DE2442851A1

DE2442851A1 - Basisch substituierte 3-sulfamoylbenzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2442851A1
Application number: DE2442851A
Authority: DE
Inventors: Franz Dr Starey; Karl Dr Sturm
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-09-06
Filing date: 1974-09-06
Publication date: 1976-03-18
Also published as: ES440602A1; SE7509897L; ZA755688B; BE833184A; JPS5154574A; IL48048A0; NL7510287A; FI752472A; LU73330A1; US4029787A; FR2283683A1; FR2283683B1; DK399275A

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Aktenzeichen: HOE 74/F 263

Datum: ^ $βΡ· 1974 Dr.Km/hka

Basisch, substituierte 3-Sulfamoylbenzoesäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung . ' -

Gegenstand der Erfindung sind neue basisch substituierte 3-Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I

worin R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls, verzweigten und/oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Jud oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils

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1 bis 4 C-Atomen substituierten Benzylrest, R und R Wasser· stoffafcome, gegebenenfalls verzweigte, ungesättigte, durch.

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Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylreste und jeweils bis zu 10 C-Atomen, gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils bis zu k C-Atomen substituierte Phenyl- oder Phenyl-

1 2 alkylreste mit 7 bis 10 C-Atomen, wobei die Reste R und R auch durch 0, N oder S oder durch direkte C-C Bindung verbrückt, mit dem Sulfonamidstickstoff einen 3- bis 8-gliedri-

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gen Heterocyclus bilden können, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und Z eine Carboxylgruppe, eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Alkohol mit bis zu 8 C-Atomen veresterte Carboxylgruppe, eine Carbonamidgruppe, die gegebenenfalls ein-oder zweifach durch aliphatische, araliphatische oder aromatische Reste mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, die durch 0, N oder 3 unterbrochen oder verbrückt sein können, substituiert sein kann oder die Cyanogruppe bedeuten sowie die. Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren und, falls eine Carboxylgruppe vorhanden ist, mit physiologisch verträglichen Basen.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

NOpS

yX

worin X ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyl-oxyrest insbesondere einen Methan-, Äthan-, Phenyl- oder p-Toluolsulfonyloxyrest bedeutet, mit einer Piperazinbase der allgemeinen Formel III

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HN N-R ■ ·

12 3 ■

umsetzt, wobei R, R , R , R und Z die zu Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. Gegebenenfalls wird ansChIiessend in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel T eine Cyanogruppe zur Carhonamid- oder Carboxylgruppe verseift;, eine Carboxylgruppe in üblicher Weise verestert oder „amidiert., eine uiisubstituierte Carbonamidgruppe in die Cyähogruppe übergeführt, über N oder 0 gebundene Beazylreste durch katalytische Hydrierung abgespalten, oder, falls mindestens . ,

12
einer der Reste R, R und R ein Wasserstoffafrom bedeutet, in üblicher Weise, am Piperazinstickstoff \and./oder an, der SuIfonamidgruppe alkyliert, alkenyliert oder aralkyiiert, oder, falls mindestens einer der Reste H., R lind R einen ungesättigten aliphatischen Rest bedeutet, !Doppelbindungen

hydriert. Die Verfahrensprodukte können amschiiessend. in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren übergeführt werden; die Verfahrensprodukte mit freier Carboxylgruppe können alternativ mit physiologisch verträglichen Basen in Salze übergeführt werden, insbesondere in. Alkalisalze, Erdalkalisalze oder Ammoniumsalze.

12 3 '

Die Reste R, R , R und R können beispielsweise den Methyl—

12 oder Athylrest, die Reste R, R und R weiterhin einen Allyl-., Benzyl- oder einen der isomeren Propyl-, Butyl-, Pentyl-

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oder Hexylrest bedeuten. Darüber hinaus können R und R beispielsweise einen 2-Methoxyäthyl-, Z-Methylmercaptoäthyl-, 2-Athoxyäthyl-, 2-Äthyl^rnercaptoäthyl- , 3'-^e^-ChOXyPrOPyI-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclopentylmethyl-, Tetrahyd,rofurfurylrest, den Phenyl-, Benzyl- oder einen der isomeren Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, wobei der Phenylrest ein- oder mehrfach

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durch Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen substituiert sein kann, den' Piperonyl-, Cinnamyl- oder Phenoxyäthylrest bedeuten. Weiterhin kann die Gruppe R

beispielsweise einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Isoindolino-, N-Phenylpiperazino- oder 4-Phenylpiperidinorest bedeuten.

Als Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I kommen beispielsweise der Methyl- oder Äthylester, die isomeren Propyl- und Butylester sowie der Allyl- und Benzylester in Frage. Geeignete Amide sind neben dem unsubstituierten Amid beispielsweise das Methylamid, Dimethylamid, Äthylamid, Diätliylamid, die isomeren Propyl-, Dipropyl-, Butyl- und Dibutylamide, das Allylamid, das Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, N-Methylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyciohexylmethyl-, N-Methylcyclohexylmethyl-, Tetrahydrofurfuryl-, N-Methyltetrahydrofurfuryl- und 2-Xthoxyäthylainid, das Anilid, N-Methylanilid, N-Äthylanilid, N-Benzyiaiiilid, Benzylamid, N-MethyIbenzylamid, Dibenzylamid, Diphenylamid sowie deren im Phenylrest durch Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen substituierten Derivate, das Furfurylamid, N-MethyIfurfury1-amid, die isomeren Pyridylmethylamide und N-Methyl-pyridylmethylamide, das Pyrrolidid, Piperidid, Morpholidj Thiomorpholid sowie das N-Methyl-, N-Benzyl- und N-Phenylpiperazid.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind zum Teil bereits bekannt. Sie lassen sich dadurch herstellen, dass man Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV, worin X die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat, bei Temperaturen zwischen 60 und 150 C mit überschüssiger Chlorsulfonsäure umsetzt;, das gebildete Sulfoehlorid dtirch Eintragen der ab-

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gekühlten Reaktionslösung in Eis isoliert und dieses mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel R

zu Verbindungen der allgemeinen Formel V umsetzt.

1. Cl-SO H

COOH 2.

^XR²

(IV)

(V)

COOH

Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V können vorteilhaft über die Zwischenstufe des mittels Thionylchlorid dargestellten Säurechlorids , in die entsprechenden Ester, Amide oder Nitrile der allgemeinen Formel Ii umgewandelt werden.

Neu sind Ausgangsstoffe mit der allgemeinen Formel II a

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worin X, Z, R und R die bei der allgemeinen Formel I

genannten Bedeutungen haben, mit der Einschränkung, dass R kein Wasserstoffatom und keinen C Alkylrest bedeutet.

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Gemäss dem beanspruchten Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III umgesetzt, Λ/obei der Rest X durch den betreffenden Piperazinrest nucleoph.il substituiert wird. Vorteilhaft geht man dabei im allgemeinen von Verbindungen aus, in denen X ein Chloratom bedeutet. Sie reagieren, falls. Z eine Carboxylgruppe bedeutet, mit: den betreffenden Piperazinderivaten bei Temperaturen zwischen 130 und 150 C. Falls Z eine Ester- oder Amidgruppe bedeutet, erniedrigt sich die Reaktionstemperatur um etwa 20 C. Stellt der Rest Z eine Cyanogruppe dar, ist das Chloratom besonders stark aktiviert, sodass die Reaktionstemperatur, bezogen auf die entsprechende Carbonsäure, um etwa 40 C tiefer liegt'.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, vorin X ein Bromoder Jodatom bedeutet, sind weniger reaktionsfähig als die entsprechenden Chlorverbindungen, während die entsprechenden Fluox"derivate sehr-viel leichter reagieren.

Solche Fluorderivate werden mit besonderem Vorteil dann als Ausgangsstoffe eingesetzt, wenn R" ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, da in einem weiten Temperaturbereich selektiv-nur das Fluoratom reagiert. Vorteilhaft wählt man für den selektiven Fluoraustausch Reaktionstemperaturen zwischen 70 und 110 C, wobei die untere Grenze für Verbindungen mit Z = CN, die obere Grenze für Verbindungen mit Z = COOH gilt.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin X einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest darstellt, sind in der Reaktivität mit den entsprechenden Chlorverbindungen vergleichbar.

Falls in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II die Substituenten X und R^ identisch sind und daher das gleiche

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Halogenatom bedeuten, wenn man also beispielsweise die 2,4-Dichlor- oder 2,4-Dibrombenzoesäurederivate der allgemeinen Formel II einsetzt, verläuft die Reaktion nur dann im gewünschten Sinn, wenn der R.st Z die Cyanogruppe bedeutet,
da diese bevorzugt das Halogenatom in der p-Stellung aktiviert. Die optimale Reaktionstemperatur liegt in diesem
Fall zwischen 100 und 120° C.

Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel ausgeführt werden,
wobei man die Pxperazinkomponente verteilhaft'im Überschuss einsetzt, um die Reaktionsmischung flüssig zu halten. Vorteilhaft arbeitet man jedoch unter Zusatz eines indifferenten
und mxt Wasser mischbaren Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Diäthylenglykoldimethyläther, Glykoldiäthyläther, Dioxan, Äthanol oder Isopropanol. Theoretisch genügt dann ein Moläquivalent der
Pxperazinkomponente, da das zweite Stickstoffatom das freigesetzte HX bindet. Die Reaktion wird aber wesentlich, beschleunigt, wenn man 1,5 bis 3,0 Moläquivalente der Base
verwendet.

Zur Aufarbeitung giesst man das Reaktionsgemisch vorteilhaft in Wasser ein. Soll das Endprodukt in freier Form isoliert
werden, stellt man nachfolgend die Mischung mit Natronlauge bzw. Salzsäure auf einen pH-Wert zwischen 8,0 und 8,5 ein,
falls der Rest Z eine Carboxylgruppe, und auf einen pH-Wert zwischen 9»5 und 10,5 ein, falls der Rest Z eine Carbonsäureester-, Carbonamido- oder Cyanogruppe bedeutet. In der Regel fallen die Verfahrensprodukte entweder sofort oder nach
Stehen über Nacht bei Raumtemperatur kristallin an. Amorphe Reaktionsprodukte werden vorteilhaft durch Ausschütteln mit Essigester. Methylenchlorid oder Chloroform abgetrennt. Zum Umkristallisieren der Rohprodukte sind beispielsweise

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Methanol, Ithanolj Isopropanol, Essigesirer, Butylacetat, Dioxan, Nitromethan oder auch Lösungsmittelgemische wie Äthanol-Wasser, Dioxan-Wasser, Dirnethyli*ormamid-Wasser, Essigester-Diisopropyläther oder Essigester-Petroläther geeignet.

In vielen Fällen ist es vorteilhaft, die Endprodukte als Salze physiologisch verträglicher Säuren zu isolieren. Man trägt dann die Reaktionslösung in eine verdünnte wässrige Lösung der dem Rest X im Ausgangsmaterial entsprechenden Säure, z.B. In-Salzsäure, ein. Diese Säuresalze der Verfahrensprodukte sind nur wenig wasserlöslich und werden daher fast vollständig abgeschieden, auch dann, wenn man einen mehrfach molaren Überschuss der Säure verwendet. Unter diesen Bedingungen erfolgt; die Salzbildung· nur an dem nicht aromatisch substituierten Stickstoffatom des Piperazinringes. Zum Umkristallisieren der Säuresalze mit einem Moläquivalent HX verwendet man.mit besonderem Vorteil Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan, Dimethylformamid und Mischungen dieser Lösungsmittel. Zur Darstellung anderer Säuresalze kristallisiert man die Basen der allgemeinen Formel I aus einem der vorgenannten Lösungsmittel unter Zusatz einer äquivalenten Menge der betreffenden Säure um.

Die Verfahrensprodukte' mit"freier Carboxylgruppe werden durch Zugabe physiologisch verträglicher Basen z.B. in die entsprechenden Alkali- , Erdclkali- oder Ammoniumsalze übergeführt.

Sollen die primären Verfahrenspi-odukte mit freier Carboxylgruppe nachfolgend in die entsprechenden Carbonsäureester. Carbonamide oder.Nitrile umgewandelt werden, so überführt man sie vorteilhaft zunächst in die Carbonsäurechloridhydrοchloride, beispielsweise durch Erhitzen mit überschüssigem Thionylchlorid, und setzt diese in üblicher Weise mit

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den betreffenden Alkoholen, Aminen oder* Ammoniak um. Carbamoylverbindun-gen können beispielsweise durch Erhitzen mit überschüssigem Phosphoroxychlorid auf Temperaturen zwischen 70 und 100 C in'die entsprechenden Nitrile übergeführt werden.

Die Umwandlung von Estern, Amiden oder Nitrilen der allgemei nen Formel I in die entsprechenden Carbonsäuren führt man vorteilhaft mit verdünnter Natron- oder Kalilauge, die pai-tielle Verseifung eines Nitrils zum Amid vorteilhaft mit verdünnter Salz- oder Schwefelsäure unter Rückfluss aus,-

Die nachträgliche Hydrierung olefföischer Doppelbindungen in

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den Resten R, R und R der Verfahrensprodukte wird vorteil-. haft durch katalytische Hydrierung in Gegenwart Nickel bei erhöhtem Druck ausgeführt. Sollen nachträglich über Sauerstoff oder Stickstoff gebundene Benzgrlreste eliminiert werden, hydriert man vorteilhaft in Gegenwart von Palladiummohr in der Schüttelente. Benzylreste am.Sulfonamide stickstoff bleiben unter diesen Bedingungen intakt. Geeignete Lösungsmittel für diese Hydrierungen sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran und Dioxan. *

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Sollen ein oder mehrere Reste R, R oder R nachträglich in Verbindungen der allgemeinen Formel I eingeführt werden, so setzt man diese in üblicher "Weise und gegebenenfalls stufenweise mit den diesen Resten entsprechenden Halogeniden oder Sulfosäureestern, wie beispielsweise Benzylbromid, Allylbromid, Äthyljodid oder Dimethylsulfat um.

Ausser den in den Beispielen genannten Verfahrensprοdukten können beispielsweise die folgenden Verbindungen nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden: . . ^

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3-Dimethylsulfamoyl-4-(^-methylpiperazin-i-ylj-benzoesäuremethylamid, -dimethylamid, diäthylamid, -n-propylamid, -isobutylamid, -2-äthoxyäthylamid, -allylamid, -benzylamid, -N-methylbenzylamid, -furfurylamid, -N-methylfurfurylamid, -tetrahydi'ofurfurylamid, -N-methyltetrahydrofurfurylamid, -pyrrolidid, -piperidid, -morpholid, -cyclohexylamid, -N-methyl-cyclohexylamid, -cyclohexylmethylamid, -2-pyridylmethylamid, -3-pyridylmethylamid, -N-niethyl-4-pyridvlmethylamid, -anilid, -2-ch.loranilid, -m-toluidid, -4-methoxyanilid, -N-methyl-A—chloranilid, -2-ph.enyläth.yXamid, -piperonylaraid, -ätliylester, -isopropylester, -n-propylester und isobutylester,

3-Diäthylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäurenitril, -amid, -methylamid, -dimethylamid, -äthylamid, -diäthylamid, -n-propylamid, -isopropylamid, -n-butylamid, -isobutylamid, -2-äthoxyäthylamid, -alJylamid, -benzylamid, -N-methylbenzylamid, -tetrahydrofurfurylamid, -N-methylfurfurylamid, -pyrrolidid, -piperidid, -morpholid, -N-phenylpiperazid, -eyelohexylamid, -N-methylcyclohexylamid, -3-py^idyImethylamid, -dibenzylamid, -anilid, -N-methylanilid, -3-chloranilid, -p-toluidid, -2-methoxyanilid, -N-methyl-4-methoxyanilid, -methylester, -äthylester, -isopropylester, n-butylester, -benzylester und -3-pyridylmethylester, k-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-pyrrolidinosulfonylbenzoesäure, 4-(4-Methylpiperazin-i-yl)-3-pyirolidinosulfonylbenzoesäurenitril, -amid, -methylamid, -dimethylamid, -äthylamid, -diäthylamid, n-propylamid, -isopropylamid, n-butylamid, -isobutylamid, -2-mo.thoxyäthylamid, -2-äthoxyäthylamid, -2~äthylmercaptoäth^'-lamid^ -allylamid, -benzylamid, -N-methyl-benzylamid, -tetrahydrofurfurylamid, -pyrrolidid, -pip^ridid, -morpholid, -thiomorpholid, -N-phenylpiperazid, -N-methylpiperazid, -cyclohexylamid, -N-methylcyclohexylamid, -cyclohexylmethylamid, -4-pyridylmethylamid, -dibenzylamid, -anilid, -N-methylaniiid, -2-chloranilid,-m-toluidid, -3-methoxyanilid,

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-N-methyl-2-methoxyanilid, -4-clilor-2-methoxy-an±l±d, -methylester, -äthylester, -isopropylester, · -n-butylester, h— ( ^-Methylpiparazin-1 -yl) -3-niorpholinosiilfonyl-benzoesäurenitril, -amid, -methylamid, -dimethylamid,'-äthylamid, -diäthylamid, -n-propylamid, -n-butylamid, -isobutylamid, -allylamid, -pyrrolidid, -piperidid, -morpholid, -cyclohexylamid, -N-methyl-cyclohexylamid, -benzylamid, -N-methylbenzylamid, -tetrahydrofurfurylaraid, -N-methyltetrahydrofurfurylamid, -N-phenylpiperazid, -furfurylamid, -N-methylfurfurylamid, -4-pyridylmethylamid, -N-methyl-^-pyrid^ylmethylamid, -anilid, -N-methylanilid, -methyiester, -äthylester und -benzylester,

k-(4-Methylpiperazin-i-yl)- 3-sulfamoylbenzoesäure-methylamid, -dimethylamid, -äthylamid, -diäthylamid.-n-propylamid, -di-n-propylamid, -n-butylamid, -isobutylamid, -allylamid, -pyrrolidid, -piperidid, -2-äthoxyäthylamid, -N-methyl-2-äthoxyäthylamid, -N-methyl-3-tnexhoxypropylamid. -2-äthylmercapxoäthylamid, -2-hydroxyäthylamid, -N-methyl-2-hyd.roxyäthylamid, -tetrahydrofurfurylamid, -N-methyltetrahydrofurfurylamid, -furfurylamid, -2-pyridylmetliylamid, -3-pyridylmethylamid, -4-pyx-idylmethylaniid, -N-methyl-2-pyr'idylmethylamid, -N-methyl-3-py3Γidyltnethylamid, -N-methyl-4-pyridylmethylamid, -cyclohexylamid, -N-methyl-cyclohexylamid, -piperonylamid,

-anilid, -^SI-niethylanilid, -N-äthylanilid, -2-cnlöranilid, -k-methoxyanilid, -dibenzylamid, -2-thienylmethylamid, -methylester, -isopropylester, -n-butylester und -benzylester, k-(4-Methylpipferazin-1-yl)-3-methylsulfamoylbenzoesäureämid, -nitril, -äthylester, -morpholid, -N-methylfurfurylamid, -methylamid, -dimethylamid, -äthylamid, -diäthylamid, -n-propylamid, -di-n-propylamid, -n-butyXamid, -isobutylamid, -allylamid, -pyrrolidid, -piperidid, -2-ä:tlioxyäthylamid, -N-methyl-2-äthoxyäthylamid, -N-mathyl-3—methoxypropylamid, -2-äthylmercaptoäthylaniid, -2-hydroxyäthylamid, -■>*-methyl-

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2-hydroxyäthylamid. -tetrahydrofurfurylamid, -N-methyltetrahydrofurfurylamid, -furfurylamid, -2-pyridylmethylamid, -3-pyridylmethylamid, -4-pyridylmethylamid, -N-methyl-2-pyridylmethylamid, -N-methyl-3-pyTidylmethylamid, -N-rnethyl-4-pyridylmethylamid, -cyclohex3^rlamid, -N-methyl-cyclohexylamid, -benzylamid, -N-methylbenzylamid, -piperonylamid, -anilid, -N-methyl*anilid, -N-äthylanilid, -2-ch.loranilid, -4-methoxyanilid, -dibenzylamid, -2-thienylmethylamid, -raethylester, -isopropylester, -n-but^'-lester und -benzylester,

3-Äthylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzoesäurenitrilj -amid, -morpholid, -N-methylfurfurylamid, -äthylester, -methylamid, -dimethylainid, -äthylamid, -diäthyiamid, -n-propylamid₉ -di-n-propylamid, -n-butylamid, -isobutylamid, -allylamid, -pyrrolidid, -piperidid, -2-äthoxyäthylamid, -N-methyl-2-äthoxyäthylainid, -N-methyl-3-methoxypropylamid, -2-äthylmercaptoäthylamid, -2-hydroxyäthylamid, -N-me thyl-2-hydroxyäthylamid, ~tetiⁱah3'-drofurfurylamid, -N-methyltetrahydrofurfurylamid, -furfurylamid, -2-pyridylmethylamid, -3-pyridylmethylamid, -4-pyridylmethylamid, -N-methyl-2-pyridylmethylamid, -N-methyl-3-pyridylmethylamid, -N-methyl-4-pyridylmethylamid, -cyclohexylamid, -N-methyl-cyclohexylamid, -benzylamid, -N-methylbenzylamid, -piperonylamid, -anilid, -N-methylanilid, -N-äthylanilid, -2-chloranilid, -4-methoxyanilid, -dibenzylamid, -2-thienylmethylamid, -methylester, -isopropylester, -n-butylester und -benzylester,

4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-piperidinosulfonylbenzoesäure, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-piperidinosulfonylbenzoesäureamid, -nitril, -morpholid, -N-methylfurfurylamid, -äthylester, -methylamid, -dimethylamid, -äthyla-mid, -diäthyiamid, -n-propylamid, -di-n-propylamid, -n-butylamid, -isobutylamid, -allylamid, -pyrrolidid, -piperidid, -2-äthoxyäthylamid, -N-methyl-2-äthoxyäthylamid, -N-methyl-3-methoxypropylamid,

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tÜ 2 851

^-äthylmercaptoäthylamid, -2-hydroxyäthylamid, -N-methyl-2-hydroxyäthylamid, - tetrahydrofurfurylamid, -N-methyltetrahydro furfuryl amid -, -furfurylamid , -2-pyridylrnethylamid, -3-pyridylmethylamid, -4-pyridylmethylamid, '-N-methyl-2-pyridylmethylamid, -N-methyl-3-pyridylinethylaniid, -N-methyl-4-pyridylmethylamid, -cyclohexylamid, -N-methyl-cyclohexyl-, amid, -benzylamid, -X-methylbenzylamid, -piperonylamid, -anilid, -N-methylanilid, -N-äthylanilid, -2-chloranilid, -4-methoxyanilid, -dibenzylamid, -2-thienylmethylamid, -methylester, -isopropylester, -η-butyl ester und -benzylester,

6-Chlor-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3-morpholinosulfonylbenzoesäure,

6-Chlor-^·-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-dimethylsulfamoylbenzoesäure,

6-ChIor-h-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäurebenzylamid, -N-methylbenzylainid, -furfurylamid, »-N-methylfurfurylamid, -dimethylamid und -morph&lid. .

Als Salze der erfindungsgemässen Verbindungen kommen für die therapeutische Anwendung vorzugsweise die Säuresalze, wie beispielsweise das Monohydrochlorid, das neutrale oder saure Sulfat, das primäre, sekundäre oder tertiäre Phosphat, das Methan- oder p-Toluolsulfat oder auch das Salz einer organischen Säure wie beispielsweise das Maleat oder Citrat in Frage. Für spezielle Zwecke können aber auch Alkalisalze, vorzugsweise das Mononatriumsalz oder Monokaliumsalz geeignet sein.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen, wie Tierversuche an Ratten und Hunden ergeben haben, therapeutisch wertvolle hypotensive Eigenschaften. .

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Da der therapeutische Index sehr hoch, liegt und keine unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet wurden, sind die erfindungsgemässen Verbindungen wertvolle Mittel zur Behandlung des Bluthochdrucks, insbesondere der essentiellen Hypertonie .

Als Zubereitungsformen der Präparate kommen vor allem Tabletten, Dragees, Kapseln und Suppositorien in Frage. Sie können pro Dosierungseinheit zwischen 10 und 500 mg des Wirkstoffs enthalten, entweder in freier Form oder in Form der obengenannten Säure- oder Alkalisalze, wobei der Anteil an Füll- und Trägerstoffen bis zu 90 °/o der Zubereitung ausmachen kann.

Für die intravenöse Applikation kommen vor allem wässrige Lösungen der Säuresalze der erfindungsgcmässen Verbindungen, die gegebenenfalls noch Lösungsvermittler enthalten können, in Form von Ampullen mit einem Gehalt von 2 bis 50 mg des betreffenden Wirkstoffs in Frage.

Alle diese Zubereitungen können andere therapeutisch aktive Komponenten, die zur Behandlung des Bluthochdrucks geeignet sind, beispielsweise Saluretika enthalten.

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- 15 Beispiel 1;
h~ (4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoyl-benzoesäure

a) Die Mischung von 118 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäure (0,5 Mol) und 150 ml N-Methylpiperazin wird unter Rühren 6 Stunden auf 1kO bis 1 45° C erhitzt. Nachfolgend giesst man die Reaktionslösung in 1,0 1 Wasser ein und neutralisiert mit ^n HCl. Die kristalline Fällung wird nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und aus Wasser, unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert . ■'"'."""

Ausbeute 68 g (45 °/o d. Th.) Zers.-P. 315° C

b) 280 g 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzonitril werden mit 3 1 2n NaOH 3 Stunden rückfliessend, erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur neutralisiert, man die klare Reaktionslösung mit 5n HCl. Die kristallin'" abgeschiedene Carbonsäure wird nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. '

Ausbeute 268 g (89 °/o d. Th.) Zers.-P.. 315° C

Beispiel 2:

o-Chlor-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure

Die Mischung von-50 g h,6-Dichlor-3-sulfamoylbenzonitril (0,2 Mol), 100 ml Dioxan und 22 g N-Methylpiperazin (θ,22 Mol) wird unter Rühren 4 Stunden auf 100 C erwärmt. Nachfolgend giesst man die Reaktionslb'sung in 0,4 1 Wasser ein

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und stellt mit 2n NaOH auf pH 8,0 ein. Das kristallin abgeschiedene o-Chlor-^-(4-inethylpiperazin-1-yl.)-3-eulfamoylbenzonitril wird aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute k3 g (68 ⁰J₀ d. Th.) Schmelzpunkt 227 - 228° C

Zur Verseifung wird das erhaltene Nitril mit 0,3 1 2n NaOH und 0,3 1 Dioxan 2 Stunden rückfliessend erhitzt. Nachfolgend dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 0,5 1 Wasser und neutralisiert mit 2n HCl. Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.

Ausbeute 33 g (65 °/o d. Th.) Schmelzpunkt oberhalb 330° C

Beispiel 3?

o-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäurehydrochlorid -

125 g 4-Chlor-6-methyl-3-sulfamoylbenzoesäure (0,5 Mol) werden mit 0,5 1 N-Methylpiperazin 6 Stunden rückfliessend erhitzt. Nachfolgend wird die überschüssige Base im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 11 Wasser gelöst. Nach Ansäuern der Lösung mit konz. Salzsäure kristallisiert das Endprodukt aus. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird abgesaugt und aus 50^igem Äthanol, unter Zusatz von Aktivkohle, umkristallisiert.

Ausbeute 102 g (58 °/o d. Th.) Zers.-P. 302° C

-17-

60981-2/0946

Beispiel 4:

4_(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-methylsulfamoyibenzoe saure-

hydrochlorid -

25O g 4-Chlor-3-methylsulfamoylbenzoesäure (i,0 Mol) werden mit 0,3 1 N-Methylpiperazin 4 Stunden bei 130 C gerührt. Beim Eintragen der heissen Reaktionslösung in 2 1 2n HCl kristallisiert das Endprodukt sofort aus. Reinigung des Rohproduktes durch Umkristallisieren aus einer Mischung Äthanol / Wasser / Dimethylformamid (2 : 2 : i).

Ausbeute 155 g(45 % d. Th.) Schmelzpunkt 328° C

Beispiel 5'·

3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzoesäurehydro chi ο rid ' . . . . -

Analog Beispiel 4, mit 264 g 4-Chlor-3-dimethylsulfamoylbenzoesäure (i,0 Mol) als Ausgangsmaterial. Das erhaltene rohe Hydrochlorid wird aus 5O°/olgem Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 230 g (63 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 269 bis 2?1° C

Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man 3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäurebenzylesterhydrochlorid, dargestellt gemäss Beispiel 18, gelöst in 90^igem Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Palladiummohr hydriert, nachfolgend die vom Katalysator abgetrennte Lösung eindampft und den Rückstand aus 50$igem Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 92^d. Th.

-18-

6G9812/0946·

Beispiel 6 ι

H- (4-n-Butylpiperazin-1-yl)-6-chlor-3-sulfamoylbenzoesäure

126 g 6 Chlor-4-fluor-3-sulfamoylbenzoesäure (0,5 Mol) werden mit 0,2 1 N-Butylpiperazin 2 Stunden bei 110 C gerührt, Nachfolgend giesst man die Reaktionslösimg in 2 1 Wasser ein, trennt von wenig amorpher Fällung ab und stellt das FiItrat mit 2n HCl auf pH 7,5 ein. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die kristalline Fällung abgesaugt und aus Äthanol / Wasser umkristallisiert.

Ausbeute 4i g (22 °/o d. Th.) Zers.-P. 295 bis 296° C

Beispiel 7;

h-(4-Methylpip3razin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure-N-methy1-

2-furylme thylamid

103 g 4-ChIor-3-sulfamoylbenzoesäure-N-methyl-2-furylmethylamid. (0,3 Mol) werden mit 0,3 1 N-Methylpiperazin 5 Stunden rückfliessend erhitzt. Nach Eingiessen der Reaktionslösung in 2 1 Wasser wird die Mischung mit ^n HCl auf pH 8,0 eingestellt. Das abgeschiedene gelbe Harz ist nach dreitägigem Stehen bei Raumtemperatur dixrchkristallisiert. Man saugt ab, wäscht gut mit Wasser und kristallisiert aus Methanol / Wasser um.

Ausbeute 53 g (^5 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 125° C

-19-

609812/0946

- 19 - 2U2851

Beispiel 8:

4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure-äthylester

141 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäure-äthylester (0,5 Mol) werden mit 250 ml N-Methylpiperazin 1 Stunde bei 110 C ge— rührt. Die nach Eingiessen der Peaktionslösung in 2,0 1 Wasser erhaltene kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, auf dem Dampfbad getrocknet und 2 mal. aus Diisopropyläther-Essigester umkristallisiert..

Ausbeute 79 g (48 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 1 48*. bis 149° C

Beispiel 9?

4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-phenylsulfamoyl-benzoesäure '

156 g 4-Chlor-3-phenylsulfamoyl-benzoesäure (θ,5. Mol) , werden mit 0,3 1 N-Methylpiperazin 4 Stunden bei 130 · C gerührt Nachfolgend rührt man die Reaktionslösung■in 2,Ό !.Wasser ein und stellt mit Eisessig auf pH J. . ,

Aus der zunächst klaren Lösung kristallisiert, das Endprodukt beim Stehen über Nacht bei Raumtemperatur aus. Zur Entfernung von Nebenprodukten wird das Rohprodukt mit Äthanol kurz aufgekocht und in der Wärme abgesaugt.

Ausbeute 145 g (77 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 252 bis 253° C

-20-

6098 12/0946 " "'

Beispiel 10;

3_ (N-Methyl-benzylaminosulfonyl)-4- ( 4-methylpiperazin-1 -yl) benzoesäure '

Analog Beispiel 9» mit 170 g 4-Chlor-3-(N-methylbenzylaminosulfonyl)-benzoesäure (θ,5 Mol) als Ausgangsmaterial.

Ausbeute 89 g (44 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 232 bis 233° C

Beispiel 11:

4- ( 4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamovlbenzoesäure-amid

165 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäure-amid (0,7 Mol) werden mit 0,3 1 N-Methylpiperazin 1 Stunde bei 130 C gerührt. Nachfolgend wird die Reaktionsmischung mit 2 1 Wasser verdünnt und die kristalline Fällung abgesaugt. Das Rohprodukt (150 g vom Zers.-P- 301° C) wird in 3 1 0,5n HCl aufgenommen und nach Entfärben der Lösung mit Aktivkohle mit 2n Ammoniak bei pH 8 kristallin gefällt.

Ausbeute 132 g (63 °/o d. Th.) Zers.-P. 305° C

Beispiel 12:

4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-morph-olihosulfonylbenzoesäure

273 g 4-Chlor-3-morpholinosulfonylbenzoesäure (1,0 Mol) werden mit 0,5 1 N-Methylpiperazin 5 Stunden rückfliessend erhitzt. Anschliessend wird die überschüssige Base im Vakuum vollständig abgezogen, der Rückstand mit 2 1 "Wasser aufge-

609812/094G

nommen und die Lösung mit 5n HCl auf pH 8 eingestellt. Nach 3tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird die kristalline Fällung abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.

Ausbeute 150 g (kO # d. Th.) Schmelzpunkt 274 bis 275° C

Beispiel

4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure-morpholidhydrochlorid

183 g 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäure-morpholid (0.6 Mol) werden mit 0,3 1 N-Methylpiperazin 3 Stunden box 130 C gerührt. Nachfolgend wird die überschüssige Base im Vakuum abgezogen_f der Rückstand in 0,5 1 Wasser aufgenommen und die Lösung mit 5n HCl auf pH 7 eingestellt. Nach mehrtägigem Stehen im Kühlschrank wird das kristallin abgeschiedene
Reaktionsprodukt abgesaugt und aus 90°/>lgem Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 155 g (62 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 1 58 bis 159° C

Beispiel -\k%

K- (4-n-Propylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure

Analog Beispiel 1 mit 150 ml N-n-Propylpiperazin an Stelle des N-Methylpiperazins. Reinigung des kristallinen Rohprodukts durch Auskochen mit einer 2 : 1-Mischung Äthanol / Dimethylformamid, in der das Endprodukt in der Wärme nur schwer löslich ist.

Ausbeute 75 g (40 % d. Th.) Zers.-P. 305° C

609812/094Θ

- ²² ■ 24A2851

Beispiel 15?

3-Dimethylsulfamoyl-4-(piperazin-1-yl)-benzoesäure

264 g 4-Chlor-3-dimethylsulfamoylbenzoesäure (i,0 Mol) und 3^5 S wasserfreies Piperazin werden 1 Stunde unter Rühren auf 130 C erwärmt. Nachfolgend wird die Reaktionsmischung· in 2 1 Wasser gelöst und mit 5χι HCl auf pH 7 eingestellt. Nach Stehen übe-r Nacht wird die kristalline Fällung abgesaugt, mit Wasser und Tetrahydrofuran gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert.

Ausbeute 80 g (25 ^c/> d. Th.) Zers.-P. 330° C

Beispiel i6;

3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure-

amid '

364 g 3-Di^methylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure-hydroChlorid (1,0 Mol) werden mit 1 1 Thionylchlorid 1 Stunde rückfliessend erhitzt. Nachfolgend wird eingedampft und der Rückstand mit 1 1 Petroläbher verrieben. Das kristallin abgeschiedene 3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoylchlorid-hydrochlorid wird abgesaugt, mit Petroläther gewacchen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute 38Ο g (95 °/_o d. Th.) Zers.-P. 223° C

40 g des Säurechlorids (θ,1 Mol) werden bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise in 0,4 1 2n wässriges Ammoniak eingetragen. Es resultiert zunächst eine klare Lösung, aus

-23-

609812/0946

der kurz nach beendeter Zugabe spontan das Amid kristallisiert. Die mit Wasser gewaschene, auf dem Dampfbad getrocknete Substanz ist analysenrein.

Ausbeute 19 g (55 °/o d. Th.) Zers.-P. 223° C

Beispiel 17:

3-Dimethylsulfamoyl-k~(k-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäuremethylester ; - · '

^O g 3-Dimethylsulf amoyl-4- ( ^-methylpiperazin-1 -yl.) -benzoylchlorid-hydrochlorid (0,1 Mol) werden in 1 1 Methanol 2 Stunden rückfliessend erhitzt. Nachfolgend wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand in 0,3 1 Wasser aufgenommen. Man filtriert von wenig ungelöstem amorphem Material ab und stellt das Filtrat mit konz. wässrigem Ammoniak auf pH 8 ein, worauf das Endprodukt sofort auskristallisiert. Nach Waschen mit Wasser wird auf dem Dampfbad getrocknet.

Ausbeute 28 g (82 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 1J9 bis 181^Q C

Beispiel 18;

3-Dimethylsulfamoyl-k-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäurebenzyle s ter-hydro chlorid ]

^O e 3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiper'azin-i-yl)-benzoylchlorid-hydrochlorid (0,1 Mol) werden in 0,5 1 Benzylalkohol gelöst. Unter Rühren werden in die Lösung bei Raumtemperatur

609812/09A6

50 ml Triäthylamin eingetropft. Die Mischung wird dann 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und nachfolgend im Vakuum eingedampft.

Der Eindampfrückstand kristallisiert beim Verreiben mit 0,3 1 Wasser. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und Diäthyläther und kristallisiert nachfolgend aus Äthanol um.

Ausbeute 35 g (77 ^c/₀ d. Th.) Schmelzpunkt 202° C

Beispiel 19?

3-Dimethylsulfamoyl-4.- (4-methylpiperazin-i-yl)-benzoesäurediäthylamid ·

^O g 3-Diniethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzoylchlorid-hydrochlorid (0,1 Mol) werden Dei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise in eine Lösung von 20 g Diäthylamin in 0,4 1 Tetrahydrofuran eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und dann das Tetrahydrofuran im Vakuum vollständig abgezogen. Der Eindampfrückstand kristallisiert beim Verreiben mit 0,2 1 Wasser und wird nach Absaugen und Trocknen aus Butylacetat umkristallisiert.

Ausbeute 27 g (70 °/o d.Th.) Schmelzpunkt 121 bis 122° C

Beispiel 20:

h-(4-Äthylpiperazin-1-yl)-3-dimethylsulfamoyl-benzoesäurehydro chi or id

In die Lösung von 31»5 g 3-Dimethylsulfamoyl-4~(piperazin-

609812/0946 " ^"

1-yl)-benzoesäure (0,1 Mol), dargestellt gemäss Beispiel 15» in 0,3 1 1n NaOH tropft man bei Raumtemperatur unter Vibromischung 16 g Diäthylsulfat ein und lässt noch, weitere 3 Stunden untei Vibromischung reagieren. Nachfolgend wird die Lösung mit 5n HCl angesäuert und das abgeschiedene Hydrochlorid aus Äthanol / Wasser umkristallisiert.

Ausbeute 32 g (85 °/o d. Th.) Zers.-P. 317° C

Beispiel 21;

3-Pibenzylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzoesäurehydrochlorid

30 g h-(4-Methylpiperazin-i-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure (0,1 Mol), dargestellt gemäss Beispiel 1, werden in 0,5 1 1n NaOH gelöst. Unter Vibromischung tropft man dann bei Raumtemperatur 35 g Benzylbromid innerhalb von 30 Minuten zu. Nach einer weiteren Stunde Reaktionszeit bei Raumtemperatur werden die ausgefallenen Nebenprodukte abfiltriert.

Beim Einstellen der Reaktionslösung auf pH 8 mit 5n HCl fällt ein Harz aus. Es wird dekantierend abgetrennt und in 100 ml Äthanol geJöst. Bei Zugabe von 100 ml 10%iger äthanolischer HCl zu dieser Lösung kristallisiert das Endprodukt in farblosen Prismen. Nach einstündigem Stehen bf>i Raumtemperatur wird es abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und bei 100 C getrocknet.

Ausbeute 32,8 g (63 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 214° C

-26-

8Ü9812/Ö946

Beispiel 22;

4- ( 4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzonitril

^•3»5 S ^-Chlor-3-sulfamoylbenzonitril (0,2 Mol) werden mit 45 g N-Methylpiperazin und 50 ml Dimethylformamid 1 Stunde bei 115 bis 120 C gerührt und die Reaktionslösung nachfolgend in 0,5 1 Wasser eingetragen. Man saugt die kristalline Fällung ab und kristallisiert das mit Wasser gewaschene,
nutschfeuchte Rohprodukt aus Äthanol um.

Ausbeute 34 g (61 °/, d. Th.) Schmelzpunkt 207° C

Beispiel 23;

3-Ditnethylsulf amoyl-4- (4-methyltDiperazir.-1 -yl)-benzonitril

49 g 4-Chlor-3-dimethylsulfamoylbenzonitrxl (0,2 Mol) werden analog Beispiel 22 mit N-Methylpiperazin umgesetzt und das Endprodukt aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 43 g (69 °/> d. Th.) Schmelzpunkt i64° C

Beispiel 24;

4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-3-dimethylsulfamoylbenzoesäurehydrobromid

Ansatz analog Beispiel 20, mit 20 g Benzylbromid an Stelle des Diäthylsulfats. Nach beendeter Umsetzung wird filtriert, mit 2n HBr angesäuert und das kristallin abgeschiedene
Hydrobromid aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute 26 g (53 % d. Th.) Zers.-P. 202 bis 263° C

809812/0946

Beispiel 25?

3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure-

n-butylester . .

^O g 3-Dime thyl sul f amoyl -k- ( 4-methylpiperazin- 1 -yl) -benzoylchlorid-hydrochlorid (0,1 Mol) werden mit 0,4 1 h-Butanol 2 Stunden rückfliessend erhitzt. Nachfolgend wird das n-Butanol im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 0,5 1 Yasser gelöst und die filtrierte Lösung mit 2n Ammoniak auf pH 8,5 eingestellt. Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum bei kO C getrocknet und dann aus Essigester / Diisopropyläther umgefällt. ■ .

Ausbeute 22 g (57 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 118 bis 119° G

Beispiel 26:

3-Dimethylsulfamoyl-h-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzöesäure-N-methylanilid

Die Lösung von 35 g N-Methylanilin in 0,3 1 Tetrahydrofuran wird mit kO g 3-Dimethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzoylchlorid-hydrochlorid versetzt und die Mischung 1 Stunde rückfliessend erhitzt. Nach Abziehen des Tetrahydrofuran im Vakuum behandelt man den Rückstand mit 0,5 1 1n HCl und filtriert von wenig braunem Harz ab. Beim Einstellen des Filtrats mit NaOH scheidet sich ein Harz ab, das nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur kristallisiert. Das luftgetrocknete Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Essigester / Methanol (ca. 3 S 1) gereinigt.

Ausbeute 22 g (50 ^c/o d. Th.) Schmelzpunkt 182° C

-28-

6 0 9 8 1 2 / 0 9/> 6

Beispiel 27;

3-Dimethylsulfamoyl-4- ( 4-methylpiperazin- i -yl) -benzo e säuredibenzylamid

In die Lösung von 22 g Dibenzylamin und 20 g Triäthylamin in 0,2 1 Tetrahydrofuran werden 4ö g 3-Diniethylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoylchlorid-hydrochlorid (0,1 Mol) bei Raumte-mperatur unter Rühren portionsweise eingetragen. Nachfolgend erhitzt man noch eine Stunde unter Rückfluss und zieht dann das Tetrahydrofuran im Vakuum ab. Der amorphe Rückstand wird zwischen 0,5 1 Essigester und 0,5 1 1n NaOH verteilt, die Essigesterphase abgetx^ennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Essigesterlösung wird dann auf die Ha3 f te eingeengt und in der liärrne mit dem gleichen Volumen Petroläther versetzt. Beim Anreiben kristallisiert das Endprodukt und wird nach einstündigem Kühlen in Eiswasser abgesaugt.

Ausbeute 19 g (37 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 157° C

Beispiel 28;

3-Dimethylsulfamoyl-4-(h-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure-4-phenylpiperazid

Ansatz analog Beispiel 27» mit 20 g N-Phenylpiperazin an Stelle des Dibenzylamins. Die Essigesterlösung· des Reaktionsproduktes wird vollständig eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute 23 g (48 °/o d.Th.) Schmelzpunkt 192° C

609812/0946

Beispiel 29:

3-Dxmethylsulfamoyl-k-(4-methylpiperazin-i-yl)-benzoesäureisobutylamid

In die Lösung von 30 g Isobutylamin in 0,4 1 Tetrahydrofuran werden kO g 3-Dimethylsulfamoyi-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoylchlorid-hydrochlorid (0,1 Mol) portionsweise unter Rühren eingetragen. Die Mischung, die sich auf etwa 50 C erwärmt hat, wird anschliessend noch 10 Minuten rückfliessend erhitzt und dann auf die Hälfte eingeengt.

Nach Zugabe von 0,5 1 Essigester wird 2 mal mit je 0,2 1 1n NaOH ausgeschüttelt. Nachfolgend trennt man die organische Phase ab, dampft vollständig ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um.

Ausbeute 20 g (52 °/₀ d. Th.) Schmelzpunkt 159 bis 160° C

Beispiel 30;

6-Chlor-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure

Die Mischung von 50 g h,6-Dichlor-3-sulfamoylbenzonitril, 0,1 1 Dioxan und 21 g N-Methylpiperazin wird 2 Stunden bei 100 C gerührt, die Rcaktionslösung nachfolgend in 0,3 1 Wasser eingetragen, die kristalline Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 33 g (52 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 226 bis 228° c

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Beispiel 31:

3-Diäthylsulfamoyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure

29 g 4-Ch.lor-3-diathylsulfamoyl-benzoesa.ure werden mit "}0 g N-Methylpiperazin 4 Stunden auf 1 40 C erwärmt. Nachfolgend trägt man die auf 80 C abgekühlte Reaktionslösung in 0,4 Wasser ein und neutralisiert die Lösung mit 5u HCl. Sobald die zunächst amorphe Fällung kristallisiert, saugt man ab und kristallisiert aus Mathanol um.

Ausbeute 25 g (70 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 211° C

Beispiel 32;

3-Allyltulfamoyl-4-(4-methylpiperazin- 1 -yl)-benzoesäurehydrochlorid

Die Mischung von 28 g 3-Allylsulfamoyl-4-chlorben^oesäure, JO g N-Methylpiperazin und 20 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf 140 C erwärmt. Beim .nachfolgenden Eintragen der Reaktionslösung in 0,3 1 2n HCl kristallisiert sofort das Monohydrochlorid. Reinigung durch Umkristallisieren aus Wasser.

Ausbeute 29 g (77 °/o d. Th.) Zers.-P. 276° C

Beispiel 33:

4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-tetrahydrofurfurylsulfaraoylbenzoesäure

Aus 32 g 4-Chlor-3-tetrahydrofurfurylsulfamoyl-benzobsa.ure

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und 30 g N-Methylpiperazin, analog Beispiel 3I· Reinigung des Rohproduktes durch Umkristallisieren aus Äthanol.

Ausbeute 2k g (6k °/o d. Th.) Schmelzpunkt 20^° C

Beispiel

3-(N-Methylcyclohexylaininosulfonyl)-^-(^-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure

Aus 33 g ^-Ch.lor-3- (N-methyl cyclohexyl amino sulfonyl") benzoesäure und 30 g N-Methylpiperazin, analog Beispiel 3I Das mit Wasser gevaschnne, nutschfeuchte Rohprodukt wird durch Auskochen mit Methanol von Nebenprodukten befreit.

Ausbeute 31 g (78 ⁰J₀ d. Th.) Schmelzpunkt 208° C

Beispiel 35^;

3-(2-Äthoxyäthylsulfamoyl)-k-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure-dihydrochiοrid

31 S 3-(2-Äthoxyäthylsulfamoyl)-4-chlorbenzoesäure und 30 g N-Methylpiperazin werden k Stunden auf 1kO C erwärmt und nachfolgend die überschüssige Base im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 0,2 1 "Wasser gelöst und die Lösung mit 2n NaOH auf pH 9>5 eingestellt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit siedendem Äthanol extrahiert und die auf 100 ml eingeengte Lösung mit 100 ml 10biger äthanolischer HCl versetzt. Nach Anreiben und Kühl-en

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kristallisiert das Endprodukt rasch aus und wird nach Waschen mit Äthanol bei 60 C getrocknet.

Ausbeute 23 g (52 °/o d. Th.) Zers.-P.. 266° C

Beispiel 36;

k~(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-n-propylsulfamoylbenzoesäure hydro chlo rid

37 9 6 g 3"-A-HyIsulf amoyl-4- ( 4-metliylpiperazin- 1 -yl) -benzoesäure-hydrochlorid (0,1 Mol), dargestellt gemäss Beispiel 32, werden in 0,3 1 Tetrahydrofuran gelöst und in Gegenwart von Palladiummohr bei 30 ^c und kO bar hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nachfolgend trennt man den Katalysator ab, dampft die Lösung ein und kristallisiert, den Rückstand aus Wasser um.

Ausbeute 33,2 g (88 °/o d. Th.) Zers.-P. 268° C

Beispiel 37;

4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-pyrrolidinosulfonylbenzoesäurehydrochlorid

29»O g 4-Chlor-3-pyi*rolidinosulfonylbenzoesäure (o,1 Mol) werden mit 50 ml N-Methylpiperazin 4 Stunden rückfliessend arhitzt. Nachfolgend trägt man die Reaktionslösung in 0,3 Wasser ein und stellt die Mischung mit 5n HCl auf pH 3,0. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Fällung

-33-

812/0946

abgesaugt, aus Wasser umkristallisiert und bei 100 C getrocknet.

Ausbeute 19,0 g (49 °/o d. Th.) Zers.-P. 306 bis 307° C

Beispiel 38:

4-( 4-Methylpiperazin-1-yl)-3-piperidinosulfonylbenzoesäurehydro chlorid

Aus 30,4 g 4-Chlor-3-piperidinosulfonylbenzoesäure (0,1 Mol) und 50 ml N-Methylpiperazin, analog Beispiel 37·

Ausbeute 22,5 g (56 °/o d. Th.) Zers.-P. 259 bis 260° C

Beispiel 39:

4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäure-N-methylbenzylamid

33»8 S 4-Chlor-3-sulfamoylbenzoesäure-N-methylbenzylamid (0,1 Mol) werden mit SO ml N-Methylpiperazin h Stunden rückfliessend erhitzt. Nachfolgend trägt man die Lösung in 0,4 1 Wasser ein, stellt die Mischung mit Eisessig auf pH 9,0 ein und belässt die Mischung 2 Tage bei Raumtemperatur. Die kristalline Fällung wird abgetrennt und ausÄthanol / Wasser umkristallisiert.

Ausbeute 29,7 g (74 °/o d. Th.) Schmelzpunkt 132° C

609812/0946

Beispiel 4P:

h-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäurebenzylamid-hydrochlorid

Aus 32,5 g ^-Chlor-O-sulfamoylbenzoesäurebenzylamid (θ,1 Mol) und 80 ml N-Methylpiperazin, analog Beispiel 39· Die amorph abgeschiedene Base wird in 0,2 1 Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 0,1 1 2O^oiger äthanolischer HCl kristallisiert das Hydrochlorid.

Ausbeute 31,5 g (jk °/o d. Th.) Schmelzpunkt 155° C unter Gasentwicklung

-35-

609812/0948

Claims

Patentansprüche ;

1) Basisch substituierte 3-Sulfamoylbenzoesäurederivate, der allgemeinen Formel I

(τ)

worin R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls verzweigten und/oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atcrr.Gn oder einen gegebenenfalls durch. Ilalogen vie Fluor, Chlor_s Brom, Jod oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils

1 2

k C-Atomen substituierten Benzylrest_} & und R "Wasserstoff atome _s gegebenenfalls verzweigte, ungesättigte, durcii Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylreste und jeweils bis zu 10 C-Atoraen, gegebenenfalls durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils bis zu k C-Atomen substituierte Phenyl- öder Phenyl-

1 2

alkylreste mit 7 bis 10 C-Atomen, wobei die Reste R und R auch durch 0, N oder S oder durch direkte C-C Bindung verbrückt, mit dem SuIfonamidstickstoff einen 3~ bis 8-gliedri-

3
gen Heterocyclus bilden können, R ein Wasserstoff- oder Ilalogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomei? und Z sine Carboxylgruppe, eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Alkohol mit bis zu 8 C-Atomen veresterte Carboxylgruppe, eine Carbonamidgruppe, die gegebenenfalls ein-oder zweifach durch aliphatisehe, aruliphatische oder aromatische Reste mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, die durch 0, N oder 3 uncerbrochcn oder vurbruckt sein können, subsi ituiert sein kann oder die Cyanogruppe bedeuten sowie die Salze dieser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren und, falls eiie Carboxylgruppe vorhanden ist, mit physiologisch venräglichen iiason . -J6-

609812/0946

SAD

2) Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfamoylbenzoesäurederivaten dar Formel I In Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

worin X ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet, mit einer Piperazinbase der allgemeinen Formel III

r-R (in)

12 3

umsetzt, wobei R, R , R , R und Z die zu Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und gegebenenfalls .anschliessend in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Cyanogruppe zur Carbonamid- oder Carboxylgruppe verseift, eine Carboxylgruppe in üblicher Veise verestert oder amidiert, eine unsubstituierte Carbonamidgruppe in die Cyanogruppe überführt, über N oder 0 gebundene Benzylreste durch katalytisch^ Hydrierung abspaltet,

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oder, falls mindestens einer der Reste R, R und R ein Wasserstoff atom bedeutet, in Üblicher Weise am Piperäzin3tickstoff und/oder an der Sulfonamidgruppe alkyliert, alkenyliert oder aralkyliert, oder, falls mindestens einer der Reste R,

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R und R einen ungesättigten aliphatischen Rest bedeutet, Doppelbindungen hydriert und/oder gegebenenfalls Verfahrensprodukte in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.

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3) Mittel zur Behandlung des Bluthochdrucks, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I in Anspruch in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff enthält.

k) Verwendung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 zur Behandlung des Bluthochdrucks.

5) Stoffe mit der allgemeinen Formel II a

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worin X, Z, R und R die bei der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit der Einschrän-

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kung, dass R kein Wasserstoffatom und keinen C -Alkylrest bedeutet.

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