sublimation unter Vakuum
(8O°C/O,O5 Torr.) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung
mit einem Schmelzpunkt von 82°C anfiel. 5 0 9 8 13/1100
2U4321
Beispiel 5
o-Brommethyl-phenylacetylchlorid
o-Brommethyl-phenylacetylchlorid
Eine Lösung von 5 ml Eisessig, welche mit Bromwasserstoffgas
gesättigt war, wurde bei O0C mit einer Lösung von
0,55 g o-Hydroxymethyl-phenylessigsäurelacton in 2 ml
Eisessig versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und sodann unter Rückfluß während einer
Stunde erwärmt, wobei Bromwasserstoffgas in das Gemisch einperlen gelassen wurde. Das überschüssige Lacton und
Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum bei Raumtemperatur entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde 3mal mit
Hexan verrieben, wobei o-Brommethyl-phenylessigsäure mit
einem Schmelzpunkt von 1100C erhalten wurde.
o-Brommethyl-phenylacetylchlorid wurde als öliger Rückstand
erhalten, indem eine Lösung von 0,18 g o-Brommethylphenylessigsäure
in überschüssigem Thionylchlorid bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt wurde, wonach
das nicht umgesetzte Thionylchlorid unter Hochvakuum abgezogen wurde.
7-{t-2-£2-(Brommethyl)phenyl3-acetyl3-amino) -3-methyl-eoxo-5-thia-l-azabicycloCl,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 0,175 g o-Brommethyl-phenylacetylchlorid
und 0,175 g 7-Aminodesacetoxy-cephalosporansäure in *J0 ml
Äthylacetat wurde 50 Minuten unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen wurde und ein öliger
509813/1100
Rückstand erhalten wurde, aus dem nach Chromatographieren an Silikagel unter Verwendung von Benzol und einem Gemisch
aus Benzol und Aceton als Elutionsmittel die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 1^50C (Zers.) erhalten
wurde.
3-t (Acetyloxy )methyl3-7-{C2-C2-(brommethyl)phenyl3-acetyl3-amino}-8-oxo-5-thia-azabi
cy cloC1,2,0 3oct-2-en-2-carbonsäure
Nach dem Verfahren des Beispiels. 6, wobei jedoch die 7-Aminodesacetoxy-cephalosporansäure durch 0,175 g 7-Aminocephalosporansäure
ersetzt wurde, wurde die gewünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 8
o-Chlormethyl-p-methoxymandelsäurechlorid
o-Chlormethyl-p-methoxymandelsäurechlorid
Eine Lösung von 1,1 g^-Chlormethyl-^-methoxymandelsäure,
erhalten nach dem Verfahren gemäß Pharmazie Bd. 5, Seite 10 (1950), in 25 ml Thionylchlorid wurde bei Raumtemperatur
16 Stunden gerührt, wonach überschüssiges Thionylchlorid unter Hochvakuum abgezogen wurde. Das o-Chlormethyl-pmethoxymandelsäurechlorid
fiel als ein öl an.
3-t(Acetyloxy)methy13-7-{[2-t2-(chlormethyl)-i-methoxyphenyl3-2-hydroxyacetyl3^-amino}-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-ί4,2,03oct-2-en-2-carbonsäure
5098 13/1100
Ein Gemisch von 1 g 7-Amino-cephalosporansäure und 1,2 g
2-Chlormethyl-iJ-methoxymandelsäurechlorid in 200 ml
Äthylacetat wurde 50 Minuten unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel unter Hochvakuum entfernt wurde. Das erhaltene
Produkt wurde unter Verwendung von einem Gemisch aus Benzol und Aceton als Elutionsmittel an Silikagel
chromatographiert. Die gewünschte Säure wurde durch Verreiben
des Produktes mit Äther erhalten; 3ie wies einen Schmelzpunkt von 1*10 bis 1420C (Zers.) auf.
7—([2-12-(Chlormethyl )-1l-methoxyphenyl3-2-hydroxy acetyl ]-amino}-3-me.thyl-8-oxo-5-fchia-l-azabicy
clo£49 2,0 3oct-2-cn-2-carbonsäure
Diese Verbindung wurde nach Beispiel 9 erhalten, wobei die 7-Amino-cephalosporansäure durch 1 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
ersetzt wurde.
2,1I-BIs-(chlormethyl)-phenoxyacetylchlorid
(A) Während einer Stunde bei Raumtemperatur und 10 Minuten bei 75°C wurde in ein Gemisch von 18 g Phenoxyessigsäure,
80 ml 36 bis 38-Jigem Formalin und 100 ml konzentrierter
Salzsäure Chlorwasserstoffgas einperlen gelassen. Alsdann wurde die Temperatur des Gemisches während 1 1/2 Stunden auf
75°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1000 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser versetzt, und das Gemisch
wurde bewegt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über
509813/1100
2U4321.
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 35°C unter Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt. Der
ölige Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von Benzol und einem Gemisch von Benzol mit Aceton als Elutionsmittel
chromatographiert, wobei die 2,M-Bis-(chlormethyl)-phenoxyessigsäure
erhalten wurde, welche nach Umkristallisieren aus einem Chloroform-Hexan-Gemisch einen Schmelzpunkt
von 110 bis 111°C aufwies.
(B) Eine Lösung von 2 g 2,^-Bis-(chlormethy^-phenoxyessigsäure
in 15 ml Thionylchlorid wurde bei Raumtemperatur während
etwa 16 Stunden gerührt, wonach überschüssiges Thionylchlorid unter Hochvakuum bei Raumtemperatur entfernt wurde. Das 2,Ί-Bis-(chlormethyl)-phenoxyacetylchlorid
fiel als halbfestes Produkt an.
3-t (Acetyloxy)methyl3-7-{C2-C2,4-bis (chlormethyl) 3-phenoxy>
acetyl]J-amino}'-8-oxo-5--thia-l-azabicy clot 4,2,03oct-2-en-2-carbonsäure
Ein Gemisch von 0,25 g 2,*»-Bis-(chlormethyl)-phenoxyacetylchlorid und 0,25 β 7-Amino-cephalosporansäure in 150 ml
Xthylacetat wurde 50 Minuten unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel unter Hochvakuum abgezogen wurde, und
ein öliges Produkt erhalten wurde, welches mit Äther verriebei
wurde. Das erhaltenen Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von Benzol und einem Gemisch von Benzol mit Aceton
als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die gewünschte Säure mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138°C erhalten
wurde.
509813/1 100
Beispiel 13
5-Chlormethyl-2-thienyl-acetylchlorid
5-Chlormethyl-2-thienyl-acetylchlorid
In Gegenwart von 0,9 bis 2,2 Äquivalenten Aluminiumchlorid wurde 2-Thiophencarbonsäure in einer Lösung von Chloroform
mit Chlormethyläther behandelt, wobei 5~Chlormethyl-2-thienyl-carbonsäure
erhalten wurde. Beim Behandeln der erhaltenen Säure mit einem Überschuß an Thionylchlorid
bei Raumtemperatur während 16 Stunden wurde das Säurechlorid erhalten, das mit Diazomethan umgesetzt wurde, um
das entsprechende Diazoketon zu erhalten. Eine methanolische Lösung des Diazoketons wurde unter Stickstoff etwa 1 Stunde
lang mit einer Quecksilberhochdruckdampflampe unter Verwendung eines Quarzfilters bestrahlt. Nach Aufarbeitung und
Säulenchromatographie an Silikagel wurde der 5-Chlormethyl-2-thienyl-essigsäuremethylester
erhalten, welcher durch Behandeln mit einem Gemisch von Essigsäure und konzentrierter
Salzsäure im Verhältnis von 1:1 bei Raumtemperatur über Nacht hydrolisiert wurde, wobei die 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäure
erhalten wurde.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 (B), wobei p-Chlormethylphenylessigsäure
durch 5-Chlormethyl-2-thienylessigsäure ersetzt wurde, wurde 5-Chlormethyl-2-thienyl-acetylchlorid
erhalten.
3-t(Acetyloxy)methyl]-7~{C2-[5-(chlormethyl)-2-thienyl]-acetyl]äminoJ--8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[
4,2,0 ]-oct-2-en-2 carbonsäure
50981 3/1100
2U4321.
Ein Geraisch von 1,2 Äquivalenten von 5-Chlormethyl-2-thienyl-acetylchlorid
und einem Äquivalent von 7-Aminocephalosporansäure wurde in Äthylacetat 50 Minuten unter
Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel abgezogen und das zurückbleibende Produkt durch Säulenchromatographie
an Silikagel gereinigt wurde, wobei die gewünschte Säure anfiel.
an Silikagel gereinigt wurde, wobei die gewünschte Säure anfiel.
p-Chlormethy1-phenylgly ein
Diese Verbindung wurde erhalten, indem man das Verfahren
des Beispiels 1 (A) wiederholte, wobei jedoch anstelle von Phenylessigsäure äcetyliertes Phenylglyein eingesetzt wurde,
und ferner zur Entfernung der Schutzgruppe für die Aminogruppe eine saure Hydrolyse durchgeführt wurde.
3-£(Acetyloxy)methyl>7-£l2-[lJ-(chlormethyl)phenyl>2-
aminoacetyl3-aminoj-8-oxo-5"-thia-l-azabicyclotil,2,03oct-2-en-2-carbonsäure
In Gegenwart von Triäthylarain wurde p-Chlormethyl-phenylglycin,
bei dem die Aminogruppe mit tert.-Butoxycarbonyl
geschützt war, mit Isobutyl-chlorformiat behandelt. Das so erhaltene gemischte Anhydrid wurde mit dem Triäthylaminaalz
von 7-Amino-cephalosporansäure bei 00C während 4 Stunden
umgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde isoliert, und die Schutzgruppe für die Aminogruppe wurde durch saure Hydrolyse
509813/1100
entfernt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde. Beispiel 17
Nach dem Verfahren de3 Beispiels 1 (A). wenn äquivalente Mengen der nachfolgenden Säuren anstelle von Phenylessigsäure
eingesetzt wurden, wurden die folgenden chlormethylierten
Derivate erhalten:
a-Hydroxy-2-thienyl-essigsäure a-Hydroxy-5~chlormethyl-2-
thienyl-essigsäure
o-Chlorpheny!-essigsäure o-Chlor-p-chlormethy!-phenylessigsäure
a-Hydroxy-S-chlormethyl^-thienyl-acetjirlchlorid und
o-Chlor-p-chlormethyl-phenylacetylchlorid wurden nach dem
Verfahren des Beispiels 1 (B) erhalten, wenn man die p-Chlormethyl-phenylessigsäure
durch eine äquivalente Menge von a-Hydroxy-5-chlormethyl-2-thienyl-essigsäure bzw. o-Chlor-p-chlorine
thy !-phenylessigsäure ersetzte.
Nach dem Verfahren des Beispiels 2, wobei jedoch das p-Chlormethyl-phenylacetylchlorid
durch eine entsprechende Menge von a-Hydroxy-5-chlormethyl-2-thienyl-acetylchlorid
bzw. o-Chlor-p-chlormethyl-phenylacetylchlorid ersetzt wurde,
wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
509813/1100
3-£(Acetyloxy)methyl3-7-{C2-C5-(chlormethyl)2-thienyl3-2-hydroxyacet
l3-amino}'-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo£1l,2,03oct-2-en-2-carbonsäure,und
3-f(Acetyloxy)methyl3-7-{ir2-r2-chlor-5-chlormethyl)phenyl3-acety
13-amino}-e-oxo-S-thia-l-azabicyclor1»,2,0 3oct-2-en-2-carbon3äure.
Nach dem Verfahren des Beispiels 11 (A), wobei jedoch Phenoxyessigsäure durch eine äquivalente Menge einer der
nachfolgenden Säuren ersetzt wurde, wurden folgende chlormethylierte Derivate erhalten:
p-Isopropyl-phenoxyessigsäure o-Chlormethyl-p-isopropyl-
phenoxyessigsäure
o-Methyl-a-methyl-phenoxy- p-Chlormethyl-o-methyl-
essigsäure phenoxyessigsäure
o-Chlorphenyl-thioessigsäure ρ-Chlormethy1-o-chlorphenyl-
thioessigsäure
o-Methylphenyl-thioessigsäure p-Chlormethyl-a-methylphenyl-
thioessigsäure
Beispiels 21
Nach dem Verfahren des Beispiels 11 (B), wobei jedoch die 2,1J-Bis-(chlormethyl)-phenoiEyessigsäure durch o-Chlormethyl-p-isopropyl-phenoxyessigsäure,
p-Chlormethyl-omethyl-a-methy!phenoxyessigsäure,
p-Chlormethyl-o-chlorthioessigsäure
bzw. p-Chlorraethyl-a-methy!phenylessigsäure ersetzt
wurde, wurden die entsprechenden Säurechloride erhalten.
509813/1100
- 21 -
24U321
Nach dem Verfahren des Beispiels 12, wobei jedoph 2,*t-Bis-(chlormethyl)-phenoxyacetylchlorid
durch jeweüs'der in Beispiel 21 erhaltenen Säurechloride ersetzt wurde, wurden
folgende Produkte erhalten:
3-£(Acetyloxy)methyI]-7-{C2-£2-chlormethyl-4-isopropy1-phenoxy3acetyl3aminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclot
4,2,0 3-oct-2-en-2-carbonsäure;
3-f(Acetyloxy)methyl3-7-{C-2-C4-chlormethyl-2-methylphenoxy3-acetyl^aminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclot4,2,0Joct-2-en-2-carbonsäure;
3-f (Acetyloxy)methyl]-7-{f2-f2-chlor-1l-chlormethylphenoxy3-acetyl3-amino^-8-oxo-5-thia-l-azabicyclot
1,2,03oct-2-en-2-carbonsäure;
3-C( Acetyloxy)me thyl 3- 7~Ct2~^li~chlormetliy lphenoxy 3acety 13~
amino^-8-oxo-5-thi a-1-azabi cy clot 11,2,0 3oct-2-en-2-carbonsäure
.
p-Chlormethyl-phenylmalonsäure-diäthylester und k- sowie
S-Chlormethyl-a-carboxy^-thienylessigsäure-diäthylester
wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 (A) erhalten, wobei jedoch Phenylessigsäure durch eine äquivalente Menge
von Phenylmalonsäure-diäthylester bzw. a-Carboxy-2-thienylessigsäure-diäthylester
ersetzt wurde. Die saure Hydrolyse der Reaktionsprodukte führte zu den entsprechenden Säuren.
3-t(Acetyloxy)methyl3-7~{C2-fi|-(chlormethyl)phenylrf2-carboxyacety^aminoJ-e-oxo-S-thia-l-azabicycloti^jO^
oct-2-en-2-carbonsäure
50981 3/1100
1} g Thienylacetyl-nitroDhenolpolymeres, hergestellt nach
der n " n
dem Verfahren/CA;-PS 895 580, wurden mit einem mMol pro g
dem Verfahren/CA;-PS 895 580, wurden mit einem mMol pro g
p-Chlormethyl-phenylmalonsäure wahrende Stunden in 20 ml
trockener Methylenchloridlösung suspendiert, welche 1 ml des Triäthylammoniumsalzes von 7-Amino-cephalosporansäure
enthielt, welches seinerseits aus 5M mg 7-Amino-cephalosporansäure
(1 mMol) und 0,56 ml Triäthylamin (1 mMol) bei Raumtemperatur hergestellt worden war. Nachdem lediglich Spuren
von 7-Amino-cephalosporansäure in Lösung blieben, was durch DünnschichtChromatographie an Cellulose in 70 ?igem
wässrigen Propanol ermittelt wurde, wurde das Polymere abfiltriert und 3mal mit je 50 ml MethylenChlorid gewaschen.
Die vereinten Filtrate wurden eingeengt, und der Rückstand in 20 ml destilliertem Wasser aufgenommen. Diese
Lösung wurde durch Zugabe von 0,2 η Salzsäure auf einen pH von 2 angesäuert und 2mal mit Äthylacetat extrahiert.
Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur eingeengt. Der feste Rückstand wurde über
Nacht über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrocknet, wonach die gewünschte Säure erhalten wurde.
3-t(Acetyloxy)methyl3-7-f£2-t5-(chlormethyl)2-thienyl]-2T
carboxy acetyl ]-aminoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicy clo[U, 2,03"
oct-2-en-2.-carbon3äure
Diese'Säure wurde erhalten, indem nach dem Verfahren des Beispiels 2*\ gearbeitet, jedoch anstelle von p-Chlormethylphenylmalonsäure
eine äquivalente Menge 5-Chlormethy1-α-carboxy-2-thieny!essigsäure
eingesetzt wurde.
509813/1100
Claims (1)
- 2β -2U4321,Patentansprüche;1. T-iHalogenraethylarylJ-acetamido-cephalosporinderivate der allgemeinen FormelYsn 0- -ISCOORworin Aryl eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe; X ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom; Y ein Wasserstoff-, Chloroder Bromatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alky!gruppe mit 1 bis § Kohlenstoffatomen9 Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -CHpX, worin X ein Brom-, Chlor- oder Fluoratora ist„ bedeuten s wobei, wenn Aryl eine 2-Thienylgruppe ist, Y ein Wasserstoffstöm darstellt; Z eine Bindung, ein Sauerstoff» oder Schwefelatom bedeutet, wobei, wenn Aryl eine 2-Thienylgruppe ist, Z eine Bindung darstellt; W ein Wasserstoffatoms eine Methyl-, Hydroxy-, Aminogruppe oder eine der Gruppen -COOH oder -SO-H bedeutet, wobei, wenn Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, W keine Hydroxygruppe ist; R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch brauchbares, nicht-toxisches Kation oder eine anionische Ladung, und !
Acetoxygruppe bedeuten.anionische Ladung, und R ein Wasserstoffatom oder eine2.Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Aryl eine 2-Thienylgruppe ist.3. Verbindung'gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß W ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.509813/.1100en
l\. Verbindung/gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Bindung ist.5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Aryl eine Phenylgruppe ist.6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,, daß W ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Amino- oder Hydroxygruppe ist.7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Bindung ist.8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe ist.9. 3-tAcetyloxy)-methyl3-7-{C2-ti»-(chlormethyl)phenyl3-acetyl3-aminol-8-oxo-5-thia-l-azabicycloC1l,2,03oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung gemäß Anspruch 8, öder ein pharmazeutisch brauchbares Salz derselben.10. 7-{l2-t1i-(Chlormethyi)phenyl3-acetyl3-amino7-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicy CIo[11,2,03oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung gemäß Anspruch 8,oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz derselben.11. 7-{£2-C2-Brommethyl)phenyl3-acetyl3-aminoJ-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloC1»,2,03oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung gemäß Anspruch 8,oder ein pharmazeutisch brechbares Salz derselben.50981 3/11002U4321.12. 3-t(Acetyloxy)-methyl]-7-{£2-L2-chlormethyl)-l|-methoxypheny13-2-hydroxyacetyl^-aminoJ-e-oxo-S-thia-1-azabicyclo- £M,2,Q]oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung gemäß Anspruch 8)oder ein pharmazeutisch bruachbares Salz derselben.13. 7-{t2-E2-(Chlormethyl)-4-methoxyphenyl3-2-hydroxyacetyl3-amino|-3-niethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclot1l,2,03oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung gemäß Anspruch 8jOder ein pharmazeutisch bruachbares Salz derselben.lh. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,15. Verbindungen gemäß Anspruch IM, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe ist,16. 3-t(Acetyloxy)-methyl3-7-{C2-[2,4-bis(chlormethyl)phenyl3-acetylJ-aminol-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[1l,2,03oct-2-en-2-carbonsäure, eine Verbindung gemäß Anspruch %t oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz derselben.17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure oder oder ein Derivat derselben der allgemeinen FormelHpN-COOR50981 3/1100244432tworin R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch brauchbares, nicht-toxisches Kation und R ein Wasserstoffatom oder eine Aeetoxygruppe darstellen, mit einer Säure der allgemeinen FormelJ^Aryl}—Z-CH-COOHXH2C V/oder einemfunktionellen Derivat derselben, in der Aryl eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe; X einjChlor-, Brom- oder Pluoratora; Y ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis M Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -CH-X bedeuten, worin X ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom ist, wobei, wenn Aryl eine 2-Thienylgruppe ist, Y ein Wasserstoffatom darstellt; Z eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, wobei, wenn Aryl eine 2-Thienylgrupp^e ist, Z eine Bindung bedeutet; und W ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine der Gruppen -COOH oder -SO,H bedeutet, wobei, wenn Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, W keine Hydroxygruppe darstellt, in Gegenwart von Äthylacetat, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid als Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalibicarbonats als Base an der Aminogruppe substituiert, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von -10° bis 1000C während 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt wird, und wobei, wenn W eine Aminogruppe ist, diese vor der Umsetzung mit einer tert.-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxygruppe geschützt wird.Für: Yeda Research andDevelopment Company Ltd.5098 13/1100 Y)(Dr. H^Chr. Beil)n-Ui υ.
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